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Marburg Virus Disease in Rwanda, 2024 — Public Health and Clinical Responses
摘要
背景
方法
结果
结论
在本次疫情中，实施遏制措施、先进的支持性护理和获得研究性对策可能有助于降低马尔堡病的死亡率。加强监测、改善卫生保健机构的感染预防和控制以及确保及时部署医疗对策对于减轻未来丝状病毒病暴发的影响至关重要。
卢旺达报告的首次马尔堡病毒病 （MVD） 疫情于 2024 年 9 月 27 日宣布。1此次疫情是在拥有 170 万居民的首都基加利发生一组严重发热性疾病病例后发现的。在一周内，马尔堡病毒病影响了基加利两家三级医院的 20 多名医护人员。政府机构及其合作伙伴迅速实施了全面的应对措施，包括建立国家马尔堡病毒病治疗单位、引入研究疗法和疫苗、加强监测以及实施接触者追踪和公众宣传活动。2
马尔堡病毒是丝状病毒科的成员，该科还包括埃博拉病毒，在 1967 年的一次疫情爆发期间首次被发现，该疫情影响了两个欧洲国家的实验室人员。3,4马尔堡病毒病是一种人畜共患感染，由天然宿主果蝠 （Rousettus aegyptiacus） 传播给人类。5人与人之间的传播可以通过直接接触感染者的体液发生。6马尔堡病毒病的潜伏期为 2 至 21 天，但在大多数报告病例中，症状出现在暴露后 5 至 10 天之间。7临床表现各不相同，可能包括发热、胃肠道症状、凝血障碍和多器官衰竭。8
马尔堡病毒病的爆发历来起源于偏远地区的溢出事件，然后可能蔓延到人口稠密地区。9,101998年至2000年，刚果民主共和国发生了大规模疫情（154例;病死率为83%），112004年和2005年在安哥拉（252例;病死率为90%）。92007年至2017年间，乌干达发生了多起疫情。12
与之前发生在偏远地区的马尔堡病毒病疫情不同，2024 年卢旺达的疫情发生在首都基加利的两家大型医院。这种环境带来了明显的挑战，包括院内传播和医护人员的压力，但也使得先进的临床干预措施得以部署。在本报告中，我们描述了流行病学、临床表现、治疗策略以及对疫情的总体公共卫生反应。
方法
研究设计和数据源
为了全面说明疫情，我们使用前瞻性和回顾性收集的数据进行了综合分析。数据来源包括流行病学监测、临床病例和实验室记录。我们描述了疫情随时间变化的传播动态，并对所有实验室确诊的马尔堡病毒病患者进行了完整的临床病例审查。
检测和治疗数据是在地区卫生信息系统 2 （DHIS2） 中捕获的，这是卫生部维护的用于收集常规病例级数据的综合公共卫生数据库。临床数据记录在马尔堡病毒病患者接受护理的医院的电子病历中，或为应对疫情而设立的国家治疗中心的纸质床边病历中。从这些来源中，一组医生系统地提取了用于病例系列分析的数据元素;数据通过患者标识符与 DHIS2 中的 MVD 病例记录相关联。
实验室测试
统计分析
结果
疫情检测和早期响应
2024 年 9 月 25 日，基加利一家学术三级护理医院（第 1 医院）的临床医生通知卢旺达生物医学中心的官员，重症监护病房 （ICU） 收治的患者中出现了一组严重发热性疾病病例。患者出现快速进展的发热、头痛和胃肠道症状，随后出现多器官衰竭，入院后48小时内死亡。两天内，1号医院的多名医护人员出现类似症状。在国家参考实验室对几个临床和尸检标本进行了病毒性出血热检测。9月27日，马尔堡病毒逆转录酶-聚合酶链反应（RT-PCR）检测结果呈阳性，并启动了协调一致的国家应急响应计划。同一天，在基加利附近的一家临时流动医院建立了一个国家治疗中心。10 月 5 日，患者被转移到一个永久性设施，其中包括 ICU 设施和单独的隔离区。
