麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种和自闭症:全国性的队列研究

1 摘要
2 方法
3 结果
4 讨论
5 补充材料
6 参考
7 评论

Measles, Mumps, Rubella Vaccination and Autism: A Nationwide

原创研究

2019年3月5日

作者: 安德斯（男名） Hviid, DrMedSci, 耶尔根·温斯洛夫姓氏, 博士学位, 莫滕弗里希, DrMedSci，以及使发疯梅尔拜, DrMedSci作者、文章和披露信息

出版: 内科学年鉴卷170, 数字8

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摘要

背景:

麻疹、腮腺炎、风疹(MMR)疫苗和自闭症之间的假设联系继续引起关注并挑战疫苗的使用。

目标:

评估MMR疫苗是否会增加儿童、儿童亚组或疫苗接种后时间段的自闭症风险。

设计:

全国性队列研究。

设置:

丹麦。

参与者:

1999年至2010年12月31日在丹麦出生的657 461名儿童，随访时间从1岁至2013年8月31日。

测量值:

丹麦人口登记用于将MMR疫苗接种、自闭症诊断、其他儿童疫苗、自闭症同胞史和自闭症风险因素的信息与队列中的儿童联系起来。使用Cox比例风险回归对自闭症诊断时间进行生存分析，以根据MMR疫苗接种状态估计自闭症的风险比，并对年龄、出生年份、性别、其他儿童疫苗、自闭症同胞史和自闭症风险因素(基于疾病风险评分)进行调整。

结果:

在5 025 754人年的随访中，6517名儿童被诊断为自闭症(发病率为129.7/100000人年)。比较接种MMR疫苗的儿童和未接种MMR疫苗的儿童，得出完全调整后的自闭症风险比为0.93 (95% CI为0.85-1.02)。同样，在根据自闭症同胞史、自闭症风险因素(基于疾病风险评分)或其他儿童期疫苗接种定义的儿童亚组中，或在疫苗接种后的特定时间段内，MMR疫苗接种后自闭症风险没有增加。

限制:

没有审查任何个人病历。

结论:

该研究强烈支持MMR疫苗接种不会增加自闭症的风险，不会在易感儿童中引发自闭症，并且与疫苗接种后自闭症病例的聚集无关。它通过显著的额外统计能力和解决易感亚组和病例聚类的假设补充了以前的研究。

主要资金来源:

诺和诺德基金会和丹麦卫生部。

麻疹、流行性腮腺炎、风疹(MMR)疫苗与自闭症之间的假设联系，在有争议并随后被撤回近20年后，继续引起关注并挑战疫苗的接受度柳叶刀1998年的论文(1)，尽管观察性研究未能确定接种MMR疫苗后自闭症风险增加。在2014年的荟萃分析中，确定了10项关于儿童疫苗的观察性研究:5项队列研究和5项病例对照研究(2)。其中，2项队列研究和4项病例对照研究专门针对MMR和自闭症，所有研究均报告无相关性。这与最近的研究一致，值得注意的是(3, 4)。

我们之前在一项全国性的队列研究中解决了这个问题，该研究包括537 303名丹麦儿童，其中有738例自闭症谱系障碍(5)。在我们的队列中，MMR疫苗接种与自闭症障碍(比率，0.92 [95% CI，0.68至1.24])或其他自闭症谱系障碍(比率，0.83 [CI，0.65至1.07])无关。

在这项研究中，我们的目的是在一个更近的非重叠的丹麦儿童队列中再次评估这种联系，由于更多的儿童，更多的病例和更长的随访，该队列具有更大的统计学意义。对我们和其他先前观察性研究的批评是，这些研究没有解决MMR疫苗接种可能在特定易感儿童群体中引发自闭症的问题，与所有儿童相比(6);目前的研究详细解决了这一问题。我们评估了根据环境和家族性自闭症风险因素定义的儿童亚组接种MMR疫苗后的自闭症风险。另一个批评是MMR与自闭症的退化形式有关，导致MMR疫苗接种后不久发病的病例聚集(7)。我们详细评估了特定时期接种MMR疫苗后患自闭症的风险。

