AGA 关于预防和治疗高危人群乙型肝炎病毒再激活的临床实践指南

Contents

1 摘要
2 关键字
3 本文中使用的缩写
4 证据综述和指南的目标
5 目标受众
6 方法
7 建议
8 证据摘要
9 知识差距
10 确认
11 补充材料（1）
12 引用

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GuidelinesVolume 168, Issue 2p267-284February 2025

AGA Clinical Practice Guideline on the Prevention and Treatment of Hepatitis B Virus Reactivation in At-Risk Individuals

费萨尔 S. 阿里¹∙明迪 H. 阮^2,3,4∙鲁本·赫尔奈兹^5、6、7∙ …∙亚历杭德罗·皮斯科亚¹²∙特蕾西 G. 西蒙^13、§∙Yngve Falck-Ytter^14,15，§…显示更多

1马萨诸塞州波士顿哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心胃肠病学和肝病学部

2斯坦福大学医学中心胃肠病学和肝病学部，加利福尼亚州帕洛阿尔托

3斯坦福大学医学中心流行病学和人口健康系，加利福尼亚州帕洛阿尔托

4斯坦福癌症研究所，斯坦福大学医学中心，加利福尼亚州帕洛阿尔托

5德克萨斯州休斯顿 Michael E. DeBakey 退伍军人事务医疗中心胃肠病科

6质量、有效性和安全创新中心（IQuESt），Michael E. DeBakey 退伍军人事务医疗中心，德克萨斯州休斯顿

7德克萨斯州休斯顿贝勒医学院医学系胃肠病学和肝病学系

8新加坡国立大学杨潞龄医学院医学系

9新加坡国立大学卫生系统医学系胃肠病学和肝病学部

10杜克大学医学系胃肠病学部，北卡罗来纳州达勒姆

11杜克临床研究所，北卡罗来纳州达勒姆

12秘鲁理工大学（UTP）医学院，秘鲁利马

13马萨诸塞州波士顿哈佛医学院麻省总医院胃肠病学和肝病学部

14俄亥俄州克利夫兰东北俄亥俄州医疗保健系统退伍军人事务部胃肠病学和肝病科

15俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学胃肠病学和肝病学系

作者共享共同高级作者身份。

摘要

背景和目标

乙型肝炎再激活（HBVr）可由多种免疫调节暴露引起，包括多种药物类别和疾病状态。抗病毒预防可有效降低 HBVr 的风险。在某些病例中，不进行抗病毒预防的临床监测足以控制 HBVr 的风险。本临床实践指南更新旨在通过为高危个体的 HBVr 管理提供循证实践建议，为一线医疗保健从业者提供信息。

方法

使用建议分级评估、开发和评价框架来评估证据并提出建议。该小组进行了系统的证据评价，以确定自 2014 年本临床实践指南第一版发布以来的新研究。从证据到决策框架用于制定有关抗病毒预防和无抗病毒预防监测对 HBVr 管理的作用的建议。临床建议基于理想和不良影响、患者价值、成本和健康公平考虑之间的平衡。

结果

小组就 4 项建议达成一致。根据证据和基线风险评估，该小组强烈建议对 HBVr 高危个体进行抗病毒预防。对于 HBVr 中度风险的个体，提出了支持抗病毒预防的有条件建议。对于 HBVr 风险低的个体，提出了有条件的建议，赞成单独监测而不进行抗病毒预防。应每隔 1 至 3 个月进行一次监测，除了丙氨酸氨基转移酶的评估外，还必须包括乙型肝炎病毒载量的评估。对于被认为有 HBVr 风险的个体，小组同意了一项强烈建议进行 HBV 检测的建议；鉴于美国疾病预防控制中心通过检测 HBV 表面抗原、乙型肝炎表面抗体和乙型肝炎核心总抗体对所有 18 岁及以上的成人进行乙型肝炎普遍筛查指南，因此不再需要按 HBVr 风险的大小对筛查做法进行分层。

结论

本文件为高危人群的 HBVr 管理提供了更新的指南。强调了证据的局限性和差距。该指南预计需要在发布后 5 年内进行更新。

关键字

乙型肝炎病毒再激活（HBVr）的特征是 HBV 表面抗原（HBsAg）或 HB 核心抗体（抗-HBc）阳性的患者对 HBV 活性的免疫抑制丧失。HBVr 通常是慢性免疫抑制的结果，由药物治疗或病理性免疫抑制诱导。HBVr 的发病率因免疫抑制的程度和机制而异。¹B 细胞耗竭剂，如利妥昔单抗，传统上与 HBVr 的显著高风险有关。个体的血清学状态也会调节 HBVr 的风险；HBsAg 阳性患者比 HBV 感染已消退的患者更容易再激活，HBV 感染在本指南中定义为 HBsAg 阴性、HBV DNA 阴性和抗 HBc 阳性的患者。这些因素被预测在个体患 HBVr 的可测量基线风险中，HBVr 定义为 HBsAg 阳性或抗 HBc 阳性/HBsAg 阴性个体的 HBVr 率，这些个体受到已知导致 HBVr 的暴露的影响，并且其风险没有受到抗病毒预防的调节。HBVr 的基线风险是所有风险因素的最终结果，这些因素解释了具有不同免疫抑制暴露的个体之间再激活率的差异。

证据综述和指南的目标

2014 年，美国胃肠病学协会（AGA）发布了他们的第一份关于免疫抑制治疗个体预防和管理 HBVr 的指南。²^,³自该出版物发表以来，已经开发出多类新型免疫抑制疗法并获批用于临床。此外，介入疗法，例如经导管动脉化疗栓塞术（TACE），可以诱导免疫抑制状态，因此与潜在的 HBVr 相关，也已得到认可。本指南更新旨在解决疑似会增加 HBVr 风险的广泛暴露，以及目前尚无针对这些暴露的建议。特别是，当前的更新旨在为服用免疫检查点抑制剂（ICI）、抗白细胞介素（IL）疗法、嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法、细胞因子/整合素抑制剂疗法、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗 T 细胞疗法和 Janus 激酶（JAK）抑制剂的个体预防和管理 HBVr 提供指导，并根据新证据更新为抗肿瘤坏死因子（TNF）疗法提供的指南。当前的指南更新还试图为接受 TACE 治疗肝细胞癌的个体以及合并感染丙型肝炎病毒（HCV）并接受直接抗病毒（DAA）治疗的个体的 HBVr 预防和管理提供指导。本指南并非旨在规定医疗决策，而是提供循证指导，为医疗决策提供信息。没有一个单一的指南可以涵盖医疗决策的细微差别，这需要临床判断并根据个人价值观和偏好对医学知识进行情境化。在此背景下，本指南旨在就预防抗病毒药物和监测 HBVr 作为替代策略的利弊提供指导。

目标受众

本指南旨在指导一线医疗保健从业者，包括初级保健医生、临床高级保健提供者（例如，护理医师、药剂师和医师助理）、胃肠病学家、肝病学家、肿瘤学家、风湿病学家、皮肤科医生和其他在临床实践中负责预防和管理 HBVr 的医疗保健提供者。此外，本指南旨在为暴露增加 HBVr 风险的患者以及政策制定者提供指导。尽管指南小组知道本指南及其建议将被包括政策制定者和行业代表在内的广泛受众阅读，但它主要针对依赖我们基于证据的专家建议来告知其临床实践和与患者共同决策的医疗保健提供者。我们希望这些建议成为高质量 HBV 护理的基准，并改善相关医疗保健服务的提供和管理。

