FDA:硫柳汞和疫苗

要点

• 在美国，所有常规推荐给6岁及以下儿童的疫苗都有不含硫柳汞的配方。
• 不含硫柳汞防腐剂的疫苗也适用于青少年和成人。
• 在美国和其他国家进行的大量同行评审科学研究支持含硫柳汞疫苗的安全性。
• 防腐剂防止微生物生长。
• 多剂量小瓶疫苗需要防腐剂。
• 由于新疫苗的重新配方和开发，硫柳汞在疫苗中作为防腐剂的使用明显减少。

作为防腐剂的硫柳汞

硫柳汞是一种含汞的有机化合物(有机汞)。自20世纪30年代以来，它被广泛用作许多生物和药物产品(包括许多疫苗)的防腐剂，以帮助防止有害微生物对生命的潜在威胁。硫柳汞有据可查的抗菌特性有助于安全使用多剂量瓶中的疫苗，并且将某些疫苗(如季节性流感和疫情流感疫苗)包装在多剂量瓶中的能力有助于促进美国和全球拯救生命的免疫活动。然而，由于单剂量容器中新疫苗的重新配方和开发，硫柳汞在美国食品和药物管理局许可的疫苗中作为防腐剂的使用显著下降。

硫柳汞是疫苗中使用最广泛的防腐剂之一，其汞含量约为50%(重量)。它被代谢或降解为乙基汞和硫代水杨酸盐。乙基汞是一种有机汞，应区别于甲基汞，后者是一种相关物质，是大量研究的重点。甲基汞是在某些鱼类中发现的一种汞。在高暴露水平下，甲基汞可能对人有毒。在美国，联邦指导方针尽可能将甲基汞排除在环境和食物之外，但在一生中，每个人都会接触到一些甲基汞。

在疫苗中发现的浓度下，硫柳汞符合美国药典规定的防腐剂要求；也就是说，它杀死特定的攻击生物体，并能够防止攻击真菌的生长(美国药典2004)。浓度为0.001%(十万分之一)至0.01%(十万分之一)的硫柳汞已被证明可有效清除广谱病原体。含有0.01%硫柳汞作为防腐剂的疫苗每0.5毫升剂量含有50微克硫柳汞，或每0.5毫升剂量含有约25微克汞。相比之下，这大约相当于一罐3盎司金枪鱼中所含的元素汞量。

在20世纪30年代引入硫柳汞之前，已有多种动物和人类的数据证明其作为防腐剂的安全性和有效性(Powell和Jamieson，1931年)。从那以后，硫柳汞成为了许多研究的主题(参见参考书目-支持在疫苗中安全使用硫柳汞的著名研究和评估)并具有长期安全有效的使用记录，防止了疫苗的细菌和真菌污染，除了注射部位的轻微局部反应外，未发现其他不良反应。

近年来，由于开发了不需要防腐剂的单剂量产品，含汞防腐剂的使用有所减少，但除了一些疫苗外，硫柳汞还被用于一些免疫球蛋白制剂、抗蛇毒制剂、皮肤试验抗原、眼用和鼻用产品。根据美国食品和药物管理局1997年的《现代化法案》，美国食品和药物管理局编制了一份受管制的含汞产品清单，包括含有硫柳汞的产品(联邦登记册，1999年)。值得注意的是，这份清单是1999年编制的；所列的一些产品已经停产，许多产品的配方已经不含硫柳汞。

其他防腐剂

苯酚用于各种消费品，包括漱口水、润喉糖和咽喉喷雾剂。目前，它还被用作美国食品和药物管理局批准的三种疫苗的防腐剂，这三种疫苗是:肺炎疫苗23(用于预防由疫苗中包含的23种血清型引起的肺炎球菌疾病)、伤寒疫苗6(用于预防伤寒)和ACAM2000(用于预防天花)；每种疫苗都含有0.25%的苯酚。疾病控制和预防中心(CDC)免疫实践咨询委员会(ACIP)不建议常规使用这些疫苗。

2-苯氧基乙醇是一种有机化合物，有时用于化妆品和防腐剂。目前，它还被用作一种经美国食品和药物管理局批准的现有疫苗Ipol的防腐剂，用于预防脊髓灰质炎，浓度为0.5%。

苄索氯铵是一种具有抗菌特性的化学物质。它用于非处方洗手液和沐浴液。这种防腐剂目前仅用于一种FDA批准的疫苗BioThrax中，用于预防由炭疽杆菌。疾控中心的ACIP不建议常规使用BioThrax。