方法

在丹麦，基于注册的研究不需要伦理批准。丹麦数据保护机构批准了这项研究。

支持者

我们对1999年1月1日至2010年12月31日丹麦出生的母亲在丹麦出生的所有孩子进行了一项全国性的队列研究。我们从丹麦民事登记系统获取研究队列，该系统为所有居住在丹麦的人分配一个唯一的个人识别号，并跟踪每个人的基本人口统计信息(8)。这一独特的标识符在所有其他国家登记处使用，并允许个人层面的健康相关信息的联系，包括疫苗接种和自闭症诊断。

MMR和其他儿童疫苗

丹麦儿童疫苗接种计划是自愿和免费的。丹麦计划早期的支柱是MMR和白喉、破伤风、无细胞百日咳、灭活脊髓灰质炎和流感嗜血杆菌b型(DTaP-IPV/Hib)组合。第一剂MMR疫苗在15个月大(MMR1)时接种，第二剂疫苗(MMR2)在12岁接种，或者从2008年起，在4岁接种。DTaP-IPV/Hib疫苗在3个月、5个月和12个月时分3剂提供。助推器是在童年后期提供的。全科医生管理所有儿童疫苗接种，并在向国家卫生委员会报告时获得报销；这些报告被列入丹麦国家卫生服务登记册(9)。

我们获得了关于MMR1和MMR2疫苗接种以及出生后第一年实施的其他儿童期疫苗接种的个体水平信息。在研究期间，丹麦项目中没有含硫柳汞的疫苗。研究期间使用的特定MMR疫苗包含以下疫苗株:Schwarz(麻疹，2000年至2007年)或Ender’s Edmonton(麻疹，2008年至2013年)、Jeryl Lynn(腮腺炎)和Wistar RA 27/3(风疹)。

孤独症

研究期间有关自闭症谱系障碍诊断的信息来自丹麦精神病学中央注册中心(10)。儿童精神病医生对该登记册进行诊断并分配诊断代码，该登记册包含来自精神病医院和精神病病房的信息(研究期间的住院病人和门诊病人)。研究期间使用的编码分类是国际疾病分类，第10次修订；我们使用代码F84.0(自闭症障碍)、F84.1(非典型自闭症)、F84.5(阿斯伯格综合征)、F84.8(其他广泛性发育障碍)和F84.9(未指明的广泛性发育障碍)。我们将自闭症的主要研究结果定义为任何一种自闭症谱系障碍的诊断。

我们从丹麦国家患者登记中心(包括来自所有躯体部门的诊断)获得了一些与自闭症固有风险增加有关的综合征和病症的信息(脆性X综合征、结节性硬化症、安格尔曼综合征、唐氏综合征、迪乔治综合征、神经纤维瘤病、普拉德-威利综合征和先天性风疹综合征) (11)。患有上述任何一种疾病的儿童，如果在一岁前诊断出该疾病，则排除在研究之外；如果在诊断之日诊断出该疾病，则排除在研究之外(14)。

自闭症风险因素

基于对环境自闭症风险因素的文献综述和我们登记的数据可用性，我们纳入了许多自闭症风险因素进行分层和混杂因素调整(12);这些因素包括母亲年龄、父亲年龄、怀孕期间吸烟、分娩方式、早产、5分钟Apgar评分、低出生体重和头围。对于有缺失值的变量，我们在分析中包括了缺失值类别。表1……的补充提供分类变量的完整列表)。这些变量来自丹麦出生医学登记处，包括父母和新生儿、妊娠、出生日期、多胞胎、胎龄、新生儿的生命状态和其他身体特征(13)。