方法

概述

此处提出的建议是使用建议分级评估、开发和评估（GRADE）方法制定的。⁴

组织和小组组成以及利益冲突

指南小组包括 7 名指南委员会成员，其中 5 名是具有该主题临床和研究专业知识的肝病学家、1 名高级 GRADE 方法学家和 1 名初级 GRADE 方法学家。高级方法学家对证据综合过程进行了监督和监督，并与初级方法学家一起积极参与这项工作。指南委员会成员积极参与证据审查、筛选通过系统评价捕获的研究，并为建议的制定做出了贡献。

在指南制定过程开始之前，指南小组成员披露了所有利益冲突，并由 AGA 临床指南委员会主席裁决。所有已识别的冲突均根据 AGA 政策进行管理。初级和高级方法学家与本指南的主题没有冲突。任何指南小组成员都不需要因取消资格冲突而被免于参与指南流程。

文件审核

该指南经过了 30 天的特邀同行评审和公开公众意见征询。还收到了来自患者的反馈。对指南文件进行了修订，以纳入从这些流程中收到的反馈。畜牧生产及卫生司理事会随后审查并批准了该手稿。

制定临床问题并确定感兴趣的结果

指南小组使用 PICO 格式会面并生成临床问题，概述了感兴趣的人群（P）、感兴趣的干预（I）、对照组（C）和感兴趣的结果（O）（表 1）。选定的理想和不良结局与 2014 年版指南一致。根据使用 GRADE 方法时提出的 CRITICAL 和 IMPORTANT 结果的标准化定义，仅根据 CRITICAL 和 IMPORTANT 结果的标准化定义，仅被认为对决策至关重要或重要的结果，⁵通过生成证据概况进行总结。

问题编号	重点问题	PICO 问题
问题编号	重点问题	人口	介入	比较仪	结果
1	是否应该对被认为有 HBVr 风险的患者进行 HBV 标志物筛查？	有 HBVr 风险的患者	HBsAg、抗 HBc、抗 HBs 检测	无需测试	HBV 再激活 HBV 再激活引起的肝炎化疗/药物中断不良事件资源使用
2	抗 HBc 阳性、HBsAg 阴性的 HBVr 风险患者是否需要抗病毒预防治疗？	所有抗 HBc 阳性且有 HBVr 风险的患者	抗病毒预防	无抗病毒预防 + HBV-DNA 监测	HBV 再激活 HBV 再激活引起的肝炎化疗/药物中断不良事件资源使用
3	抗 HBc 阳性和 HBsAg 阳性的 HBVr 风险患者是否需要抗病毒预防治疗？	所有抗 HBc 阳性和 HBsAg 阳性且有 HBVr 风险的患者	抗病毒预防	无抗病毒预防 + HBV-DNA 监测	HBV 再激活 HBV 再激活引起的肝炎化疗/药物中断不良事件资源使用

表 1

本指南中涉及的重点问题和相应的 PICO（患者、干预、对照和结果）问题

患者代表就选定的结局、理想和不良结局之间的平衡以及患者的价值观和偏好如何影响推荐强度（如适用）提供了反馈。

检索策略

详细的检索策略，包括检索到的数据库，可以在补充表 1 中找到。部署了额外的健康差异和少数族裔健康搜索策略，以确定本指南中的建议可能引起的公平性潜在问题。

感兴趣的结果

根据 2014 年指南中确立的定义，³我们将 HBVr 定义为 HBV-DNA 在先前无法检测到 HBV-DNA 的患者中的新发表现或 HBV-DNA 值与基线相比增加 ≥10 倍。允许的替代物是 HBsAg 或乙型肝炎 e 抗原的新检测。我们将 HBVr 引起的肝炎发作定义为血清丙氨酸氨基转移酶水平升高至少是基线水平的 3 倍，至少超出参考范围。其他感兴趣的结局是治疗中断（如化疗）和HBVr抗病毒预防的不良事件。

我们确定了随机对照试验（RCT）以及非随机研究用于定义 HBVr 和 HBVr 引起的肝炎的定义的定义的可变性。这些变化的例子包括 HBV-DNA 增加到 2000 IU/mL 的绝对值，以及血清丙氨酸氨基转移酶增加到 100 IU/L 绝对值以上。专家组同意，这种与所概述定义的偏差是可以接受的，因为它们符合标准的临床实践。

研究选择

指南小组在达成共识后，就与 PICO 问题一致的纳入和排除标准达成一致。筛查过程是使用 Covidence 进行的⁶软件（澳大利亚墨尔本）进行演示，并在补充图 1 中进行了说明。指南小组的两名成员进行了标题和摘要筛选。选定的每篇全文文章都由初级方法学家和指南小组成员筛选。最终入选的全文文章由指南小组进行审核以供选择。任何冲突均由小组成员协商解决。

确定风险类别

既往 AGA 免疫抑制药物治疗中 HBVr 防治指南³概述了 HBVr 的低（<1%）、中（1%-10%）和高（>10%）风险类别。这些阈值代表了指导医疗决策的风险值；低风险和高风险类别代表低于和高于这些阈值的阈值，可以分别以更高的确定性做出监测和开始抗病毒预防的决定。相比之下，中等风险类别（包括 1%-10% 的基线风险）代表了应考虑抗病毒预防时个体风险厌恶的可变性，并且鉴于对风险、益处、偏好和价值进行了合理讨论，人们可以选择监测再激活而不是使用抗病毒预防。在当前的指南更新中，我们设计并进行了一项调查，以实证验证 HBVr 的这些风险阈值。我们的调查是从患者的角度设计的，并提供了在各种基线风险值下选择抗病毒预防或监测而不是预防的选项，以确定不同的风险阈值。此外，我们的调查提供了考虑或几乎总是选择监测而不是抗病毒预防的选项；对 2 个选项中任何一个的承诺程度的这种灵活性旨在反映偏好和风险厌恶的强度，从而允许验证和重新校准风险类别。该调查按顺序向指南小组、AGA 理事会、2024 年消化疾病周 AGA 指南研讨会的与会者进行管理，随后通过 AGA 在 X（前身为 Twitter）上的社交媒体代表向广大公众进行调查。我们的调查是通过 REDCap 联盟进行的。⁷

数据提取和分析

提取来自 RCT 的数据，比较 HBVr 发生时预防性抗病毒预防与监测后抗病毒治疗，以计算每个相关结局的合并相对风险（RR），其中包括 HBVr 的风险、HBVr 引起的肝炎发作风险、化疗中断的风险以及与抗病毒预防相关的不良事件风险。

由于干预措施的相对效果在各种基线风险下通常是稳定的，因此我们使用了所有RCTs，包括不同人群的研究，以及不同的抗病毒方案，来生成合并的RRs。我们使用逆方差法进行研究加权，并使用随机效应模型来计算合并 RR。使用 I 评估异质性²统计。随后将汇总的相对效应应用于代表不同人群和风险类别的各种基线风险，从而计算这些人群类别在接受和不进行抗病毒预防的情况下的风险差异。

