制定旅行和热带医学相关指南和建议的循证流程

咨询委员会声明 （ACS）

热带医学和旅行咨询委员会 （CATMAT）

序言

热带医学和旅行咨询委员会 （CATMAT） 为加拿大公共卫生署提供与热带传染病和与国际旅行相关的健康风险的持续和及时的医疗、科学和公共卫生建议。该机构承认，本声明中提出的意见和建议是基于当前可用的最佳科学知识和医疗实践，并将本文件分发给旅行者和照顾旅行者的医学界，以供参考。

管理或使用药物、疫苗或其他产品的人员还应了解产品专论或其他类似批准的标准或使用说明的内容。此处列出的使用建议和其他信息可能与产品专论或其他类似批准的标准或许可制造商的使用说明中规定的不同。制造商寻求批准并提供证据，证明其产品的安全性和有效性仅在按照产品专论或其他类似批准的标准或使用说明使用时。

关键点/信息

• 自 1994 年以来，CATMAT 一直在使用“循证”方法制定旅行和热带医学指南和建议。
• CATMAT 已更新其指南制定流程，并将对某些建议使用建议分级、评估、开发和评估 （GRADE） 方法。对于其他建议，将使用不太严格的文献检索和综合。
• 选择 GRADE 将适用的建议将取决于许多因素，包括：疾病的预期负担、要预防的结局的严重性、干预的潜在益处和危害、证据的质量以及委员会可用的资源。
• 这些更新的方法将为制定旅行和热带医学相关建议提供一个透明的过程。

介绍

20 多年来，加拿大热带医学和旅行咨询委员会 （CATMAT） 一直在制定旅行健康和热带病指南。在此期间，循证医学 （EBM） 方法发生了巨大变化。为了跟上这些发展的步伐，CATMAT 最近更新了其制定指南的方法。2013 年，CATMAT 正式采用建议分级、评估、开发和评价 （GRADE） 系统来制定指南。GRADE 使用系统框架来评估证据主体的质量并确定建议的方向和力度^{脚注1 脚注2}。该方法强调透明度和临床重要结局。CATMAT 将使用 GRADE 来制定某些建议；否则，将使用不太严格的证据综合来制定证据评估和建议制定。

选择制定建议的方法将取决于许多因素，包括：疾病的预期负担、要预防的结果的严重性、干预的潜在益处和危害、证据的质量以及委员会可用的资源。第一个使用这种方法的 CATMAT 声明是关于“国际旅行和伤寒 （2014）”的声明^脚注3。它包括使用和不使用 GRADE 开发的推荐。类似的方法被用于制定关于旅行者腹泻的 CATMAT 声明^脚注4。CATMAT 语句的完整列表可在关于 CATMAT 中找到^脚注5。

目的

本声明的目的是描述 CATMAT 当前的规范制定过程。 本声明的目标人群是：使用 CATMAT 指南的医疗保健提供者；与 CATMAT 指南有利害关系和/或适用 CATMAT 指南的人；以及将参与制定 CATMAT 指南的个人。其目的是加强对 CATMAT 指南制定方法的理解。它还应该有助于解释和实施他们的建议。

指南制定方法

概述

CATMAT 是一个专家小组，主要由临床医生和其他主题专家组成，负责编写指南并提出与预防和治疗加拿大人出国旅行可能遇到的传染病和其他健康危害相关的建议。该小组的工作得到了加拿大公共卫生署 （PHAC） 秘书处的支持。有关委员会职能、报告、成员资格、行为和利益冲突要求的其他信息，请访问加拿大政府网站^脚注6。

CATMAT 至少每年确定一次潜在的指南主题并确定其优先级。CATMAT 成员、PHAC、利益相关者或其他组织和个人可能会提出主题。对于每个指南主题，都会成立一个工作组 （WG），该工作组由来自委员会、CATMAT 秘书处的成员以及外部专家和/或相关方（如有必要）组成。工作组负责制定提案的范围并编写指南初稿。CATMAT 会相应地审查草稿和修订。CATMAT 对建议进行投票，一旦获得委员会批准，最终版本将提交给 PHAC 批准和发布。

指南制定过程的方法

所有指南都将包括对方法的明确描述，包括如何识别和审查文献、用于推荐开发的方法（即 GRADE 或其他方法）以及选择给定方法的原因。指南可能包括基于 GRADE 方法的建议、基于证据综合（无 GRADE）或良好实践声明的建议或组合（见下面的描述）。在某些情况下，准则将纯粹是描述性的。这些综述将综合有关该主题的相关文献，并将强调特定人群所关注的疾病的流行病学，例如，“打算探亲访友的国际旅行者”^脚注7。描述性指南对于旅行医学提供者来说是有价值的和有用的资源，因为它们将有助于促进特定人群的健康^脚注7。