从丹麦民事登记系统，我们获得了父母的联系，以确定每个队列儿童的兄弟姐妹(定义为共同的父亲和母亲)。兄弟姐妹中的自闭症病例与主要研究结果相似。

统计分析

我们建模策略的主要目标是评估MMR疫苗是否会增加儿童、儿童亚组和疫苗接种后时间段的自闭症风险。我们根据1)兄弟姐妹的自闭症史(“遗传易感性”)、性别、出生队列和出生后第一年的既往疫苗接种情况，以及2)综合多种环境风险因素的疾病风险模型估计的汇总指数来定义亚组。汇总指数的动机是，与许多对单一中度风险因素的分层分析相比，将几个仅与中度自闭症风险增加相关的因素结合起来，有可能通过多个风险因素识别出处于较高风险的儿童。

我们使用生存分析(14)。队列中的儿童从1岁开始进行随访，直到第一次诊断为自闭症、死亡、移民、从来源登记册中不明原因消失、诊断为自闭症相关疾病或综合征，或2013年8月31日研究结束。

MMR疫苗接种状态被认为是一个随时间变化的变量；在我们的研究中，未接种疫苗和接种疫苗的儿童都可以贡献时间。利用兄弟姐妹中的自闭症病例，我们构建了一个时变变量，以“没有兄弟姐妹”、“没有自闭症的兄弟姐妹”或“至少有一个自闭症病例的兄弟姐妹”的状态总结每个孩子的兄弟姐妹自闭症史；一个缺失的价值类别涵盖了父亲未知的儿童。除非另有说明，我们在研究开始时使用同胞病史。

在基于母亲年龄、父亲年龄、怀孕期间吸烟、分娩方式、早产、5分钟Apgar评分、低出生体重和头围的初步分析中，我们估计了疾病风险评分(15)(通篇称为“自闭症风险评分”)。自闭症风险评分是在整个研究队列中通过拟合自闭症风险的比例风险模型得出的，该模型以达到的年龄作为基础时间尺度，包括预选变量作为协变量。对于每个儿童，计算得分(以相对于儿童的危险比[HR]的形式，包括所有变量的参考值)作为对应于儿童特征的估计回归系数总和的指数。分数根据组合成4个风险组的十分位数进行分类:非常低(第一至第三十分位数)、低(第四至第六十分位数)、中等(第七至第九十分位数)或高(第十十分位数)。

然后使用Cox回归分析存活时间，以达到的年龄作为基础时间尺度，根据疫苗接种状态产生HR。对于完全调整的模型，基线风险函数根据出生年份、性别、接受的其他儿童疫苗、兄弟姐妹的自闭症史和自闭症风险评分(十分位数)进行分层。我们通过联合同质性检验评估了主要分析的比例风险假设，允许疫苗接种的效果在1至3岁、3至5岁、5至7岁、7至10岁和10岁以上的年龄间隔之间变化(16)。

我们根据MMR疫苗接种状态(是或否)来评估自闭症风险(aHRs ),总体包括队列和几个亚分析:4个分析，每个分析通过审查3、5、7或10岁时观察到的存活时间来限制幼儿的风险时间；在以性别、出生队列、接受的其他儿童疫苗、自闭症风险评分或兄弟姐妹中的自闭症史为特征的亚组中(对每个因素水平之间的aHRs的同质性进行联合检验[16]);以及在接种疫苗后的特定时期(分别比较接种疫苗后第一年、第二年、第三年和第四年以及接种疫苗后超过4年的自闭症风险率，与未接种疫苗儿童的风险率。使用类型3测试(16)。

我们进行了几次敏感性分析。为了进一步增加我们的自闭症病例定义的有效性，我们进行了一项主要分析，该分析要求至少2个自闭症诊断登记的病例定义；事件定义为第二次诊断出自闭症的日期。我们通过分别对自闭症障碍和其他自闭症谱系障碍进行主要分析来评估特定的自闭症表型(在分析自闭症障碍时，正确审查其他自闭症谱系障碍，反之亦然)。我们进行了一项剂量依赖的完全调整分析，通过估计每次接种的HR增加，将第二次MMR剂量考虑在内。我们没有根据出生年份、性别、接受的其他儿童疫苗、兄弟姐妹的自闭症病史和基线风险分层的自闭症风险评分进行调整，而是将这些因素作为协变量。最后，我们用之前模型的8个变量替换了之前模型的自闭症风险评分。