通过对比例进行荟萃分析，从 RCT 的对照组获得基线风险估计值。在没有 RCT 的情况下，从观察性研究中获得了不同人群的基线风险，这些研究：

•纳入了未接受抗病毒预防治疗的连续 HBVr 风险个体；

•提供了纳入队列的适当基线血清学状态；

•定义 HBVr 和/或 HBVr 后肝炎发作的方式符合指南小组专家商定的这些结局可接受定义范围，并证实了 RCT 中使用的 HBVr 和 HBVr 肝炎发作的定义；和

•提供了随访持续时间的描述，其中包括暴露持续时间（例如，免疫抑制治疗）或从初始暴露开始的随访持续时间（例如，免疫抑制治疗开始）。

我们试图纳入队列研究或与初始队列研究最相似的研究，并排除了对整个队列没有明确定义的病例系列（即，缺乏比例的meta分析分母）、病例报告和病例对照研究。我们使用逆方差法和固定效应模型来生成合并基线风险。我们使用 Freeman-Tukey 双反正弦变换来稳定方差，以便计算接近边际的准确比例。对于比较 meta 分析以及比例的 meta 分析，我们使用了 STATA 软件（StataCorp LLC， College Station， TX）。我们使用开源软件 R （The R Project for Statistical Computing）生成带有嵌入式图形偏倚风险表示的森林图。在为药物分配风险类别时，我们假设了类别效应；HBVr 的估计风险适用于整个药物类别，而不是将其局限于提供 HBVr 数据的研究中包含的药物。

确定性评估

使用 Cochrane 随机试验偏倚风险工具第 2 版评估 RCT 的偏倚风险。使用 GRADE 方法（表 2 和 3）评估每个结局的证据质量，并使用 GRADEpro 指南开发软件（Evidence Prime）评估各结局的总体证据质量。⁸使用 GRADE 方法评估质量时，考虑了以下领域：偏倚风险、效果估计的不一致、间接性、效果估计的不精确性、发表偏倚风险、是否存在大效果估计，以及残余混杂因素的潜在影响。这些评估的结果总结在证据概况中。

表 2 使用建议分级评估、制定和评价框架解释强有力和有条件的建议⁴

蕴涵	强烈推荐	有条件推荐
对于患者	在这种情况下，大多数人都希望采取建议的行动方案，而只有一小部分人不会。	在这种情况下，大多数人都希望得到建议的行动方案，但许多人不会。
对于临床医生	大多数人应该接受干预。不太可能需要正式的决策辅助工具来帮助个人做出符合其价值观和偏好的决策。	根据患者的价值观和偏好，不同的选择将适合个体患者。使用共享决策。决策辅助工具可能有助于帮助患者做出符合其个体风险、价值观和偏好的决策。
对于政策制定者	在大多数情况下，该建议可以调整为策略或性能度量。	政策制定需要各利益相关者的大量辩论和参与。绩效衡量标准应评估决策是否适当。

注意。强推荐由以 “we recommend” 开头的陈述表示，有条件推荐由以 “we suggest” 开头的陈述表示。

表 3 使用建议分级评估、开发和评价框架解释效果证据质量⁴

证据质量	定义
高 ⨁⨁⨁⨁	我们非常有信心，真实效果接近于效果的估计值。
中等 ⨁⨁⨁◯	我们对效果估计有中等信心。真实效应可能接近效应的估计值，但有可能大不相同。
低 ⨁⨁◯◯	我们对效果估计的信心是有限的。真实效应可能与效应的估计值有很大不同。
非常低 ⨁◯◯◯	我们对效果估计几乎没有信心。真实效果可能与效果估计值大不相同。

从随机对照试验的汇总分析中获得的相对效应应用于感兴趣的暴露的不同基线风险。在我们的分析中，在某些情况下，必须从低事件率或相对有限的样本量来估计基线风险；在这些情况下，如果基线风险的 95% CI（模型最坏情况）超过用于定义低、中和高风险类别的临床重要风险阈值，则认为这会影响基线风险估计的精度（图 1）。

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图 1 基线风险评估的不精确性评估的图形描述。超过 1% 和 10% 临床重要风险阈值的 95% CI 的效应估计存在不精确性，这影响了此类效应估计的确定性。

制定建议

使用 GRADE Evidence to Decision 框架将研究的证据和生成的证据概况转化为指南建议，该框架考虑了证据的总体质量、益处和危害的平衡、患者的价值观和偏好、干预措施的可行性、可接受性和成本效益，以及干预对公平性的影响。通过这些域，指南专家组就所有建议达成了共识。短语“the AGA recommends”用于强推荐，而“the AGA suggests”用于有条件推荐。

建议

表 4 总结了本指南中的所有建议。图 2 介绍了一种临床决策支持工具，可帮助临床医生为 HBVr 患者做出药物管理决策。

建议 1：对于 HBVr 高危个体，AGA 建议进行抗病毒预防，而不是单独监测。（强烈建议，中等质量证据）

实施注意事项：

•

本建议假设使用具有高耐药性屏障的抗病毒药物。

•

抗病毒预防应在开始有 HBVr 风险的药物之前开始，并且应在停止施加风险的治疗后至少持续 6 个月（B 细胞耗竭剂至少 12 个月）。

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图 2 临床决策支持工具：HBVr。一线从业者抗病毒预防的风险分类和建议摘要。

表 4 建议和实施注意事项的执行摘要

建议和实施注意事项
*建议 1：对于 HBVr 高危个体，AGA 建议进行抗病毒预防，而不是单独监测。（强烈建议，中等质量证据）* 实施考虑： •本建议假设使用具有高耐药性屏障的抗病毒药物。 •抗病毒预防应在开始有 HBVr 风险的药物之前开始，并且应在停止施加风险的治疗后至少持续 6 个月（B 细胞耗竭剂至少 12 个月）。
*建议 2：对于 HBVr 中度风险的个体，AGA 建议进行抗病毒预防，而不是单独监测。（有条件推荐，中等质量证据）* 实施考虑： •本建议假设使用具有高耐药性屏障的抗病毒药物。 •对于较重视避免长期使用抗病毒治疗及其相关成本，而较重视避免再激活的小风险（尤其是 HBsAg 阴性患者）的患者，在仔细考虑长期监测的可行性和可能性后，可以合理地选择主动监测而不是抗病毒预防。监测应每隔 1 至 3 个月进行一次，除丙氨酸氨基转移酶评估外，还必须包括乙型肝炎病毒载量评估。
*建议 3：对于 HBVr 风险低的个体，AGA 建议单独监测而不是使用抗病毒预防。（有条件推荐，中等质量证据）* 实施考虑： •该建议假设定期和充分的随访，以确保持续监测。 •更重视避免再激活的小风险的患者（尤其是那些可能服用 1 种以上低风险免疫抑制药物的患者）和较低重视抗病毒治疗负担和成本的患者可以合理地选择抗病毒治疗。
*建议 4：对于有 HBVr 风险的个体，AGA 建议进行乙型肝炎检测（强烈建议，中等质量证据）* 实施考虑： •鉴于美国疾病控制和预防中心（CDC）对所有 ≥ 18 岁的成人进行乙型肝炎普遍筛查指南，通过检测 HBsAg、抗 HBs 和总抗 HBc，不再需要按 HBVr 风险的大小对筛查做法进行分层。 •如果 HBsAg 和/或抗 HBc 呈阳性，则最初仅检测血清学标志物（至少是 HBsAg、抗 HBc），然后进行病毒载量检测（HBV-DNA）是合理的。