决定推荐开发的方法

CATMAT 指南文件可能包括基于 GRADE、证据综合（无 GRADE）或两者结合的建议。对选定建议使用 GRADE 将基于全体委员会和工作组的判断。

提高使用 GRADE 开发推荐的可能性的标准：

• 一种高患病率（常见）的旅行相关疾病，可进行有效干预。
• 一种罕见、低或中等患病率（不太常见/罕见）的旅行相关疾病，与显著的发病率或死亡率相关，有有效的干预措施。
• 一种与旅行相关的疾病，其干预的潜在益处或危害程度很高。
• 一种在伤害和益处的平衡之间存在狭窄梯度的干预措施。

降低使用 GRADE 开发推荐的可能性的标准：

• 需要紧急指导的旅行相关疾病（例如 2016 年的寨卡病毒）^脚注8。
• 干预效果未知或定义不明确的旅行相关疾病。
• 不属于指南中涉及的关键问题的核心，但可能提供重要的背景或背景信息（例如，洗手）的干预措施。
• 资源约束。

制定非 GRADE 建议的一般方法

基于文献综述的推荐

非 GRADE 推荐可能基于文献综述。在可能的情况下，将根据最近的系统评价、相关随机对照试验 （RCT） 或其他文献提供建议。非 GRADE 建议本身的价值并不低；事实上，它们可能比 GRADE 建议相对更重要。例如，针对预防相对低概率威胁的疫苗的 GRADE 建议可能比针对提供重要保护（例如洗手、使用驱虫剂）的干预措施（例如，洗手、使用驱虫剂）的非 GRADE 建议产生的影响更小。

良好实践建议

良好实践建议适用于风险最小或没有风险、不便或成本的干预措施或其他预防措施，并且有间接或普遍接受的证据表明在减少结果或伤害方面有益。这种类型的推荐不需要正式的文献来证实推荐。例如，避免食用高风险食物，或建议医生考虑并检测最近从疟疾流行地区返回的任何发热性疾病患者是否患有疟疾。良好实践建议可以解决与医疗保健公平相关的问题。

良好实践声明应具有以下特征^脚注9:

• 清晰、可作且可行
• 有一条重要的信息
• 具有明确的净收益，危害和成本可以忽略不计。

描述性陈述

强调特定人群的流行病学和基线风险的描述性陈述，例如 CATMAT 关于“打算探亲访友的国际旅行者”的声明也很有价值，因为它们是旅行医学提供者的有用资源，将有助于促进特定人群的健康^脚注7。这些综述将综合有关该主题的相关文献。

制定包含 GRADE 建议的指南的一般方法

以下步骤概述了制定包含基于 GRADE 的建议的指南（附录 1）的 CATMAT 方法。有关如何应用此方法的示例，请参阅 CATMAT 关于“国际旅行和伤寒 （2014）”的声明^脚注3和“旅行者腹泻”^脚注4。

确定指南的范围和具体目标。

1. 开发分析框架（附录 2）。
2. 确定将使用 GRADE 方法评估哪些具体问题（如果有）。
3. 对于要使用 GRADE 评估的干预措施，请制定一个“PICO”（感兴趣的人群、干预、比较和结果）问题（附录 3）。为每个结果分配一个重要性级别，即关键、重要、不重要（见下文）。
4. 确定其他关键和背景问题，这些问题将为建议的制定提供信息。
5. 进行文献检索以确定相关证据。
6. 如果确定了已发表的系统综述，请评估其相关性和质量^脚注9。如果相关且质量令人满意，则使用系统评价（自发表以来通过文献综述确定相关证据）作为 GRADE 分析的基础。
7. 通过评估偏倚风险、发表偏倚、不精确性、不一致性和间接性，评估每个干预/对照对的每个单独结果的证据质量。
8. 为评估的每项干预措施的每个结果的效果估计分配一定程度的置信度，即 非常低、低、中等或高（附录 4）^脚注10。
9. 估计感兴趣人群中感兴趣结果的基线可能性。这可能会酌情突出特定风险人群（例如成人/儿童/婴儿）或旅行目的地（例如非洲、东南亚、南美洲）。
10. 使用与干预措施相同的标准评估基线可能性的证据质量，即偏倚风险、发表偏倚、不精确性、不一致性和间接性。
11. 根据GRADE方法，在证据概况（EP）和结果总结表（SoF）（附录5和6）中按结果总结每种干预措施/比较者的证据。
12. 根据 GRADE 方法，按总体基线风险的结果和证据概况 （EP）（附录 7）和结果摘要表 （SoF）（不包括在内）中的风险组总结证据。
13. 计算相对效应和置信区间，并使用基线风险计算绝对效应和置信区间。
14. 根据益处和危害的平衡以及患者价值观和偏好的证据，建立使用（或不使用）干预措施的风险阈值。在没有关于患者价值观和偏好的公开证据的情况下，委员会将利用他们在共同决策方面的经验来估计适当的决策阈值。
15. 在制定建议时要考虑以下因素：
    1. 干预的益处和危害的大小。
    2. 对干预益处和危害效果估计的可信度。
    3. 旅行者的价值观和偏好，包括与成本相关的考虑因素以及由此产生的收益/伤害阈值。