分析中包含的变量和自闭症之间的粗略关联在比例风险模型中进行评估，以达到的年龄作为潜在的时间尺度，自闭症作为结果，仅包括特定的感兴趣的变量作为协变量。

使用SAS 9.4版进行数据管理和统计分析；这些图是使用R 3 . 5 . 1版创建的。使用SAS PHREG程序配合Breslow选项处理tie，拟合所有Cox回归。累积风险是根据Kaplan-Meier估计值，使用R中的survfit函数和置信限的对数-对数选项计算的。

资金来源的作用

这项研究得到了诺和诺德基金会和丹麦卫生部的资助。该研究的资助者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写中没有任何角色。Hviid博士完全有权访问研究中的所有数据，并对提交发表的决定负全部责任。

结果

我们确定了1999年1月1日至2010年12月31日丹麦出生的母亲所生的663 236名儿童(图1)。我们排除了5775名儿童；1498例未在丹麦出生医学登记处登记，4277例在研究开始时(1岁)因死亡而无法进行随访(n= 2673)，移民(n= 770)，从源寄存器中无法解释的消失(n= 203)，自闭症诊断(n= 11)，或者排除性诊断(n= 620)。这导致了一个包括657 461名儿童的研究队列，在2000年1月1日至2013年8月31日期间进行了5 025 754人年的随访。

图1 学习流程图。在查看器中打开

随访期间，6517名儿童被诊断为自闭症(发病率为129.7/100 000人-年)，6518名儿童接受审查(335名儿童患有自闭症相关综合征或病症，628名儿童死亡，5537名儿童移民，18名儿童因未知原因从原始登记中消失)。根据年龄和疫苗接种情况，研究中儿童和自闭症病例的数量如所示图1……的补充.

研究中获得的平均年龄为8.64岁(标准差为3.48)。在纳入的自闭症病例中，第一个与自闭症相关的诊断是自闭症障碍(n= 1997)、非典型自闭症(n= 537)、阿斯伯格综合症(n= 1098)，其他广泛性发育障碍(n= 576)，以及未特指的广泛性发育障碍(n= 2309)。首次诊断为自闭症的平均年龄为7.22岁(标准差2.86)，自闭症病例的平均年龄为6.17岁(标准差2.65)。MMR1疫苗的接种率为95.19%，接种疫苗的中位年龄为1.34岁(四分位数间距为0.24岁)。根据性别、出生队列、自闭症风险评分或兄弟姐妹中的自闭症病史，疫苗接种没有明显差异；MMR疫苗接种在儿童早期接种过疫苗的儿童中更常见(桌子)。

表研究人口特征*在查看器中打开

用于构建自闭症风险评分的变量见表1……的补充。自闭症最大的单一风险因素是年长或未知的父亲、年长的母亲、较差的阿普加评分、低出生体重、早产、大头、助产和孕期吸烟(表1……的补充)。与自闭症风险评分的十分位数相关的粗略风险比范围从0.73(第一个十分位数对第五个十分位数)到1.62(第十个十分位数对第五个十分位数) (表2……的补充)。自闭症风险评分的Harrell C统计值为0.57。

比较接种MMR疫苗的儿童和未接种MMR疫苗的儿童，得出完全校正的aHR为0.93 (95% CI为0.85-1.02)。在1至3岁、3至5岁、5至7岁、7至10岁和10岁以上的年龄区间内，对aHRs的同质性进行检验，得出一个P值为0.138。接种MMR疫苗和未接种MMR疫苗的儿童中自闭症的粗累积发病率见图2。在5岁、7岁和10岁时结束随访产生相似的ahr(分别为0.97 [CI，0.81至1.15]、0.96 [CI，0.84至1.09]和0.97 [CI，0.87至1.07])。在3岁时结束随访产生了稍低的aHR (0.73 [CI，0.53至1.00])。