疫苗中防腐剂的基本原理

防腐剂可以被定义为杀死或阻止微生物，特别是细菌和真菌生长的化合物。它们被用于疫苗中，以防止在疫苗被意外污染的情况下微生物的生长，这种情况可能发生在用针反复刺穿多剂量小瓶的情况下。在某些情况下，防腐剂是在生产过程中添加的，以防止微生物生长。然而，生产技术的改进已经显著降低了在生产过程中添加防腐剂的需要。

美国联邦法规(CFR)通常要求在多剂量疫苗小瓶中加入防腐剂；而且，在世界范围内，防腐剂通常被添加到多剂量疫苗瓶中。不含防腐剂的多剂量小瓶的使用带来了悲剧性的后果，并成为这一要求的推动力。格雷厄姆·s·威尔逊爵士在其经典著作《免疫接种的危害》中描述了澳大利亚的一个特别生动的事件。

1928年1月，在白喉免疫接种运动的早期阶段，班达堡卫生医疗官尤因·乔治·汤姆森博士开始给儿童注射毒素-抗毒素混合物。材料取自含有10毫升TAM的印度橡胶盖瓶子。1月17日、20日、21日和24日，汤姆森医生共为21名儿童进行了皮下注射，没有出现不良反应。27日，又有21名儿童接受了注射。这些孩子中:11个死于28日，1个死于29日。(威尔逊1967年)

皇家委员会对这一事件进行了调查，其调查结果摘要中的最后一句话如下:对有关Bundeberg死亡事件的所有可能证据的审议表明，注射活葡萄球菌是死亡的原因。

根据这一经验，皇家委员会建议，可能滋生病原微生物的生物制品不应装在可重复使用的容器中发放，除非有足够浓度的防腐剂抑制细菌生长。

美国对多剂量疫苗中防腐剂的要求于1968年1月纳入CFR，尽管在此日期之前许多生物制品都含有防腐剂，包括硫柳汞。

即使使用防腐剂，也不能完全消除疫苗污染的风险。文献中有几份报告称，尽管存在防腐剂，但疫苗仍被细菌污染，这强调了从多剂量小瓶中抽取疫苗时，需要特别注意技术。(Bernier等人1981；西蒙等人1993年)。尽管如此，多剂量小瓶疫苗对防腐剂的需求是显而易见的。

值得注意的是，美国食品和药物管理局并没有许可一种特定的防腐剂；相反，FDA评估含有防腐剂的疫苗的安全性和有效性数据，并决定是否为该疫苗发放许可证。

FDA关于疫苗中硫柳汞的行动

美国食品和药物管理局积极解决硫柳汞作为疫苗防腐剂的问题。由于单剂量容器中新疫苗的重新配方和开发，硫柳汞在美国FDA许可的疫苗中作为防腐剂的使用显著下降。根据1997年美国食品和药物管理局现代化法案(FDAMA ),美国食品和药物管理局对硫柳汞在儿童疫苗中的使用进行了全面审查。这项于1999年进行的审查没有发现使用硫柳汞作为疫苗防腐剂造成危害的证据，除了局部过敏反应(Ball等人，2001年)。

作为FDAMA审查的一部分，FDA评估了婴儿可能从美国推荐的儿童免疫计划疫苗中以乙基汞形式获得的汞量，并将这些水平与现有的甲基汞暴露指南进行了比较，因为没有关于乙基汞(硫柳汞的代谢物)的现有指南。在1999年进行审查时，建议的儿童免疫接种计划中疫苗的最大累积汞暴露量在美国食品和药物管理局、有毒物质和疾病登记局和世界卫生组织制定的甲基汞暴露指南的可接受范围内。然而，根据所使用的疫苗配方和婴儿的体重，一些婴儿在出生后的前六个月可能已经接触到超过美国环境保护署(EPA)推荐的甲基汞安全摄入量的累积汞水平。

除了某些个体的过敏反应之外，疫苗中使用的硫柳汞防腐剂浓度没有已知的健康风险，但在1999年，公共卫生服务(包括美国食品和药物管理局、美国国家卫生研究院(NIH)、美国疾病预防控制中心(CDC)和卫生资源和服务管理局(HRSA))以及美国儿科学会(AAP)和美国家庭医生学会(AAFP)得出结论，由于当时的科学不确定性，作为一项预防措施，谨慎的做法是尽可能减少儿童接触所有来源的汞，包括疫苗。1999年7月1日，FDA致函所有获得许可的疫苗制造商，要求他们计划从美国许可的疫苗中去除硫柳汞。之所以采取这一步骤，是因为在一个其他环境汞来源难以消除的世界里，消除或减少疫苗中的汞是减少婴儿总汞接触量的可行方法。