建议对在卢旺达任何医疗机构就诊且疾病符合疑似病例标准定义的所有患者进行马尔堡病毒的RT-PCR检测（补充附录表S1）。与所有卫生机构共享了疑似马尔堡病患者的症状筛查、分诊和隔离方案。根据世界卫生组织 （WHO） 的指导，部署了快速反应小组，协助当地工作人员采取关键反应行动。14成立了专门的医疗运输小组，在等待检测结果期间将患者运送到隔离设施。接触者追踪工作迅速扩大，识别和监测了 1497 名接触者，包括家庭成员、医院工作人员和其他可能接触的患者。
卢旺达社区卫生工作者计划15每周在所有 30 个地区进行系统筛查，覆盖 1,288,205 个家庭和 4,793,212 人（占人口的 37%），以提供有关 MVD 的信息。社区卫生工作者确定了接触者名单上的 24 名疑似马尔堡病毒病患者，他们都经 RT-PCR 检测呈阴性。10 月 1 日，实验室检测能力扩大到包括在五个区域实验室中心进行 RT-PCR 检测，这些中心能够以不到 12 小时的周转时间提供检测结果。建立了一个国家死亡率监测系统，要求对疫情期间在社区死亡的所有人员进行马尔堡病毒病检测。这项工作导致对 240 名死者进行了筛查，他们都检测结果为阴性，这一发现与传播保持在已确定的链条内一致。
图1显示了疫情的流行曲线，包括每位实验室确诊的马尔堡病毒病患者的症状出现日期以及公共卫生应对措施的主要里程碑。从9月25日到11月8日，共有6340人接受了马尔堡病毒检测，其中66人被确认为阳性，总体检测阳性率为1%（表1）。首例病例于 9 月 27 日确诊。大多数病例（76%）和死亡（80%）发生在报告疫情爆发后的前2周内（图S1）。在66例确诊马尔堡病患者中，51例（77%）为医护人员。
公共卫生调查
为了确定疫情的来源，一个由临床医生和流行病学家组成的团队对 7 月 1 日至 9 月 25 日期间入住 1 号医院 ICU 的 120 名患者进行了回顾性图表审查。这项审查始于疫情爆发的第二周，此前对前两例已确定病例（患者 C000 和 C001）的初步调查显示没有直接人畜共患暴露或先前与有症状者接触的证据。研究人员系统地审查了体温高于 38°C 且至少一项提示病毒性出血热的附加特征的 ICU 患者的记录。
回顾性审查确定了一例高度怀疑未确诊的马尔堡病毒病病例，该病例是一名 25 岁女性，她在一家地区医院接受剖宫产后于 8 月 26 日被转移到 1 号医院。分娩后出现发热、出血、转氨酶水平升高和血小板减少症，促使转诊至1号医院，推定诊断为HELLP综合征（以溶血、肝酶水平升高和血小板计数低为特征）。抵达后，她患有急性肾损伤、凝血障碍和呼吸窘迫。尽管进行了复苏努力，她还是在 8 月 27 日入住重症监护室后 24 小时内死亡。在她死亡时，病毒性出血热并未被视为诊断，也没有保留标本用于后续检测。入院记录显示，第一位确诊的MVD患者（患者C000）是一名因糖尿病酮症酸中毒住院的37岁男性，在她去世后不久就住进了与她相邻的ICU病床。
流行病学调查将死者与她的丈夫联系起来，她的丈夫是一名 27 岁的矿工，在一个农村矿场工作，那里有一条埃及果蝠栖息的隧道。这名矿工描述说，他在 2024 年 8 月初患上了发烧、头痛和疲劳等疾病，但他在没有就医的情况下就康复了。他报告说，他的妻子在8月下旬，即分娩后不久就开始出现类似的症状，他们的婴儿在出生后1周也死于不明原因的发热性疾病。对丈夫血液样本的血清学检测显示，马尔堡病毒特异性 IgG 抗体滴度高 （1：6400），未检测到 IgM，这表明过去曾感染过。调查人员得出结论，他很可能是指示患者，感染是由人畜共患溢出引起的，随后传染给他的妻子和新生儿。患者 C000 在 1 号医院的 ICU 接受护理时可能通过受污染的表面接触了病毒。
