流感病毒相关性脑病

流感病毒相关性脑病

流感病毒相关脑病是一种幼儿疾病，发病高峰期为 6 至 18 个月。¹ 主要来自日本和台湾，但也有来自欧洲和北美以及白人儿童的病例报告。³ 这是一种严重的疾病，死亡率约为 30%，大约 1/3 的幸存者存在持续的神经功能障碍，与脑萎缩有关。大多数病例使甲型流感感染复杂化，但乙型流感约占 10%。

快速进行性神经功能恶化、癫痫发作和昏迷发生在流感症状出现后约 26 小时。神经影像学检查显示大多数病例为脑水肿，但约 10-20% 的病例会出现急性坏死性脑病的特征（见下文）。死亡通常发生在神经系统症状出现后两天内，大约一半是由多器官衰竭引起的。

最严重的流感脑病是急性坏死性脑病。这是一种急性非炎症性脑病，其中丘脑和其他深部脑结构，特别是脑干被盖、脑室周围白质和小脑延髓发生对称性坏死。坏死可能引起局灶性神经系统体征，在神经影像学检查中很明显。急性坏死性脑病发生在大约 1/5 的流感脑病儿童中。虽然甲型流感是急性坏死性脑病的最常见原因，但它会使儿童的其他呼吸道感染复杂化（见框 2）。急性坏死性脑病导致约 70% 的患儿死亡或严重神经功能障碍。

流感病毒相关性脑病通常伴有肝酶和/或功能异常，这可能导致怀疑 Reye 综合征。然而，Reye 综合征通常发生在流感的恢复期，与阿司匹林的使用有关，生化特征为高氨血症和低血糖，并具有特征性的肝脏组织病理学。这些在流感病毒相关性脑病中均未发现。另一种鉴别诊断是流感脑炎，如果脑脊液 （CSF） 显示脑细胞增多症，则怀疑流感脑炎;在流感病毒相关脑病中，CSF 蛋白可能增加（尤其是急性坏死性脑病），但白细胞未增加。

研究人员一直发现流感病毒相关脑病患儿血浆和脑脊液中促炎细胞因子及其受体（如肿瘤坏死因子 α、白细胞介素-6 和可溶性 TNF 受体 1）的浓度升高。 4,5,6,7,8,9,10 此外，还发现线粒体呼吸链酶细胞色素 c 氧化酶的浓度增加。¹⁰ 这表明细胞凋亡已经发生。当线粒体经历与不可避免的细胞死亡相关的通透性转变时，细胞色素 c 氧化酶被释放到细胞质中，通过引起 Apaf-1 介导的 caspase 激活来触发细胞凋亡的执行阶段。半胱天冬酶的过度激活也会导致细胞坏死。这些发现对于我们最终了解流感病毒相关脑病的发病机制可能很重要。流感病毒相关脑病的脑部病理检查表明，直接病毒侵袭或炎症不参与发病机制，但血管炎症与血管内皮细胞凋亡和大脑凋亡起重要作用。^11,12 关于流感病毒相关脑病发病机制的一组假设是：遗传易感幼儿的流感感染导致高细胞分裂素血症;高细胞分裂素血症引起血管炎症和内皮细胞凋亡;脑血管缺乏完整性，导致血浆渗入脑实质;血浆渗漏会导致脑水肿并引发脑凋亡（如果损伤足够严重，还会在选择性脆弱区域发生坏死）。

预测流感病毒相关脑病的发生

流感病毒相关脑病是一种双相疾病。第一天，孩子只有流感症状，然后发展为脑病。大约三分之一的儿童会死亡（一半死于多器官衰竭，一半死于脑干衰竭），三分之一将因神经系统后遗症和脑萎缩而存活，三分之一将康复。尽管对患有急性脑病的儿童进行了标准的神经重症监护，其中包括通气、循环支持、癫痫发作治疗、监测和治疗颅内压升高、广谱抗生素、抗病毒药物，通常还有类固醇等免疫调节剂。

如果可以预测哪些儿童会在脑病症状出现之前发展为严重的流感病毒相关脑病，那么早期或不同的治疗策略就有可能改善结果。Hosoya 及其同事已经实现了前者。¹³ 他们测量了流感病毒相关脑病患儿脑病症状发作前后推定预测因子（细胞因子、细胞色素 c 氧化酶以及血液学、肝功能和肾功能标志物）的血浆和血清浓度。然后，他们通过构建受试者工作特征 （ROC） 图来检查每个假定预测因子的敏感性、特异性和临界浓度。在这里，对于推定预测变量的每个值，预测一个结果的比例（真阳性率（敏感性）;在本例中为死亡或神经系统后遗症）与 1 减去预测备选结果的比例（真阴性率（特异性）;在本例中为恢复）。ROC 曲线下面积是诊断准确性的量度，可以在不同的推定预测因子之间进行比较，曲线左上角的值是最具鉴别性的临界水平（给出最大似然比），并且可以确定该阈值水平的敏感性和特异性。Hosoya 及其同事发现，脑病前血清细胞色素 c 氧化酶浓度的诊断准确性最高，阈值为 45 ng/ml 或更高可预测流感病毒相关脑病的不良结果，敏感性为 93%，特异性为 100%。这显然是一个非常重要的发现，尽管正如作者所指出的，它需要证实。

下一个问题是能够预测流感病毒相关脑病的不良结局是否可以带来更好的治疗。细胞色素 c 氧化酶被证明是最准确的预测因子，这表明所提出的致病序列已经顺利进行，并且已经发生内皮细胞凋亡。因此，严重的流感病毒相关脑病似乎是不可避免的。然而，减少循环细胞因子（可能通过血浆置换或抗细胞因子抗体）可能会限制血管损伤并预防脑病，预防脑水肿的程序（如液体限制，也许是大脑冷却和硫喷酮以减少脑代谢）也可能有帮助，最后，使用内皮前体细胞输注可能使急性内皮修复成为可能。