我们确定了 12 项 RCT^9–20比较 HBsAg 阳性和/或抗 HBc 阳性/HBsAg 阴性患者的抗病毒预防与单独监测，这些患者在 HBVr 发生时接受按需抢救治疗（补充表 2 和 3）；抗病毒预防与 HBVr 风险相对降低 82% 相关（95% CI，70%-89%），以及 HBVr 导致肝炎发作风险相对降低 72%（95% CI，50%-90%；表 5 ，补充表 4 和图 3）。如前所述，尽管这些效果估计被认为很大，但预计绝对效果的大小会因基线风险的不同而变化。因此，干预的预期效果与不良后果之间的权衡也因基线风险的不同而异，并且可能对个体的价值观和偏好敏感。由于患者的价值观在风险厌恶和获益感知方面存在差异，因此风险分类的阈值可能相应地变化。先前发布的低、中和高风险类别的阈值是可重复的，指南小组选择在当前指南迭代中保留这些阈值。值得注意的是，以下 HBVr 风险评估基于单药暴露，免疫调节药物联合使用（例如，与皮质类固醇联合使用）的风险可能需要额外调整。

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图 3 比较抗病毒预防与无预防的随机试验的荟萃分析。

表 5 结果总结：抗病毒预防与无预防相比预防高危人群乙型肝炎病毒再激活的对比表

结果	参与者（研究）人数	证据质量（GRADE）	相对效应，RR （95% CI）	预期的绝对效果
结果	参与者（研究）人数	证据质量（GRADE）	相对效应，RR （95% CI）	无预防性风险	与抗病毒预防治疗的风险差异
HBVr（重要性：严重）	879 （12 项随机对照试验）	⨁⨁⨁◯ 中度^a	0.18 (0.11–0.30)	低风险
				1 分之 1000	每 1000人减少 1 人（减少 1 人至 1 人）
				中度风险
				每 1000 人 50 人	每 1000人减少 41 人（减少 45 至 35 人）
				高风险
				每 1000 人 500 人	每 1000 人减少 410 人（减少 445 人至 350 人）
HBV 耀斑（重要性：严重）	624 （9 项随机对照试验）	⨁⨁⨁◯ 中度^b	0.22 (0.10–0.50)	低风险
				1 分之 1000	每 1000人减少 1 人（减少 1 人至 1 人）
				中度风险
				每 1000 人 50 人	每 1000人减少 39 人（减少 45 至 25 人）
				高风险
				每 1000 人 500 人	每 1000人减少 390 人（减少 450 人至 250 人）
化疗中断（重要性：重要但非关键）	124 （2 项随机对照试验）	⨁◯◯◯非常低 ^c ^d	0.31 (0.05–1.84)	每 1000 人 403 人	每 1000人减少 278 人（减少 383 人至增加 339 人）
不良事件（重要性：重要但非关键）	141 （2 项随机对照试验）	⨁⨁◯◯ 低	1.08 (0.47–2.49)	每 1000 人 104 人	每 1000人中增加 8 人（减少 55 人至增加 156 人）

注意。显示的风险类别代表了预期的基线风险，并选择这些来说明风险差异。干预组的风险（及其 95% CI）基于对照组中假设的基线风险和干预的相对效果（及其 95% CI）。

a HBV-DNA/血清学变化的临床影响可能/可能不会转化为患者的重要结果。

b脆弱性指数：5。

c 2 项研究的 CI 缺乏重叠。

d极少数事件和 CI 表明有利于预防和有利于控制的影响非常大。

对于“高风险”患者，预计相关暴露导致 HBVr 的基线风险为 >10%（表 6 和补充表 5），包括以下内容：

1.蒽环类衍生物：用于 HBsAg 阳性个体时（用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体，请参阅“中等风险”类别，建议 2）。

2.B 细胞耗竭剂：用于 HBsAg 阳性或 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性的个体时。

3.抗 TNF 药物：用于 HBsAg 阳性个体时（用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体，请参阅“低风险”类别，建议 3）。4.TKI：用于 HBsAg 阳性个体时（用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体，请参阅“中等风险”类别，建议 2）。

5.细胞因子/整合素抑制剂：用于 HBsAg 阳性个体时（用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体，请参阅“中等风险”类别，建议 2）。

6.CAR-T 细胞疗法：用于 HBsAg 阳性个体时（用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体，请参阅“中等风险”类别，建议 2）。

7.抗 IL6 药物：用于 HBsAg 阳性个体时（用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体，请参阅“中等风险”类别，建议 2）。

8.JAK 抑制剂：用于 HBsAg 阳性个体时（用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体，请参阅“中等风险”类别，建议 2）。

9.接受 DAA 药物治疗的 HCV 合并感染个体：适用于 HBsAg 阳性个体（用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体，请参阅“低风险”类别，建议 3）。

10.TACE：用于 HBsAg 阳性个体时（用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体，请参阅“中等风险”类别，建议 2）。

11.中等剂量（10-20 mg 泼尼松剂量或等效剂量）或高剂量（>20 mg 泼尼松剂量或等效剂量）的皮质类固醇治疗≥4 周：当用于 HBsAg 阳性个体时（请参阅“中等风险”[建议 2] 和“低风险”类别 [建议 3]，了解按个体血清学状态、剂量和皮质类固醇治疗持续时间分层的其他指导）。

表 6 按感兴趣风险敞口划分的基线风险总结

暴露	HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性的基线风险	HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性时的基线风险
蒽环类衍生物
药物：阿霉素；表柔比星	高^a	温和^a
抗 TNF 治疗
药品：英夫利昔单抗；阿达木单抗	高	低
抗 IL6 治疗
药品：托珠单抗	高^a	温和^a
抗 T 细胞疗法
药品：阿巴西普	温和^a	温和
B 细胞耗竭剂
药品：利妥昔单抗；奥法木单抗	高	高
CAR-T 细胞疗法	高^a	温和
细胞因子/整合素抑制剂
药物：乌司奴单抗；苏金单抗	高	温和
接受 DAA 治疗的 HCV 合并感染	高	低
ICI
药物：纳武利尤单抗；帕博利珠单抗；伊匹木单抗	温和	低
JAK 抑制剂
药品：托法替布、巴瑞替尼	高^a	温和^a
TACE 考试	高	温和^a
TKI 疗法
药品：伊马替尼、舒尼替尼	高	温和^a
甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤	低^a	低^a
皮质类固醇治疗的分类
皮质类固醇治疗
持续时间： ≥4 周
剂量：中/高剂量	高^a	温和^a
皮质类固醇治疗
持续时间： ≥4 周
剂量：低剂量	温和^a	低^a
皮质类固醇治疗
持续时间： ≤1 周
剂量：低/中/高剂量	低^a	低^a
皮质类固醇治疗，关节内注射	低^a	低^a