开发分析框架并确定关键问题（步骤 1-5）

分析框架应确定影响结果的临床预防措施（干预措施）和相关因素，包括有风险的重要亚组、诊断测试或干预措施的可用性或接受度，以及结果测量方式的差异（或是否使用替代终点）^脚注11。以 1 到 9 的等级为每个结果分配一个重要性级别，即关键 （7-9）、重要 （4-6） 和有限重要性 （1-3）。以这种方式对重要性进行排名有助于将精力集中在最相关的问题上。CATMAT 声明的目标受众是临床医生和患者；因此，在大多数情况下，主要观点将是患者的观点，结果的相对重要性应反映这一点。分析框架和 PICO 示例以及为国际旅行和伤寒声明开发的关键问题^脚注3，如附录 2 和 3 所示。

评估证据的质量（效果估计的置信度）（步骤 6-12）

通过确定产生所选证据的研究设计（例如，RCT、观察性研究），然后评估偏倚风险、研究间的不一致、间接性、不精确性和发表偏倚，来评估按结果划分的“证据主体”的质量^脚注12。如果确定了问题，则证据质量可能会被降低（见下文）。证据被总结到证据概况（EP）和结果总结（SoF）表中，每个结果/干预组合都被分配了一个质量名称（非常低、低、中等或高（见框1和Appdendix 5和6中的表格示例）^脚注10。此质量评估反映了对估计值与真实效果的接近程度的置信度。对于干预措施，来自 RCT 的证据以高可信度开始，而对于观察性研究，它以低可信度开始。对于基线风险估计，情况有所不同。观察性队列研究最初是高质量的证据，因为它们比 RCT 更适合提供基于人群的风险估计^脚注13如果 RCT 包括非代表性人群，则其间接性评级将被降低^{脚注13 脚注14}（参见下面基线风险部分的进一步讨论）。读者可以参考《临床流行病学杂志》上关于 GRADE 的一系列文章，以全面了解质量评估过程^{脚注10 脚注12 脚注15 – 脚注19}。其他文章描述了观察性研究的证据质量评级^{脚注13 脚注14}。以下是对质量评估领域的简要回顾。

降低证据质量

偏差风险

对于严重或非常严重的偏倚风险，证据质量可能分别下降一个或两个等级^脚注19。可能导致 RCT 评分下降的例子包括：不适当的随机化；缺乏分配隐藏；未能通过“意向治疗”来表达结果；盲法不充分；重大失访；以及为了利益而早点停止。

不一致

如果效果估计显示研究之间存在很大差异，则证据质量可能会下降一两个等级^脚注17。

间接性

如果存在严重或非常严重的间接性问题，证据质量可能会降低一两个等级。间接性的例子包括：使用替代性而不是患者重要结局（例如，使用免疫原性而不是感染发作）；在两种处理之间进行间接比较；研究与感兴趣人群不同的人群；和测试不准确^脚注16。关注的程度（无关注、严重关注、非常严重的关注）是一个判断问题。例如，有些人可能将免疫原性视为有益的充分证据。如果在确定免疫原性后计划对保护程度进行研究，这表明需要对间接性进行降级。