在去除或减少疫苗中的硫柳汞方面取得了很大进展。在美国，所有常规推荐给6岁及以下儿童的疫苗都有不含硫柳汞的配方。此外，不含硫柳汞防腐剂的疫苗也适用于青少年和成人。

疫苗中的硫柳汞和自闭症之间没有联系

虽然在美国，所有常规推荐给6岁及以下儿童的疫苗都可以在不含硫柳汞的配方中获得，但硫柳汞在预防疫苗的细菌和真菌污染方面具有长期安全有效的使用记录，除了注射部位的超敏反应和轻微局部反应外，没有其他不良反应。

在美国和世界各国进行的大量同行评审的科学研究支持含硫柳汞疫苗的安全性。过去15年收集的科学证据没有显示疫苗中使用硫柳汞会造成任何伤害，包括严重的神经发育障碍。具体来说，医学研究所(现称美国国家医学研究院)和其他机构得出结论，证据支持否定硫柳汞和自闭症之间的联系。对其他严重神经发育障碍风险的科学研究未能支持与硫柳汞的因果联系。（参见参考书目-支持在疫苗中安全使用硫柳汞的著名研究和评估)

疫苗中硫柳汞的研究现状

由于单剂量容器中新疫苗的重新配方和开发，硫柳汞在美国FDA许可的疫苗中作为防腐剂的使用显著下降。

在美国，所有常规推荐给6岁及以下儿童的疫苗都有不含硫柳汞的配方。

与儿科疫苗一样，青少年和成人疫苗也有不含硫柳汞的配方。(注-由Mass Biologics生产的一种吸附破伤风和白喉类毒素疫苗，单剂量剂型，在其生产过程中使用了硫柳汞，而不是防腐剂，在最终给药中有微量残留)。

FDA批准的季节性流感疫苗以不含硫柳汞防腐剂的单剂量形式提供，适用于婴儿、儿童、成人、老年人和孕妇。(注-一种疫苗，Fluvirin的单剂量剂型利用硫柳汞作为其生产过程的一部分，而不是作为防腐剂，并且在最终给药中有痕量残留)。含有微量硫柳汞的疫苗每剂含有1微克或更少的汞。

疾控中心的ACIP并不优先推荐任何人群使用不含硫柳汞的疫苗。

FDA批准的季节性流感疫苗中硫柳汞的含量

* *按重量计算，硫柳汞约含50%的汞。0.01%的硫柳汞溶液(万分之一)每1毫升含有50克(微克)汞，或每0.5毫升含有25克汞。

¹术语“痕量”在本文中指每剂量1微克汞或更少

²6个月及以上的个体接种全剂量疫苗，即0.5毫升

³6个月至3岁以下的儿童接种半剂疫苗，即0.25毫升；3岁及以上儿童接受0.5毫升剂量

参考

《联邦法规法典》第21篇，第610.15(a)部分[21 CFR 610.15(a)]

波尔路，波尔路，普拉特路。儿童疫苗中硫柳汞使用的评估。儿科2001；1147-1154.

伯尼尔RH，弗兰克JA，诺兰TF。脓肿使百白破疫苗接种复杂化。Am J Dis Child 1981135:826-828.

联邦公报。1999年11月19日；64:63323-63324.

鲍威尔嗯，贾米森瓦。硫柳汞作为杀菌剂。Am J Hyg 193113:296-310.

Simon PA，Chen RT，Elliot JA，Schwartz B .白喉、破伤风类毒素和百日咳疫苗接种后化脓性脓肿的爆发。儿科传染病杂志1993；12:368-371.

美国药典24，罗克维尔，马里兰州:美国药典会议；2001.

威尔逊GS。免疫接种的危害。纽约州纽约市:阿斯隆出版社；1967:75-84.