注意。风险估计基于单一药物暴露，如果与其他免疫抑制药物联合使用，风险估计可能会更高。糖皮质激素：泼尼松（或等效药物）：低剂量，<10 毫克；中等剂量，10-20 毫克；高剂量，>20 毫克。除非另有说明，否则 HBV 再激活的风险是指风险施加状态的持续时间或长达 1 年；长期风险具有更高的不确定性。如果施加风险的状态发生变化，请重新考虑风险分类。

一个

基线风险的估计质量较低。

对于 HBVr 高危个体，预计再激活风险绝对降低的幅度最大；在 50% 的代表性基线风险下，抗病毒预防将导致每 1000 人中 HBVr 病例减少 410 例，HBVr 引起的肝炎发作减少 390 例。

建议 2：对于 HBVr 中度风险的个体，AGA 建议进行抗病毒预防，而不是单独监测。（有条件推荐，中等质量证据）

实施注意事项：

•本建议假设使用具有高耐药性屏障的抗病毒药物。

•对于较重视避免长期使用抗病毒治疗及其相关成本，而较重视避免再激活的小风险（尤其是 HBsAg 阴性患者）的患者，在仔细考虑长期监测的可行性和可能性后，可以合理地选择主动监测而不是抗病毒预防。监测应每隔 1 至 3 个月进行一次，除丙氨酸氨基转移酶评估外，还必须包括乙型肝炎病毒载量评估。

对于“中等风险”患者，预计相关暴露导致 HBVr 的基线风险在 1% 到 10% 之间（表 6 和补充表 5），包括以下内容：

1.蒽环类衍生物：用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体时（用于 HBsAg 阳性个体，请参阅“高风险”类别，建议 1）。

2.ICI：用于 HBsAg 阳性个体时（用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体，请参阅“低风险”类别，建议 3）。

3.抗 T 细胞疗法：用于 HBsAg 阳性或 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性的个体时。

4.TKIs：用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性的个体。

5.细胞因子/整合素抑制剂：用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体时（用于 HBsAg 阳性个体，请参阅“高风险”类别，建议 1）。

6.CAR-T 细胞疗法：用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体时（用于 HBsAg 阳性个体，请参阅“高风险”类别，建议 1）。

7.抗 IL6 药物：用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体时（用于 HBsAg 阳性个体，请参阅“高风险”类别，建议 1）。

8.JAK 抑制剂：用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体时（用于 HBsAg 阳性个体，请参阅“高风险”类别，建议 1）。

9.中等剂量（10-20 mg 泼尼松剂量或等效剂量）或高剂量（>20 mg 泼尼松剂量或等效剂量）的皮质类固醇治疗≥4 周：当用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性的个体时（请参阅“高风险”[建议 1] 和“低风险”类别 [建议 3]，了解按个体血清学状态、剂量和皮质类固醇治疗持续时间分层的其他指导）。

10.TACE：用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体时（用于 HBsAg 阳性个体，请参阅“高风险”类别，建议 1）。

11.低剂量皮质类固醇治疗（<10 mg 泼尼松剂量或等效剂量）≥4 周：用于 HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性的个体时（请参阅“高风险”[建议 1] 和“低风险”类别 [建议 2]，了解按个体血清学状态、剂量和皮质类固醇治疗持续时间分层的其他指导）。

对于 HBVr 中度风险的个体，再激活风险的绝对降低幅度小于高危个体，但仍然具有临床重要性。在 5% 的代表性基线风险下，抗病毒预防将导致每 1000 人中 HBVr 病例减少 41 例，每 1000 人中 HBVr 引起的肝炎发作减少 39 例。

建议 3：对于 HBVr 风险低的个体，AGA 建议单独监测而不是使用抗病毒预防。（有条件推荐，中等质量证据）

实施注意事项：

•该建议假设定期和充分的随访，以确保持续监测。

•更重视避免再激活的小风险的患者（尤其是那些可能服用 1 种以上低风险免疫抑制药物的患者）和较低重视抗病毒治疗负担和成本的患者可以合理地选择抗病毒治疗。

对于“低风险”患者，预计感兴趣暴露导致 HBVr 的基线风险为 <1%（表 6 和补充表 5），包括以下内容：

1.甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤（6-MP）和硫唑嘌呤：用于 HBsAg 阳性或 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性的个体时。

2.关节内类固醇注射：用于 HBsAg 阳性或 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性的个体。

3.中剂量（10-20 mg 泼尼松剂量或等效剂量）或高剂量（>20 mg 泼尼松龙/日或等效剂量）皮质类固醇治疗<1 周：当用于 HBsAg 阳性或 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性的个体时（请参阅“中等风险”[建议 2] 和“高风险”类别 [建议 1]，了解按个体血清学状态、皮质类固醇治疗的剂量和持续时间分层的其他指导）。

4.低剂量皮质类固醇治疗（<10 mg 泼尼松剂量或等效剂量）≥4 周：当用于 HBsAg 阴性的个体时（请参阅“中等风险”[建议 2] 和“高风险”类别 [建议 1]，了解按个体血清学状态、剂量和皮质类固醇治疗持续时间分层的其他指导）。

5.抗 TNF 药物：用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体时（用于 HBsAg 阳性个体，请参阅“高风险”类别，建议 1）。

6.ICI：当用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体时（用于 HBsAg 阳性个体，请参阅“中等风险”类别，建议 2）。

7.正在接受 DAA 药物治疗的 HCV 合并感染个体：适用于 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体（用于 HBsAg 阳性个体，请参阅“高风险”类别，建议 1）。

对于 HBVr 风险低的个体，再激活风险的绝对降低幅度很小，因此大多数合理厌恶风险的个体会选择不进行抗病毒预防，但要积极监测他们的 HBV 状态；在 0.1% 的代表性基线风险下，抗病毒预防将导致每 1000 人中 HBVr 和 HBVr 引起的肝炎发作病例减少 1 例。然而，长期监测的风险厌恶和可行性/实用性因个体水平而异，在某些情况下，个体可能会选择抗病毒预防，尽管 HBVr 风险及其后果的降低幅度很小。

建议 4：对于有 HBVr 潜在风险的个体，AGA 建议进行乙型肝炎检测（强烈建议，中等质量证据）

实施注意事项：

•鉴于美国疾病控制和预防中心（CDC）对所有 ≥ 18 岁的成人进行乙型肝炎普遍筛查指南，通过检测 HBsAg、抗 HBs 和总抗 HBc，不再需要按 HBVr 风险的大小对筛查做法进行分层。

•如果 HBsAg 和/或抗 HBc 呈阳性，则最初仅检测血清学标志物（至少是 HBsAg、抗 HBc），然后进行病毒载量检测（HBV-DNA）是合理的。

CDC 在其更新的指南中建议对 ≥18 岁的成人进行 HBV 普遍筛查，通过检测 HBsAg、乙型肝炎表面抗体和总抗 HBc。²¹对于暴露使他们有 HBVr 风险且 HBV 状态未知的个体，该小组同意根据 CDC 指南建议进行筛查。此外，对于基于风险的筛查，CDC 建议对所有人进行检测，无论其年龄如何，如果他们有暴露使他们有 HBVr 风险。CDC 建议在暴露持续期间继续进行定期检测。需要强调的是，根据当前临床实践指南符合 HBV 治疗标准的个体，无论其 HBVr 风险如何，都应接受抗病毒治疗。