不精确

如果存在严重或非常严重的不精确性（例如，较宽的置信区间），证据质量可能会降低一两个等级^脚注15。

出版偏倚

如果检测到或强烈怀疑发表偏倚，证据质量可能会下降一两个等级^脚注18。

提高证据质量

在特定情况下，对证据主体的质量进行评级可能是适当的^脚注20。这些将在下面进行描述。

大效应量级/关联强度

证据质量可能会根据效应的大小向上评级一两个级别。作为一般指南，如果来自 RCT 或观察性研究的证据表明 2 倍或更高（OR/RR >=2 或 =< .5），且无主要残留混杂因素，则可以考虑将评级提高 1 级。如果来自 RCT 或观察性研究的证据表明 5 倍或更多（OR/RR >=5 或 =< .2）且没有主要的残余混杂因素，则可以考虑将评分上调两个或多个级别。例如，严格的观察性研究表明，与未接种疫苗的队列相比，接种疫苗的队列中目标疾病的发生率降低了 90% 以上，因此可以将评级提高两个级别。一般来说，如果告知证据存在严重的方法学局限性，则不应采用大效应的上调评级。严重的限制包括使用替代物：我们永远不会对来自替代物的证据进行评分，例如免疫原性。理论上可以提高 RCT 的评级，但很少这样做。

剂量反应梯度

如果有剂量-反应梯度的证据，证据质量可能会提高。长期以来，剂量反应一直被认为是支持因果关系的重要标准，它的存在增加了对观察性研究结果的信心。

减少偏见和混杂

观察性研究从低质量证据开始，因为它们更有可能遭受未测量或未知的误差来源，因此更有可能受到残余混杂的影响。对于此类研究，如果一项研究中的所有残余混杂因素都会导致对表观治疗效果的低估，那么证据的质量可能会上调一个等级。

估计疾病的基线风险和证据体的质量（步骤9和10）

估计结局的基线可能性可以估计绝对干预益处和相关措施，例如，需要治疗的人数 （NNT） 或需要接种疫苗的人数 （NNV） 以预防病例。最近发表了评估基线可能性观察性、非干预性研究证据质量的方法^{脚注13 脚注14}。GRADE 小组建议应用用于评估基于干预的数据质量的相同标准，即偏倚风险、发表偏倚、不精确性、不一致性和间接性^{脚注13 脚注14}。在评估基线风险研究的质量时，一个显著的区别是，观察性研究一开始是高质量的数据，因为它们通常比 RCT 更适合提供基于人群的风险估计^脚注13。已经开发了不同的工具来评估观察性研究的偏倚风险，包括 New Castle Ottawa 工具和 Cochrane ROBINS-I 工具^{脚注21 脚注22}。评估偏倚的标准取决于研究设计，应包括对选择、检测和失访偏倚的评估。此评估的关键问题包括：

• 研究样本是否来自代表加拿大旅行者的明确人群？
• 曝光和结果测量是否可靠和准确？
• 是否有可能完全确定暴露和结果？
• 随访时间是否足够长且完整？^脚注13

附录 7 包括基线风险研究评估及其质量评估的示例（改编自国际旅行和伤寒声明）^脚注3。

建立风险阈值以指导 GRADE 建议（步骤 14）

GRADE 建议将伴随着一个风险阈值，该阈值由相关结果对患者的重要性（效用或无用）之间的平衡决定。它表示建议或不推荐干预的时间点。阈值必须考虑患者的价值观和偏好。理想情况下，这些将来自对相关人群的研究。在没有此类数据或作为第二信息来源的情况下，经常参与共同决策的临床医生的经验可用于估计患者的价值观和偏好。在所有情况下，为确定阈值而做出的证据和/或判断都将明确说明。

风险阈值的一个例子是 CATMAT 在“国际旅行和伤寒声明”中做出的判断，即旅行者在接受伤寒疫苗的费用和不便之前，会接受 1/10,000 的可能性发展为临床疾病^脚注3。该决定平衡了伤寒治疗的有效性相对较高、伤寒相关住院或死亡的绝对风险较低 （< 1%）、与疫苗接种相关的成本、疫苗的疗效相对较低 （50%） 以及与疫苗相关的轻微危害（如发烧和胃肠道不适）。相比之下，接种日本脑炎疫苗预防日本脑炎 （JE） 的风险阈值可能大大降低，可能比伤寒低一两个数量级（即患病风险为 1/100,000 或更低）。这反映了这些疾病和疫苗之间的根本差异。具体来说，JE 是：更严重（25% 的病例死亡，50% 的幸存者出现严重和长期的神经系统后遗症）；缺乏抗生素（可用于伤寒）等特异性治疗；并且，通过接种疫苗被预防的可能性更高（>90% 的有效性）。

建议的强度（第 15 步）

建议的强度反映了委员会在多大程度上确信干预的预期效果大于不良影响，同时考虑到干预的重要性和影响，以及患者的价值观和偏好。在确定与给定建议相关的强度时，需要考虑以下因素（框 2）。框 3 描述了各种类型的基于 CATMAT GRADE 的建议的类别和隐含含义。