文献学

支持在疫苗中安全使用硫柳汞的著名研究和评估

有毒物质和疾病登记处。汞的毒理学简介。佐治亚州亚特兰大:1999年。

美国儿科学会。疫苗安全性:检验证据。2013年4月

波尔路，波尔路，普拉特路。(2001年)对儿童疫苗中硫柳汞使用的评估。
儿科107(5):1147-54。

Barregard L，Rekic D，Horvat M，Elmberg L，Lundh T，Zachrisson O. 2011。长期反复暴露于含硫柳汞疫苗后汞的毒代动力学。毒理科学120(2):499-506。

Berman RF、Pessah IN、木桐PR、Mav D、Harry J. (2008年)《新生儿低水平硫柳汞接触:对SJL小鼠神经毒性改变的进一步评估》。
毒理科学101(2):294-309。

Blair、AMJN、Clark B、Clarke AJ、Wood P. (1975年)长期给松鼠猴服用硫柳汞后的组织汞浓度。毒理学3(2):171-6。

Burbacher，TM，DD Shen，N Liberato，KS Grant，E Cernichiari和T Clarkson。(2005)
暴露于甲基汞或含有硫柳汞的疫苗的幼猴的血液和脑汞水平的比较。环境健康展望113(8):1015-21。

Christensen DL，Baio J，Van Naarden Braun K，等,《8岁儿童自闭症谱系障碍的患病率和特征——自闭症和发育障碍监测网络，11个站点，美国，2012年》。2016年MMWR调查峰会；65:1-23.

克拉克森湾。(2002)水星的三种现代面貌。环境健康展望110增刊1:11-23。

克拉克森、TW和L Magos。(2006)汞及其化合物的毒理学。致命毒性评论36:609-62。

Fombonne，e .等人(2006年)，《加拿大魁北克省蒙特利尔市的普遍发育障碍:患病率及其与免疫接种的联系》。儿科118；e139-e150。

含有硫柳汞的疫苗和自闭症之间的关系。贾马。2003;290:1763–6.

霍宁明，中国D，李建伟。(2004年)出生后硫柳汞的神经毒性效应取决于小鼠品系。分子精神病学9(9):833-45。

医学研究所。免疫安全评论:疫苗和自闭症。华盛顿特区:美国国家科学院出版社:2004年(内容提要，第7页)。

麦德森KM，Hviid A，维斯特加德M，Schendel D，Wohlfahrt J，等:一项基于人群的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种与自闭症的研究英国医学博士。2002;347 (19):1477–1482.

马格斯，L，奥·布朗，S·斯派洛，E·贝利，RT·斯诺登和WR·斯基普。(1985)
乙基汞和甲基汞的比较毒理学。Arch Toxicol 57:260-7

Magos L. (2001年)审查乙基汞的毒性，包括其作为防腐剂存在于生物和药物产品中。应用毒理学杂志21(1):1-5。审查乙基汞的毒性，包括其作为防腐剂存在于生物和药物产品中。

米库斯·RJ，金·DB，瓦尔德豪格·莫，弗希·拉。美国婴儿每年接触含硫柳汞的灭活流感疫苗后汞的比较药代动力学估计。风险分析2014；34:735.

Olczak M、Duszczyk M、梅泽耶夫斯基P、Wierzba-Bobrowicz T、Majewska MD (2010年)对新生大鼠间断性给予硫柳汞后大脑的持续神经病理学变化。叶神经炎。48(4): 258-69.

皮奇切罗，我，切尼查里，洛普雷阿托和特雷纳。(2002年)接受含硫柳汞疫苗的婴儿体内的汞浓度和代谢:一项描述性研究。柳叶刀360:1737-41。

Pichichero ME、Gentile A、Giglio N、Umido V、Clarkson T、Cernichiari E、Zareba G、Gotelli C、Gotelli M、Yan L和Treanor J. (2008年)接种含硫柳汞疫苗后新生儿和婴儿体内的汞含量。儿科。121(2):e208 14。

Pichichero ME、Gentile A、Giglio N、Alonso MM、Fernandez Mentaberri MV、Zareba G、Clarkson T、Gotelli C、Gotelli M、Yan L、Treanor J. (2009年)早产儿和低出生体重新生儿接种含硫柳汞疫苗后体内的汞含量。；155(4):495-9.

Price C .等人(2010年)产前和婴儿接触疫苗和免疫球蛋白中的硫柳汞与自闭症风险。儿科。126: 656-664.

Schechter，r .等人(2008)向加州发展服务系统报告的自闭症持续增加。首席精神病学。65(1):19-24.

汤普森，WW。等人(2007年)早期硫柳汞暴露和7年和10年的神经心理学结果。英国医学杂志2007。357:1281-92.

Tryphonas L .和Nielsen NO. (1973)猪慢性烷基汞中毒的病理学。美国兽医大会第34(3)号决议:379-92。

世界卫生组织全球疫苗安全咨询委员会。(2006).关于硫柳汞的声明。