证据摘要

基准风险

皮质类固醇治疗

皮质类固醇治疗 HBVr 的风险分类改编自 2014 年 AGA HBVr 指南³；原始分类未作任何更改。很难产生告知使用皮质类固醇时 HBVr 风险的证据，部分原因是大多数使用皮质类固醇的患者也在服用辅助免疫调节剂，这可能会增加 HBVr 的风险。2014 年提出的建议借鉴了关于皮质类固醇使用及其与特定患者群体中 HBVr 风险升高相关的间接证据，例如接受化疗和大剂量泼尼松龙的非霍奇金淋巴瘤患者，²²基线 HBV-DNA 水平相对较高的慢性 HBV 患者，²³^,²⁴以及患有哮喘或慢性阻塞性肺病的患者。²⁵在过去十年中，研究表明，皮质类固醇治疗导致 HBVr 的风险可能由全身性皮质类固醇治疗的剂量和持续时间介导。²⁶^,²⁷已发现皮质类固醇治疗导致 HBVr 的最高风险是大剂量治疗在 ≥4 周时²⁷；HBsAg 阳性个体的这种风险可能比抗 HBc 阳性个体更高。相比之下，皮质类固醇带来的最低风险可能是对 HBsAg 阴性和抗 HBc 阳性个体的低剂量治疗。当这些剂量范围的皮质类固醇给药 ≤1 周时，HBsAg 阳性个体（根据定义为高风险人群）接受中等或高剂量治疗的 HBVr 风险也可能较低。

与最初的指南类似，局部皮质类固醇治疗（例如关节内注射皮质类固醇）引起的 HBVr 风险被认为较低，因此未对该分类进行更改。

抗肿瘤坏死因子治疗

接受抗 TNF 治疗的个体 HBVr 基线风险的证据来自 14 项非随机研究，共招募了 1555 名个体。^28–41证据主体的随访时间从 1 年到 10 年不等。在接受抗 TNF 治疗的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体中，HBVr 的基线风险为 2/1000 （补充图 2 和 3），因此，该人群被归类为 HBVr 的“低风险” （<1%）。相比之下，在接受抗 TNF 治疗的 HBsAg 阳性个体中，HBVr 的基线风险为 332/1000，表明该人群处于 HBVr 的“高风险”中。我们进行了敏感性分析，按随访持续时间对研究进行分层；在随访时间最长（10+ 年）的单项研究中，HBVr 的风险为 11/1000。此外，对大型研究（每项研究 >100 人）的亚组分析显示，HBVr 的基线风险为每 1000 人 5 人。根据我们的敏感性分析结果，确定事件的年化会导致 HBVr 率低于观察值，并且 HBVr 的非年化计算风险可能代表了最坏的情况。鉴于这种时间调整不会导致接受抗 TNF 治疗的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体的风险分类进一步降级，我们推迟了事件发生率年化的尝试。

免疫检查点抑制剂

我们确定了 10 项接受 ICIs 治疗的癌症患者的研究，包括抗 PD-L1/抗 PD-1 药物以及抗 CTLA-4 药物^42–49；其中 8 项研究告知了 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体的 HBVr 基线风险，5 项研究为 HBsAg 阳性个体的基线风险计算提供了数据。⁵⁰^,⁵¹没有一项研究按 ICI 类型对数据进行分层。这些研究的平均/中位随访持续时间为 4 至 14 个月。根据 1214 名患者的数据，HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者的 HBVr 基线风险为 <0.1%（补充图 4 和 5）。相比之下，对于接受 ICI 治疗的 HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性患者，HBVr 的风险为 70/1000；因此，该人群被归类为 HBVr 的“中等风险”。估计 HBVr 风险的 95% CI 上限为 160/1000，超过了高风险类别阈值（>10%，或每 1000 人 100 ），从而导致估计风险的不精确性。因此，接受 ICI 治疗的 HBsAg 阳性患者 HBVr 基线风险估计的质量从中等降级为低。

接受直接抗病毒治疗的丙型肝炎病毒合并感染个体

我们确定了 11 项研究，这些研究为计算接受 DAA 治疗的 HCV 合并感染队列中 HBVr 的基线风险提供了数据。^52–62评估 HBVr 的时间是 DAA 治疗开始后 12 周，除了 2 项研究在 24 周时报告 HBVr。在这组 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者队列中，HBVr 的汇总基线风险为每 1000 人 2 人（补充图 6 和 7），将他们归类为 HBVr 的“低风险”。相比之下，在 HBsAg 阳性的患者中，HBVr 的汇总基线风险为 240/1000，将他们归类为 HBVr 的“高风险”。只有 1 项 RCT 将 HBVr 混合感染患者接受 DAA 药物治疗的 HBVr 情况下的抗病毒预防与按需抗病毒治疗监测进行了比较。¹⁴虽然在恩替卡韦治疗期间未观察到 HBVr 事件，但在停止恩替卡韦后 12 周观察到 HBVr 的累积发生率超过 90%。根据这些数据和小组成员的意见，根据临床医生的判断和患者的偏好，将抗病毒预防从 DAA 治疗的 12-24 周延长到停止 DAA 治疗后 6-12 个月是合理的。

细胞因子/整合素抑制剂

我们确定了 5 项针对乌司奴单抗/苏金单抗治疗个体的研究，共招募了 108 例个体，所有个体都在接受自身免疫性疾病治疗（4 项针对银屑病患者的研究和 1 项针对中轴型脊柱关节炎患者的研究）。^63–67随访时间从 9 个月到 24 个月不等。在接受细胞因子/整合素治疗的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者中，HBVr 的风险为 13/1000（补充图 8 和 9），将该人群归类为 HBVr 的“中等风险”。对于接受细胞因子/整合素治疗的 HBsAg 阳性患者，HBVr 的风险为 260/1000，将该人群归类为 HBVr 的“高风险”。

抗 IL6 治疗

我们确定了 5 项研究，这些研究提供了数据来计算接受托珠单抗 IL6 治疗的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者的 HBVr 率；其中 2 项研究包括在 SARS CoV-2 感染的情况下接受单剂托珠单抗的患者，而其余 3 项研究包括接受托珠单抗治疗至少 3 个月的类风湿性关节炎患者。³³^,^68–71随访时间从 1 个月到 154 个月不等。人们担心共同干预的虚假效应；3 项关于长期托珠单抗的研究几乎整个队列都在接受低剂量皮质类固醇治疗。此外，研究中有零星的评论表明一些患者以前接受过利妥昔单抗治疗。根据 204 名患者的队列数据，HBVr 的合并率为 <0.1%；HBVr 风险的 95% CI 上限为 13/1000（补充图 10），超过中等风险类别阈值（>1% 基线风险），导致该风险的估计不精确。因此，接受抗 IL6 治疗的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者对 HBVr 基线风险的估计质量从中等降级为低。

