数十亿只被黑客入侵的蚊子和疫苗如何战胜致命的登革热病毒

本文由普利策中心提供支持。

上个月，一队车辆游行穿过巴西的三个城市，将蚊子云释放到空中。这些昆虫都携带着一种秘密武器——一种叫做沃尔巴克氏体的细菌，它可以降低蚊子将可怕的登革热病毒传播给人类的几率。

这是世界上最大的“蚊子工厂”：其目标是阻止登革热

这些受感染的蚊子是巴西抗击登革热的最新武器，登革热每年感染该国数百万人，并可能致命。7月在库里蒂巴镇开业的一家生物工厂每周可生产1亿个蚊卵，使其成为世界上最大的此类设施。运营该公司 Wolbito do Brasil 的目标是每年通过感染沃尔巴克氏体的蚊子保护约 1400 万巴西人。

对于与迅速增长的登革热威胁作斗争的巴西卫生官员来说，这将是一个好消息。2024 年，该国经历了迄今为止最严重的疫情：660 万例可能病例和 6,300 多例相关死亡病例。今年的疫情虽然不太严重，但也是有记录以来最高的疫情之一，迄今为止有160万例可能病例（参见“危险疫情”）。而且问题正在蔓延。阿根廷、哥伦比亚和秘鲁在 2024 年也经历了破纪录的疫情，并且近年来病例持续增加。在整个拉丁美洲和加勒比地区，去年登革热死亡人数总数超过 8,400 人，全球数字达到 12,000 多人，这是该疾病有记录以来的最高水平。

随着疫情规模扩大和危机变得更加紧迫，沃尔巴克氏体方法并不是巴西唯一的赌注。一种本地生产的登革热疫苗目前正在等待该国药品监管机构的批准，其卫生部预计到明年将开始接种数千万剂。

这两项进展为该地区内外的其他国家带来了一些希望。在气候变化、蚊子适应、全球化贸易和人员流动等力量的推动下，登革热正在成为全球危机，估计有 39 亿人面临感染风险。随着巴西在来年推出受感染的蚊子大军和疫苗，世界其他地区将密切关注。

本地方法

目前，全球有一种主要的登革热疫苗在使用：Qdenga，由日本制药公司武田授权。该疫苗已在许多国家获得批准，包括巴西，巴西是第一个将其纳入其公共卫生系统的国家。

然而，Qdenga 在巴西的推广有限。该国今年购买了 900 万剂两剂疫苗：足以为其 2.1 亿多人口中的 450 万人接种疫苗。到目前为止，Qdenga 已被用于 10 至 14 岁的儿童，这是感染登革热后最有可能住院的群体之一，还有老年人。其安全性和有效性尚未在 60 岁以上的成年人中进行测试。

在巴西推出如此有限的主要原因是可用性和成本。尽管巴西以世界上最便宜的价格之一（每剂约 19 美元）从武田手中获得了 Qdenga，但与其他疫苗相比，成本仍然很高。即使在最乐观的情况下，武田到2028年可以提供的最大剂量数也是5000万剂，足以为2500万人接种疫苗。更重要的是，对于以前没有患过登革热的人来说，临床试验并未表明 Qdenga 对登革热病毒的所有四种变体或血清型都有效。

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巴西正试图通过其单剂候选疫苗解决所有这些限制，该候选疫苗由圣保罗的公共生物医学研究中心布坦坦研究所开发。“拥有本地生产能力使我们能够独立决策——我们需要多少剂，以及以什么速度接种疫苗，”Butantan 主任 Esper Kallás 说。“你可以采用更适合巴西等公共卫生系统吸收的价格。”

Butantan 还乐观地认为其疫苗将对所有四种形式的登革热有效。当一个人感染了与第一次感染不同的血清型时，通常会发生严重疾病。这意味着成功的疫苗需要产生针对所有四种血清型的抗体而不引发严重反应，这使得它成为一种难以开发的疫苗。“这确实是一个挑战，因为每种血清型的行为都不同，”布坦坦病毒疫苗开发实验室经理 Neuza Frazatti Gallina 说。

该疫苗的开发始于 1990 年代后期的美国国立卫生研究院，科学家们将他们从患者身上分离出的登革热病毒转化为弱化的疫苗株，可以触发保护性抗体的产生而不会引起疾病。2009 年，Butantan 通过努力解决将这四种菌株组合成疫苗的挑战来扩展这项研究。

根据巴西一项涉及 16,000 多名志愿者的 III 期试验的初步结果，在测试了 30 种制剂后，Butantan 得出了一种在预防感染方面非常有效的配方。该研究报告称，接种疫苗两年后，该制剂在预防以前感染过登革热的人感染方面有 89% 的有效率，对以前没有接触过登革热的人有 74% 的有效率¹.