图2.1999年1月1日至2010年12月31日期间在丹麦出生的657 461名儿童中孤独症的累积发病率(未调整，95%置信区间),按疫苗接种状态和年龄分类。在查看器中打开

我们比较了亚组中接种MMR疫苗和未接种MMR疫苗的儿童，亚组的特征为性别、出生队列、接受的其他儿童疫苗、自闭症风险评分或同胞中的自闭症史(图3)。接受MMR疫苗接种降低了女孩(aHR，0.79 [CI，0.64-0.97])和1999-2001年出生队列(aHR，0.84 [CI，0.73-0.96])患自闭症的风险。MMR疫苗接种不会增加其他早期儿童疫苗接种、自闭症高风险或有自闭症同胞的儿童的自闭症风险(图3)。当兄弟姐妹的自闭症病史被视为随时间变化的协变量时，MMR疫苗接种在有自闭症兄弟姐妹的儿童中也与自闭症无关(aHR，1.15 [CI，0.71-1.87])。根据年龄和MMR疫苗接种状况，按性别和兄弟姐妹史分层的自闭症累积发病率见图2……的补充。根据自闭症风险评分组分层的年龄，自闭症的累积发病率如所示图3……的补充.

图3.1999年1月1日至2010年12月31日期间在丹麦出生的657 461名儿童亚组中麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种与自闭症之间的关联。

比较接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的儿童与未接种疫苗的儿童的完全调整后的自闭症风险比。危险比用对数标度表示，柱代表95%的置信区间。P数值来自效果均匀性的测试。DTaP-IPV/Hib =白喉、破伤风、无细胞百日咳、灭活脊髓灰质炎病毒，以及流感嗜血杆菌b型疫苗；NA =不适用。

在查看器中打开

性别、出生队列、其他儿童早期疫苗接种、自闭症同胞史和自闭症风险评分的粗略影响大小见表2和3……的补充。出生在晚出生队列(2008-2010年；2008-2010年)的男孩患自闭症的风险最高(风险比为4.02[置信区间为3.78-4.28])；HR，1.34 [CI，1.18至1.52])，没有儿童早期疫苗接种(HR，1.17 [CI，0.98至1.38])，并且在研究开始时有患有自闭症的兄弟姐妹(HR，7.32 [CI，5.29至10.12])。与自闭症的性别和兄弟姐妹史相比，自闭症风险评分对自闭症风险有适度的影响(最高风险组对中度风险组；HR，1.38 [CI，1.28到1.48])。

我们评估了MMR疫苗接种后1年风险期的HRs我们没有发现MMR疫苗接种后aHR增加的时期(图3)。

要求至少2个自闭症诊断登记用于病例确定的分析产生了与主要分析相似的结果(aHR，0.99 [CI，0.88至1.11])。使用自闭症障碍病例或其他自闭症谱系病例仅导致ahr分别为0.96 (CI，0.81至1.13)和0.91 (CI，0.82至1.02)。在一项考虑第二次MMR剂量的分析中，没有证据表明存在剂量反应(每剂量aHR增加，0.90 [CI，0.85至0.95])。将潜在混杂因素作为协变量进行调整，而不是对基线风险函数进行分层，不会影响结果(aHR，0.93 [CI，0.84至1.02])。在上述模型中，将自闭症风险评分替换为用于估计它的个体协变量，得到的aHR为0.94 (CI，0.85-1.03)。

讨论

我们在全国范围内未选择的丹麦儿童人群中发现MMR疫苗接种后自闭症风险增加的假设没有支持；不支持MMR疫苗接种在以环境和家族风险因素为特征的易感亚组中引发自闭症的假设；也不支持MMR疫苗接种后特定时间段自闭症病例的聚集性。