将接触者追踪数据与可能的疫情前病例的现场调查相结合，能够对疫情期间的传播网络进行全面表征（图2）。确定了三个突出的传播集群。第一个集群涉及医院 1 的患者和工作人员，他们最有可能接触过患者 C000 或患者 C001，后者是一名医疗保健助理，在患者 C000 患病期间为他提供直接护理。第二个集群出现在 2 号医院，患者 C002（一名参与患者 C000 复苏尝试的医生）后来在患者护理区工作，促进了额外的传播。第三个集群主要由患者 C000 的家庭成员和其他密切接触者组成，其中许多人在发现疫情之前曾到医院探望过他。
确诊 MVD 的临床管理
就诊时最常报告的症状包括发热（95% 的患者）、疲劳（88%）和胃肠道症状，如恶心、呕吐或腹泻（82%）。42% 的病例出现出血表现，如鼻出血、牙龈出血或消化道出血。17% 的病例报告了神经系统症状，例如意识模糊或精神状态改变。表S2详列了临床症状的全部范围。
基线实验室检查通常显示肝酶水平升高、电解质紊乱和血小板减少症，这些症状通常在住院期间恶化。约三分之一的患者血清天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）水平大于正常范围上限的3倍，近70%的患者在住院期间出现这种程度的转氨炎。低钠血症（88% 的患者）、低钾血症（39%）和低血糖（30%）是最常观察到的电解质紊乱。其他实验室检查结果总结在表S3中。
支持治疗包括使用晶体液复苏和密切监测容量状态。出血并发症患者接受浓缩红细胞、血小板和新鲜冷冻血浆的输注。对于疑似继发性细菌或真菌感染的病例，给予经验性广谱抗生素治疗和抗真菌治疗。
病例的临床管理包括两种研究性疗法：瑞德西韦（一种抑制病毒 RNA 聚合酶的核苷酸类似物前药）和 MBP091（一种靶向马尔堡病毒糖蛋白的单克隆抗体）。由于缺乏批准的马尔堡病毒病抗病毒治疗方法，这些疗法是通过从国际来源紧急采购获得的，并根据卢旺达国家伦理委员会和卢旺达食品和药物管理局批准的扩大获取协议进行部署。机构审查委员会的批准加快了，这使得瑞德西韦的给药时间从9月30日开始，MBP091的输注时间从10月5日开始。所有接受研究性治疗的患者均获得书面知情同意书。
瑞德西韦被静脉注射给 52 名患者，包括所有接受补充氧气或器官支持的危重患者。卢旺达还为150多名医护人员提供了瑞德西韦作为暴露后预防。MBP091 被给予 10 名患者：6 名患者根据扩展访问方案接受了 MBP091,4 名在参加 WHO 协调的随机临床试验后接受了 MBP091。16两种疗法均未发现与药物相关的直接不良事件。表 3 提供了根据临床特征和治疗暴露分层结局的描述。
疫情应对中的疫苗接种
尽管尚未获得许可的马尔堡病毒病疫苗，但有几种候选疫苗正在临床开发中，并已被世卫组织优先用于疫情爆发期间的紧急部署。当宣布疫情爆发时，卢旺达政府迅速动员起来，引进由萨宾疫苗研究所开发的黑猩猩腺病毒 3 载体马尔堡病毒疫苗 （ChAd3-MARV），该疫苗在 1 期试验中被证明是安全的。17在与美国生物医学高级研究与发展局 （BARDA） 和流行病防范创新联盟 （CEPI） 的协调下，700 剂疫苗于 2024 年 10 月 5 日运往卢旺达。与此同时，卢旺达食品和药物管理局和卢旺达国家伦理委员会加快了监管部门的批准，分别于 10 月 2 日和 10 月 7 日授权紧急使用。第一位一线医护人员提供了知情同意书，并于 10 月 10 日接种了疫苗，即宣布疫情爆发仅 13 天后。