“这是一项精心设计的试验，”世界卫生组织 （WHO） 疫苗开发团队负责人 Annelies Wilder-Smith 说。但她说，该试验的一个局限性是它是在一个国家进行的，因此存在当时所有四种血清型都没有传播的风险。

事实上，血清型 3 和 4 在临床试验的数据收集期间并不流行，尽管它们现在在巴西流行。Butantan 研究人员表示，该疫苗将对血清型 3 和 4 有效，并指出了 II 期试验的数据²在 300 名成年人中，参与者产生了针对每种血清型的中和抗体。该研究评估了短期内的安全性和免疫反应，而不是研究疫苗在预防感染方面的长期功效。巴西 III 期试验的全部结果——将提供长期有效性的数据——尚未公开，正在接受同行评审。

该疫苗已经在通过该国的监管程序。尽管目前还不确定巴西监管机构 Anvisa 何时会批准该疫苗，但政府仍指望它。今年 2 月，总统路易斯·伊纳西奥·卢拉·达席尔瓦 （Luiz Inácio Lula da Silva） 宣布，从 2026 年开始，卫生部将每年购买 6000 万剂疫苗。

为了满足这一需求，Butantan 现在正在其圣保罗工厂生产疫苗。在其郁郁葱葱的校园内，整栋建筑都致力于生产剂量。

关于疫苗的批准，“我们非常有信心，”卡拉斯说。“我们还预计，人们非常需要将这种产品放在人们的怀抱中。因此，我们上路了，去年年底开始生产疫苗。

尽管 Butantan 的生产工作最初将集中在满足巴西对数百万剂疫苗的需求上，但 Kallás 预计疫苗可以到达其他国家。布坦坦一直在与其开发伙伴——制药巨头默克公司——以及泛美卫生组织 （PAHO） 讨论如何让其他国家获得这种疫苗。他说，合乎逻辑的第一步是通过泛美卫生组织将其推广到拉丁美洲和加勒比地区，然后推广到其他地区。

与此同时，默克公司正在为亚洲开发一种潜在的疫苗，其配方几乎相同，该疫苗建立在布坦坦开发的知识之上。该制药公司在一份声明中表示，布坦坦正在“分享临床数据和其他经验”。6 月，默克公司开始招募参与者参加自己的 III 期试验。“他们收集的有关布坦坦疫苗的所有数据、经验和见解都会有所帮助，”怀尔德-史密斯说。

感染蚊子

在布坦坦等待疫苗获批的消息的同时，控制登革热的沃尔巴克氏体方法正在获得动力。世界蚊子计划 （WMP） 是澳大利亚墨尔本莫纳什大学旗下的非营利性公司集团，该战略就是在制定地，在越南、印度尼西亚、墨西哥和哥伦比亚等 14 个国家开展业务，但巴西在扩张规模方面处于领先地位。

该方法的到来与巴西研究员卢西亚诺·莫雷拉（Luciano Moreira）有关，他现在是巴西沃尔比托的首席执行官。沃尔巴克氏体天然存在于大约 50% 的昆虫中，但不存在于蚊子物种埃及伊蚊中，埃及伊蚊是登革热和许多其他病毒的主要传播者。

研究人员知道沃尔巴克氏体会缩短蚊子的寿命，并预计这种作用有助于预防登革热感染。但莫雷拉和他的同事 2009 年在澳大利亚进行的实验发现，这也降低了蚊子的病毒载量和传播某些病毒的能力³.“其他实验室同时也发现了同样的情况，表明这是普遍的，”他说。莫雷拉和其他人随后将他们的方法从缩短蚊子的寿命转变为阻止病毒传播。