我们之前在一项类似但不重叠的全国性队列研究中讨论了这个问题，该研究包括537 303名丹麦儿童(5)。令人欣慰的是，两项研究的主要结果是相似的，这支持了两者的内部和外部有效性。我们的研究之间的主要区别是统计学功效的显著增加和额外的易感亚组和聚类分析。在2014年MMR疫苗接种和自闭症研究的荟萃分析中，确定了来自丹麦(5)，波兰(17)，日本(4, 18)，英国(19)，而美国(20)，没有对相关性的支持—例如，队列研究的合并优势比为0.84 (CI，0.70-1.01)(2)。

对观察性研究的一个担忧是，它们通常不考虑MMR疫苗接种在易感儿童亚群中引发自闭症的可能性。我们研究中的大量案例使我们能够定义具有足够统计能力的亚组以进行有用的推断。缺乏易感亚组的具体定义。我们根据自闭症的环境和家族风险因素定义了亚组。我们只知道之前有一项研究采用了类似的方法:一项由Jain及其同事进行的美国研究(3)根据自闭症同胞的病史评估MMR和自闭症之间的联系。这些研究人员发现，没有证据支持兄弟姐妹有自闭症病史的儿童之间的联系，但发现兄弟姐妹受影响的儿童的MMR摄取率较低，这是一个潜在的重要公共卫生问题，自闭症患病率不断上升，并得到了其他研究的支持(21)。

对MMR疫苗接种和自闭症的观察性研究的另一个常见批评是，未能考虑到与疫苗接种相关的特定自闭症表型的存在，如退行性自闭症。我们对疫苗接种后特定时间段的分析不支持由疫苗接种引发的退化表型，在随后的时间段内病例过度聚集，并且没有其他研究能够证实这种表型的存在(22)。

对观察性疫苗效果研究的一个普遍批评是，它们不包括完全未接种疫苗的儿童群体(23)。在丹麦这样的国家，整个童年完全未接种疫苗的儿童数量将会很低。我们评估了在出生后第一年未接种DTaP-IPV/Hib疫苗的儿童中MMR和自闭症之间的关系；我们没有发现这种疫苗未用过的亚群之间的联系。

我们的研究有几个优势。包括6517个病例，这是迄今为止最大的单个研究，并大大增加了我们在这个问题上的知识，因为它允许我们从一项研究中得出结论，即使MMR疫苗接种后自闭症风险的微小增加也不太可能，假设结果是无偏的。我们在一个民族和社会经济同质的全国性队列中对该假设进行了评估。我们从全国范围内的健康登记中心获得了独立的、前瞻性收集的关于疫苗接种和自闭症的信息，强制报告减少了对确定和回忆偏倚的关注。我们纳入了一系列环境和家族风险因素的信息，这使得我们可以考虑它们潜在的混杂效应。

我们从丹麦精神病学中心登记处获得了自闭症病例，该登记处以前曾被广泛用于丹麦的自闭症研究。这个登记簿具有高度的有效性；早期的病历回顾显示阳性预测值为92.5%(5)，我们的研究患病率为1.0%，与其他研究中发现的患病率相似(24)和估计的1.5%的美国总患病率(25)。

我们研究的一个局限是，我们使用了自闭症首次诊断的日期，这可能比症状出现的年龄要晚。这可能是信息偏差的来源——例如，在接种疫苗之前出现症状，而在接种疫苗之后出现诊断。这将导致自闭症病例被错误分类为已接种疫苗，使风险比偏向于某种效应。如果症状的出现导致避免接种疫苗，或者相反，如果症状通过增加卫生保健的利用增加了接种疫苗的可能性，则任何方向的偏差都是可能的。在研究期间，疫苗中的麻疹毒株在2008年从Schwarz变成了Ender’s Edmonton。然而，出生队列特定的HR是同质的，表明组成的变化对自闭症风险没有影响。