截至2024年10月底，共有1710名一线工作人员和高危接触者接种了疫苗，优先管理医护人员、埋葬团队和实验室人员。除了紧急部署外，卢旺达还启动了一项 2 期临床试验，以根据修改后的世卫组织团结核心方案评估疫苗的安全性和免疫原性，调整设计以优化对关键卫生保健人员的保护。18第一例患者于 10 月 15 日入组，在紧急推出期间没有报告与疫苗相关的严重不良事件。
疫情控制
讨论
卢旺达的这次马尔堡病毒病疫情是该国首次有记录的病毒发生，并在人口稠密的城市环境中出现。与过去的马尔堡病毒病疫情不同，过去的马尔堡病毒病疫情以高病死率和偏远地区发现延迟为特征，这次疫情迅速启动了多部门应对措施，这可能导致病死率降低（23%）。尽管疫情之间的直接比较受到监测、医疗保健能力和诊断可及性差异的限制，但这一经验强调了早期病例识别、积极支持性护理和获得研究性治疗在降低马尔堡病毒病死亡率方面的潜在影响。
在这次疫情中，院内传播占病例的77%，这凸显了在病毒性出血热流行地区的医疗机构加强感染防控措施的必要性，特别是在危重患者复苏的背景下。在这种情况下，一个重要的挑战是，许多受影响的医护人员经常在压力大的情况下照顾危重的同事。19,20对既往丝状病毒病暴发的研究表明，对感染患者的熟悉程度、高情绪负担和紧急临床干预可能导致感染预防和控制措施的失误。21在严重发热性疾病的鉴别诊断中，还需要提高检测能力并及早考虑马尔堡病毒性疾病，特别是在病毒性出血热最初可能未被识别并模仿其他地方性发热性疾病（如疟疾）的高危地区。
尽管获得先进的支持性护理有助于该队列的生存，但研究性治疗也可能发挥了作用。在临床试验之外，不可能对这些干预措施进行正式的疗效评估。在接受瑞德西韦治疗的 52 名患者中，有 3 名 （6%） 死亡，而未接受瑞德西韦治疗的 14 名患者中有 12 名 （86%） 死亡。在接受 MBP091 治疗的 10 名患者中，有 2 名 （10%） 死亡，而未接受 MBP091 治疗的患者中有 13 名 （23%） 死亡。由于这两种治疗都不是以随机方式进行的，因此其他因素可能导致观察到的死亡率相对较低。这次疫情进一步表明，通过采取适当的感染预防和控制措施，可以安全地对丝状病毒感染进行器官支持干预，包括透析和血管加压药治疗，并且这些干预措施应成为未来疫情的标准护理。
在宣布疫情爆发后 13 天内部署 ChAd3-MARV 疫苗，以及同时进行的 2 期临床试验表明，研究疫苗可以整合到疫情应对中。尽管没有直接评估疫苗对传播的影响，但根据经调整的世卫组织团结核心协议，优先考虑一线工作人员进行紧急疫苗接种，为应对未来丝状病毒病暴发提供了一个重要模型。
卢旺达马尔堡病毒病疫情期间的多部门公共卫生调查和应对凸显了采用综合和多学科的“同一健康”方法对于加强未来大流行防范、预防和应对活动的重要性。22监测系统的集成和基因组分析的支持可以增强早期检测人类、动物和环境中 MVD 的能力。13
预防未来丝状病毒病暴发的高死亡率需要通过“同一个健康”方法更快地识别病毒性出血热，该方法涉及社区卫生工作者、人类健康和基因组学专家、蝙蝠生物学家、生态学家、自然资源保护主义者和其他相关专家之间的合作。这一努力将加强感染预防和控制措施，降低院内传播的风险，确保及时提供支持性和重症监护，以及为患者、家属和工作人员提供社会心理支持。此外，对临床试验基础设施和疫苗储备的可持续投资对于确保在疫情爆发时能够迅速部署研究对策至关重要。这些努力对于降低未来丝状病毒病暴发的发病率和死亡率以及加强针对新出现的病原体的全球卫生安全至关重要。
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