用沃尔巴克氏体感染蚊子的目标是取代现有的昆虫种群。当受感染的雄性与未感染的雌配时，不会产生后代。受感染的雌性可以与受感染和未感染的雄性成功繁殖，并将细菌传染给它们的后代。随着时间的推移，这意味着当地蚊子种群会高频率感染沃尔巴克氏体，这反过来又会降低登革热传播给人类的速度。

2012 年，莫雷拉领导了 WMP 与巴西奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会 （Fiocruz） 之间的合作，该基金会是联邦政府资助的科学机构，他是该基金会的研究员，从澳大利亚进口感染沃尔巴克氏体的蚊卵。在里约热内卢，莫雷拉和他的研究小组将这些蚊子与当地蚊子进行繁殖，创造了第一代感染巴西沃尔巴克氏体的埃及甲虫。

第一次释放发生在 2014 年和 2015 年，地点是里约热内卢的一个小社区图比亚坎加，以及里约热内卢州约有 500,000 万人口的城市尼泰罗伊。试点项目继续在尼泰罗伊和其他城市扩大。到 2019 年，尼泰罗伊 70% 的人口居住在沃尔巴克氏体蚊子分布的地区。对该方法有效性的第一次评估显示出令人鼓舞的结果。研究人员在 2021 年报告称，与没有释放的对照区相比，尼泰罗伊与沃尔巴克氏体蚊子的释放相关的感染减少了 69%⁴.在 2022 年和 2023 年在以前未覆盖的城市地区进一步分发后，进行了一项后续研究。该研究的结果⁵——尚未经过同行评审——发现与任何蚊子被释放之前的十年相比，可能病例的减少幅度更大，接近 89%。

2022 年，Anvisa 批准了该方法作为控制策略，卫生部资助了将释放范围扩大到全国 11 个地点的努力。巴西已经有三个地点开始放生，另外三个地点计划在未来几个月内这样做，巴西需要更多感染沃尔巴克氏体的蚊子。

可以消除登革热的蚊子策略

Wolbito do Brasil 将满足这一需求，该组织源于 WMP 与隶属于 Fiocruz 的巴拉那州分子生物学研究所之间的合作伙伴关系。它在库里蒂巴开设了生物工厂，“以扩大生产能力，覆盖更多城市，并将这些蚊子运送到全国”，实施经理 Gabriel Sylvestre 说。对于沃尔巴克氏体战略来说，这种扩展标志着从研究到全面实施的过渡。

经过十多年的研究才达到这一点。迄今为止，沃尔巴克氏体有效性最有力的证据来自印度尼西亚日惹的一项随机对照试验⁶.该研究比较了地理集群，表明在埃及不动杆菌中建立沃尔巴克氏体可将确诊有症状的登革热病例的发生率降低 77%。

研究人员目前正在巴西进行该策略的首次随机对照试验。莫纳什大学登革热研究员、WMP 前影响评估主任凯蒂·安德斯 （Katie Anders） 表示，如果结果与日惹相似，巴西的试验可能是世卫组织发布使用沃尔巴克氏体帮助各国控制登革热的正式建议之前的最后一步。“我认为这将为他们打开信心之门，并打开政策采纳的途径，”她说。

对于许多国家来说，沃尔巴克氏体可能是开始预防登革热的最快选择，而不是等到公共卫生系统采用疫苗。例如，在马来西亚，Qdenga 疫苗已获得授权，可在私人医疗机构使用。但根据亚洲登革热之声和行动小组成员、儿科医生祖尔基夫利·伊斯梅尔（Zulkifli Ismail）的说法，它可能需要几年时间才能被马来西亚的公共卫生系统采用。相反，他说，“政府实际上正在沃尔巴克氏体项目上投入大量资金，这在已经实施的领域似乎非常有效。

“现在是沃尔巴克氏体真正扩大规模的时候了，”怀尔德-史密斯说。

但是，正如巴西通过推进沃尔巴克氏体和疫苗所表明的那样，她说双重策略很有意义。“两者都投资，”怀尔德-史密斯说。“这是一项长期投资，因为登革热不会消失。情况只会变得更糟。