麻疹爆发在欧洲和美国并不罕见，疫苗犹豫或回避已被确定为主要原因(26)。在一项数学建模研究中，美国研究人员得出结论，即使疫苗接种覆盖率降低5%,麻疹病例也会增加两倍，带来巨大的卫生经济成本(27)。父母避免或担心儿童接种疫苗的一个主要原因是被认为与自闭症有关(28)。我们的研究通过显著的额外统计能力和解决易感亚组和病例聚集的假设补充了以前的研究。我们相信我们的结果提供了保证，并提供了可靠的数据，临床医生和卫生当局可以根据这些数据做出决策和制定公共卫生政策。

总之，我们的研究不支持MMR疫苗接种增加自闭症风险，在易感儿童中引发自闭症，或与疫苗接种后自闭症病例聚集有关。

补充材料

补充。补充材料

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莱尔·K, 克伦湖, 丹尼尔J, 马里兰州福林, 拉德-阿科斯塔C, 李浅滩, 以及其他人。自闭症谱系障碍的流行病学变化。公共卫生杂志。2017;38:81-102.

26.

菲莉雅A, 贝拉A, 德尔曼索M, 巴杰里·米, 马古拉诺F, Rota MC。从2017年1月到8月底，意大利持续爆发了超过4000例麻疹病例——是什么使得消除如此困难？欧洲监视。2017;22:30614.

27.

Lo NC, 霍特兹·PJ。美国麻疹疫苗犹豫的公共健康和经济后果。JAMA Pediatr。2017;171:887-92.

28.

波兰GA, 雅各布森RM。与反疫苗者的长期斗争。英国医学博士。2011;364:97-9.

SHOW FEWER

17条评论

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杰弗里·赫希菲尔德，医学博士分数医师联盟 2019年3月7日

研究结论未得到支持。

这种回顾性的丹麦数据库注册和缺乏正式的图表审查产生了质量差的数据。缺乏使用CPT10的全面多轴评估方法和未能进行图表审查是作者提出主张的先决条件。我担心作者的潜在利益冲突。我要求一个独立的小组审查这项研究，将其纳入科学数据库，因为这不符合纳入所需的黄金标准。

克里斯托弗·埃克斯利基尔大学教授 2019年3月7日

易感人群

我们最近的研究表明，自闭症患者的脑组织中铝含量极高，结合对铝与脑组织中免疫细胞和小胶质细胞的关系的独特观察，突出了铝在自闭症中的可能作用。作者是否将先前铝暴露作为决定可能易感人群的一个因素？例如，包括铝佐剂的疫苗接种将构成铝暴露，尤其是在婴儿中。所以，当比较不同的人群时，你是否考虑了他们以前接触铝的情况，例如在接种包含铝佐剂的疫苗时。提出这一问题的一个原因是，不含铝佐剂的MMR疫苗极有可能催化免疫细胞如淋巴细胞等从外周摄取铝进入脑组织..我很想听听作者对此的评论，谢谢。

Vinu Arumugham 独立研究员 2019年3月7日

MMR和自闭症的研究从根本上是有缺陷的

疫苗并非生而平等

发表这项研究的目的是为了在全世界使用研究结果。假设研究中涵盖的MMR疫苗代表了全世界使用的疫苗。但这种假设是错误的。没有任何规范可以控制疫苗中成千上万的抗原，这些抗原来自用于培养病毒或明胶(非靶抗原(NTA))等赋形剂的鸡胚细胞培养物。

我们已经反复看到，不利事件可能是由NTA引起的。

含有凝胶状卵蛋白的疫苗会引起对这些抗原的过敏反应。(1)⁠最新的例子是Pandemrix疫苗诱发的嗜睡症。与加拿大(2)⁠.)生产的Pandemrix相比，欧洲生产的pandemrix含有大量的H1N1核蛋白(一种NTA ),导致更多的嗜睡症病例