讨论

GRADE 在旅行医学环境中的优势

将 GRADE 方法应用于旅行医学建议可能有助于改善各国建议的一致性。这是因为GRADE提供了一种标准化且被广泛接受的方法来综合和判断干预证据的质量。此外，对旅行医学至关重要的是，基于 GRADE 的观察数据（如基线风险）方法已经得到充分开发^{脚注13 脚注14}。最后，该方法强调指南制定过程中每个步骤的透明度和开放性。因此，即使无法就建议达成共识，应用 GRADE 也将使指南开发人员和用户更好地了解提出建议的方式和原因。

如何使用 GRADE 来提高旅行医学领域清晰度的一个显着例子是关于化学预防预防疟疾的不同建议。目前，一些国家当局建议对几乎所有流行地区进行化学预防，而另一些国家当局则建议在更有限的地理区域进行化学预防。如果所有旅行医学指南制定者都应用了 GRADE，则可能仍未就疟疾化学预防建议达成一致，但将透明地提供提出建议的证据，包括基于患者价值观和偏好的风险阈值。

将 GRADE 应用于旅行医学临床方面的另一个重要好处是清楚地展示了绝对风险和益处。这应该使从业者更容易帮助患者做出与使用预防措施相关的明智决定。

GRADE 挑战和限制

GRADE 方法有几个局限性。系统评价和综合过程是劳动密集型的，并且需要学习曲线才能理解 GRADE 证据综合方法和软件。专家支持（图书馆员、方法学家）可以提高效率，并且在大多数情况下是必需的。确定给定干预措施的风险阈值可能很困难，并且在没有关于患者价值观和偏好的已发表证据或其他证据的情况下，将基于临床经验（低可信度）。关于旅行者疾病基线风险的可用数据通常为低质量或极低质量，这会降低对建议的可信度。此外，预防性干预措施通常是在流行国家而不是旅行者中评估的，这也降低了对估计的信心（即间接性）。最后，许多从业者可能不熟悉 GRADE 术语和流程，他们需要学习新的数据质量分类，然后找到最好地将这些建议转化为临床实践的方法。

结论和未来方向

GRADE 可用于制定旅行医学指南。但是，存在一些限制，其中尤其是资源限制。出于这个和其他原因，CATMAT 将战略性地使用 GRADE。对于非 GRADE 建议，CATMAT 将使用选定的证据综合过程。循证医学和指南的制定将继续发展。CATMAT 将根据需要更新其 EBM 方法和指南制定。

致谢

• 本声明由循证医学工作组制定：Greenaway C（主席）、Schofield S、Geduld J、Guyatt G 并经 CATMAT 批准。
• CATMAT 成员：McCarthy A（主席）、Acharya A、Boggild A、Brophy J、Bui Y、Crockett M、Greenaway C、Libman M、Teitelbaum P 和 Vaughan S。
• 联络员：Angelo K（美国疾病控制和预防中心）、Audcent T（加拿大儿科学会）和 Pernica J（加拿大医学微生物学和传染病协会）。
• 当然成员：Marion D（加拿大国防部军队卫生服务中心）、McDonald P（加拿大卫生部医学科学局）、Rossi C（国防部医学情报）和 Schofield S（国防部害虫管理昆虫学）。

利益冲突

没有人宣布。

引用

附录

附录 1：用于制定建议的 GRADE 框架摘要

附录 2：逻辑模型和分析框架的伤寒示例

附录 3：PICO 和伤寒分析框架的关键问题

• • 1.“PICO”（相关人群、干预、比较和结果）问题
    在加拿大旅行者中，接种伤寒疫苗与不接种疫苗相比，是否能降低伤寒的发病率以及相关的发病率和死亡率？

  分析框架中的关键问题，

  • 2-5. 旅行者患伤寒的重要危险因素是什么（例如，目的地、旅行时间、年龄、VFR、合并症，如 HIV 感染或胃酸抑制/胃酸缺乏）？
  • 6. 伤寒疫苗的功效如何
  • 7. 伤寒疫苗接种有什么危害？
  • 8. 考虑到与疫苗相关的成本和不便，旅行者对伤寒风险降低的程度有何价值和偏好，认为使用疫苗是值得的？

  考虑的其他背景问题包括：

  • 9. 抗菌治疗对降低旅行者伤寒死亡率和发病率的疗效如何。
  • 10. 抗菌治疗的副作用和费用是什么？
  • 11. 病原体对抗菌治疗的敏感性是否因目的地而异？
  • 12. 卫生和/或食品和水预防措施是否降低了旅行者感染伤寒的风险？

附录 4：

附录 5：

附录 6：

附录 7：