我们没有发现任何关于接受抗 IL6 治疗但未接受抗病毒预防的 HBsAg 阳性患者的研究；这一发现与当前的临床实践一致，因为该患者亚组被认为严重免疫抑制，并且在接受抗 IL6 治疗时先发制人地开具了抗病毒预防处方。基于生物学合理性，专家组同意将接受抗 IL6 治疗的 HBsAg 阳性患者归类为 HBVr 的“高风险”，同时认识到由于缺乏对 HBVr 风险进行实证评估的证据，该分类存在不确定性。

酪氨酸激酶抑制剂治疗

接受 TKI 治疗的患者发生 HBVr 风险的数据来自 4 项观察性研究；其中 3 项研究告知了 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体的 HBVr 基线风险（n = 71），3 项研究提供了 HBsAg 阳性个体的基线风险计算数据（n = 106）。^72–742 项研究提供了随访时间，平均 12.4 个月到中位 45.8 个月不等。最大的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者研究，共招募了 36 名患者，但没有提供有关随访持续时间的数据。接受 TKI 治疗的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者的 HBVr 风险为 <0.1%（补充图 11 和 12），3 项研究均未报告 HBVr 事件。然而，该基线风险估计的 95% CI 上限表明 HBVr 风险为 22/1000，超过了中等风险类别的阈值（>1%）。缺乏事件以及 95% CI 超过临床重要风险阈值是导致该人群中 HBVr 风险估计不精确的因素，这将该估计的质量从中等降低到低。此外，文献中发表了多例接受 TKI 治疗的 HBVr 病例报告，⁷⁵生物学合理性表明，与当前效果估计相比，接受 TKI 治疗的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者的真实 HBVr 风险更可能类似于每 1000 人 22 例的模拟风险。因此，专家组同意将接受 TKI 治疗的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者归类为 HBVr 的“中度风险”。相比之下，接受 TKI 治疗的 HBsAg 阳性患者的合并 HBVr 风险为 110/1000，将该人群归类为再激活的“高风险”。

抗 T 细胞疗法

我们确定了 3 项研究，报告了接受阿巴西普抗 T 细胞治疗的个体 HBVr 的基线风险（n = 125）；所有患者都在接受自身免疫性疾病治疗，其中 3 项研究中有 2 项完全由类风湿性关节炎患者组成，其中 1 项研究由混合队列组成，其中大多数患有类风湿性关节炎。³⁶^,⁷⁶^,⁷⁷随访时间从 24 个月到 154 个月不等。接受阿巴西普治疗的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者的 HBVr 累积风险为 46/1000（补充图 13 和 14），将该人群归类为再激活的“中等风险”。只有 1 项研究提供了计算接受阿巴西普治疗的 HBsAg 阳性患者的基线 HBVr 风险的数据；该人群中计算的 HBVr 风险为 <0.1%，95% CI 的上限表明基线 HBVr 风险为 44/1000。缺乏事件、极小的样本量（来自一项研究的 34 名患者）、95% CI 从低风险类别跨越中等风险阈值是导致该人群中 HBVr 风险估计非常严重不精确的因素，这降低了该估计的质量从中等降低到极低。此外，生物学合理性表明，接受阿巴西普治疗的 HBsAg 阳性患者的 HBVr 真实风险比当前效果估计更可能类似于每 1000 人 44 例的模拟风险。因此，专家组同意将接受阿巴西普治疗的 HBsAg 阳性患者归类为 HBVr 的“中等风险”。

嵌合抗原受体 T 细胞疗法

我们确定了 7 项研究，这些研究提供了数据来计算接受 CAR-T 细胞治疗的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者发生 HBVr 的风险。^78–84在所有研究中，HBsAg 阳性患者都在接受抗病毒预防治疗，这在这部分人群（即白血病、淋巴瘤和骨髓瘤患者）中是意料之中的，因为他们通常接受多种药物治疗，包括 B 细胞耗竭剂，如利妥昔单抗，将他们归类为高危人群。同样，人们担心共同干预和最近对一些 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性且未接受抗病毒预防的患者使用 B 细胞耗竭剂会产生虚假效应。根据 161 名患者的汇总样本，接受 CAR-T 细胞治疗的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者的 HBVr 风险为每 1000 人 21 例（补充图 15），将该人群归类为“中等风险”再激活。鉴于这些患者的高危性质，并且由于预计该人群将接受多种联合干预或在接受 CAR-T 细胞治疗时暂时暴露于构成 HBVr 高风险的疗法，因此从业者可能会考虑潜在的累加效应，或者由于暴露于利妥昔单抗等药物的时间性，可能会选择抗病毒预防。由于生物学合理性，并符合当前实践，专家组同意将接受 CAR-T 细胞治疗的 HBsAg 阳性患者归类为 HBVr 的“高风险”。与其他暴露类似，专家组承认，由于缺乏用于实证评估其基线风险的数据，这种 HBsAg 阳性患者的分类存在不确定性。

经动脉化疗栓塞术

我们从 3 项 RCT 的数据中计算了接受 TACE 的患者 HBVr 的基线风险；其中 1 项试验招募了 HBsAg 阳性患者，其余 2 项试验未明确提及其队列的 HBsAg 状态。⁹^,¹⁸^,¹⁹根据 91 名患者的数据，接受 TACE 的个体患 HBVr 的风险为每 1000 人 180 人，将该人群归类为再激活的“高风险”。由于生物学合理性和 HBsAg 阳性个体中观察到的 HBVr 高风险，该小组同意将接受 TACE 的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性个体归类为 HBVr 的“中等风险”，同时承认由于缺乏基线风险实证评估的证据，该分类存在不确定性。

甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤

当前指南未对 2014 年 AGA 指南中提供的抗代谢物免疫抑制剂分类做出任何更改。³这些药物包括甲氨蝶呤、6-MP 和硫唑嘌呤。我们的文献检索没有发现任何可以估计使用硫唑嘌呤的个体中HBVr基线风险的研究。从生物学合理性的角度来看，硫唑嘌呤对抗体反应没有显着影响。同样，我们没有发现任何可以为使用6-MP或使用甲氨蝶呤的HBVr提供基线风险评估的研究。鉴于这些药物已经使用了几十年，并且没有直接归因于这些药物的 HBVr 病例，因此硫唑嘌呤、6-MP 和甲氨蝶呤单药治疗发生 HBVr 的风险为 <1%，几乎没有不确定性。然而，在缺乏证据的情况下，将这些药物归类为低风险是有条件的，直到研究发表验证这些陈述。

Janus 激酶抑制剂

我们确定了 3 项研究，这些研究为计算接受 JAK 抑制剂治疗的患者 HBVr 基线风险提供了数据。^85–87；3 项提供了 HBsAg 阴性、抗 HBc 阳性患者的数据（n = 354），2 项提供了 HBsAg 阳性患者的数据（n = 12）。所有研究都纳入了接受托法替布或巴瑞替尼治疗的类风湿性关节炎患者。接受 JAK 抑制剂治疗的 HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者的累积基线风险为 18/1000（补充图 16 和 17）；根据这些数据，抗 HBc 阳性患者的 JAK 抑制剂治疗被归类为“中等风险”暴露。HBsAg 阳性患者的数据相对不那么可靠，并且存在严重的不精确性。该队列中 HBVr 的基线风险为 333/1000；因此，HBsAg 阳性患者的 JAK 抑制剂治疗被归类为“高风险”暴露。

由于担心基线风险估计的不精确性，HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者以及 HBsAg 阳性患者的 HBVr 风险分类质量从中等降级为低。

肠道特异性抗 T 细胞疗法

目前没有足够的证据准确评估维多珠单抗治疗 HBVr 的风险。来自台湾的一项前瞻性全国性登记系统评估了维得利珠单抗在炎症性肠病患者中的安全性和有效性，报告了一例 HBVr 病例，该患者是 HBV 携带者（推测为抗 HBc 阳性），并且还在接受皮质类固醇治疗和硫唑嘌呤治疗。⁸⁸该患者的硫唑嘌呤剂量也增加了。在对 HBVr 的肠道特异性抗 T 细胞疗法进行风险分类的建议之前，需要进一步的证据。

抗病毒预防的持续时间

迄今为止，3 项 RCT 比较了撤回感兴趣的暴露后抗病毒预防的持续时间。¹⁴^,⁸⁹^,⁹⁰当比较较长和较短的预防持续时间时（1项研究中退出暴露后3个月；2项研究中6个月），在对这些试验的汇总分析中，HBVr的RR为0.99（95%CI，0.76-1.28），HBVr引起的肝炎发作的RR为1.24（95%CI，0.46-3.39）。由于担心非常严重的不精确性，这些效应估计的质量被降级为“低”。在亚组分析中，2 项随机对照试验将停止暴露后 12 个月的持续抗病毒治疗与 6 个月进行比较，发现 HBVr 的 RR 为 1.07（95% CI，0.68-1.68），HBVr 引起的肝炎发作的 RR 为 1.35（95% CI，0.45-3.99）。这些发现表明，目前的证据存在不精确性。专家组得出结论，在停止感兴趣的暴露后，应持续至少 6 个月的抗病毒预防治疗。然而，在被认为 HBVr 风险较高的情况下，将抗病毒治疗延长至 12 个月是合理的。在暴露于 B 细胞耗竭剂的情况下，鉴于几例病例报告延迟 HBVr 超过 12 个月，应将抗病毒预防延长至暴露于 B 细胞耗竭剂后至少 12 个月。

抗病毒预防的成本效益

我们的检索没有发现任何已发表的研究，这些研究为低、中和高基线风险类别提供抗病毒预防的成本效益提供了直接证据。Fujita 等人最近的成本效益分析（CEA）⁹¹将抗病毒预防与 HBV-DNA 监测进行比较，然后按需进行抗病毒治疗，使用 HBVr 基线风险的转换概率为 6%，这对应于中等风险等级暴露。预防性抗病毒治疗的增量成本效益比为每质量调整生命年 132,048 美元，高于研究支付意愿阈值 45,662 美元（换算成日元）。该 CEA 的一个主要局限性是抗病毒预防组 HBVr 的概率为 2.1%；鉴于抗病毒预防可使 RR 降低 82%，基线风险为 6%，这应转化为抗病毒预防的过渡概率为 1.1%。将这种较低的 HBVr 概率与抗病毒预防相结合可能会导致较低的增量成本效益比，这可能在 50,000 美元至 100,000 美元的可接受支付意愿阈值范围内。此外，该分析仅阐明了中等风险的暴露类别。可以推断，如果对模型进行上述调整，抗病毒预防治疗对于高危病例可能具有成本效益，对于中等风险病例可能具有成本效益，而对于低风险病例可能不具有成本效益。需要根据本指南中的风险类别正式评估 CEA 阈值。

公平性考虑因素

额外的健康差异和少数族裔健康搜索策略没有发现本指南中的建议可能引起的公平性潜在问题。

抗病毒预防的危害

在开具抗病毒预防处方时，抗病毒治疗的不良后果在医疗决策中被认为是微不足道的。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时，可能会担心其对肾功能和骨密度的影响，尽管对这些领域的总体影响仍然很小或微不足道。与富马酸替诺福韦二吡呋酯相比，替诺福韦艾拉酚胺不会对肾功能或骨密度产生不利影响。⁹²尽管大多数保险计划都涵盖这些抗病毒药物，但在某些情况下，自付费用可能会成为抗病毒治疗的障碍。

乙型肝炎表面抗体和乙型肝炎再激活的风险

用于生成抗病毒预防效果证据概况的 RCT 中有 4 项报告了其患者的抗 HBs 状态；这些 RCT 对照组中抗 HBs 阳性患者的合并比例为 65% （95% CI，58%-72%）。RCT 和非随机研究的联合荟萃分析报告称，接受利妥昔单抗治疗的抗 HBs 阳性患者的基线风险为 6.6%。⁹³然而，在该患者亚组中，他们汇总分析的 95% CI 上限为 14.4%。这些发现表明，抗 HBs 阳性可能不会降低 HBVr 的风险。因此，小组同意抗 HBs 状态不应用于对有 HBVr 风险的患者提出预防建议。

知识差距

随着免疫治疗药物库的发展，搜索、使用和维护提供基线 HBV 血清学的研究将至关重要；包括 HBVr 的明确定义；并招募一个大型的非选择性队列，可以指导 HBVr 风险的分类。尽管我们能够生成更新的指南并将新疗法纳入我们的风险类别，但如上所述，某些风险分类仍然存在不确定性，特别是由于担心基线风险估计的不精确性，这是由于缺乏强有力的证据，以及完全缺乏证据的结果，这需要利用生物学合理性和专家共识。在可行的情况下，可以通过维护国家登记处来理想地解决这一限制。技术创新可能能够建立和维护一个在线存储库，该存储库会定期更新，以提供对不同感兴趣暴露的 HBVr 基线风险的准确估计；这应该是未来研究的一个领域。

确认

指南小组要感谢 Caitlin Bakker 的专业知识和对系统文献检索的执行。指南小组还要感谢 Shen Liang 医生作为患者代表阅读手稿并提供反馈。本文中表达的观点是作者的观点，并不一定反映退伍军人事务部或美国政府的立场或政策。

补充材料（1）

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补充材料

引用

Myint， A. ∙ Tong， MJ ∙ Beaven， SW

乙型肝炎病毒再激活：临床指南综述

临床肝脏 Dis. 2020； 15：162

摘要

背景和目标

方法

结果

结论

关键字

本文中使用的缩写

证据综述和指南的目标

目标受众

方法

概述

组织和小组组成以及利益冲突

文件审核

制定临床问题并确定感兴趣的结果

检索策略

感兴趣的结果

研究选择

确定风险类别

数据提取和分析

确定性评估

制定建议

建议

证据摘要

基准风险

皮质类固醇治疗

抗肿瘤坏死因子治疗

免疫检查点抑制剂

接受直接抗病毒治疗的丙型肝炎病毒合并感染个体

细胞因子/整合素抑制剂

抗 IL6 治疗

酪氨酸激酶抑制剂治疗

抗 T 细胞疗法

嵌合抗原受体 T 细胞疗法

经动脉化疗栓塞术

甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤

Janus 激酶抑制剂

肠道特异性抗 T 细胞疗法

抗病毒预防的持续时间

抗病毒预防的成本效益

公平性考虑因素

抗病毒预防的危害

乙型肝炎表面抗体和乙型肝炎再激活的风险

知识差距

确认

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