疫苗中的卵蛋白含量因供应商、批次和时间的不同而有数量级的差异。(1)⁠

仅在八个疫苗样本中，牛酪蛋白含量就变化了2倍。

恩格里克斯疫苗含有重组疫苗500%的酵母蛋白。⁠

由于疫苗之间的这种差异，研究结果变得不适用，研究的目的失败了。

⁠Autism机制

在过去的二十年里，自闭症的研究有了很多发展，但这些发展都被作者忽略了。儿童或母亲体内针对叶酸受体α、GAD65、谷氨酸受体和其他抗原的抗体可导致autism⁠.多种疫苗可在儿童或母亲体内诱发这些抗体(3)⁠.

含牛初乳蛋白的疫苗(DTaP)导致了绝大多数(75%)的自闭症病例(4)⁠.MMR疫苗中GAD65蛋白诱导的GAD65抗体可引起一部分自体免疫。GAD65可以是鸡(细胞培养)或动物(明胶)来源的。母体抗体会影响胎儿的大脑(3)⁠.流行病学研究无法解释这些变量。

流行病学研究

美国移民组织委员会在其2011年的报告中(5)⁠写道:

“委员会得出结论，证据令人信服地支持14种特定疫苗-不良事件的关系。在所有这些关系中，除了一个以外，结论都是基于强有力的机械论证据，而流行病学证据要么被评定为有限的信任，要么被评定为不充分。”

因此，在压倒性的93%的案例中，机械研究提供了令人信服的证据，而流行病学研究却失败了。

因此，这项研究是有缺陷的，误导的，必须收回。

参考

1.Arumugham诉疫苗中食物蛋白导致食物过敏的证据及其对疫苗政策的影响。j开发药物。国际经济组学；2015年十月；04(04):1–3.

2.两种疫苗的故事。BMJ。2018 Oct4363:k4152。

3.Arumugham诉基于机械证据的疫苗和生物制剂伤害表-2019年3月[互联网]。2019.出发地:https://doi.org/10.5281/zenodo.2582634

4.自闭症的发病机制:从结束到开始拼凑所有的东西…药学科学研究2018；10(11):2787–9.

5.疫苗的副作用:证据和因果关系。国家科学院出版社；2012.

杰克·克罗斯比，公共卫生硕士顾问流行病学家 2019年3月8日

研究支持MMR-自闭症在同胞子集中的联系

与他们2002年的NEJM研究一样，合著者的结论与他们的结果相矛盾。图3中突出的风险比是患有ASD兄弟姐妹的儿童的MMR风险。在有兄弟姐妹患有自闭症的儿童中，MMR的HR为2.64。尽管该数值远远大于该图中任何其他报告的心率，但由于该组样本较少，因此并不显著。

因此，对于作者来说，更好的方法是报告患有自闭症但没有接种MMR疫苗的同胞患自闭症的风险，然后报告患有自闭症且接种MMR疫苗的同胞患自闭症的风险。两组中增加的风险都是强烈和显著的，但是MMR+ASD同胞中的风险比没有MMR+ASD同胞中的风险要高得多。

这项研究的结果支持在同胞子集中MMR-自闭症的联系，同胞地位是一个重要的影响修正因素。然而结论却恰恰相反。毫不奇怪，这项研究的通讯作者没有回应这位读者在电子邮件中的关注。

在合著者2002年的研究发表后，麦吉尔大学的一位流行病学家给NEJM写了一封信，暗示他们通过调整年龄人为地消除了MMR和自闭症之间的联系。(1)他认为年龄是一个影响因素，作者比较了接种MMR疫苗后24-29个月的受试者与未接种MMR疫苗的受试者之间的年龄分层率。他的信从未发表或回复，他的建议也从未被采纳。我们现在可以添加ASD同胞状态作为另一个效应修正因子，作者驳回了MMR疫苗与自闭症之间非常真实的联系。

1.斯托特C，布莱克希尔M，韦克菲尔德AJ。MMR和自闭症透视:丹麦的故事，J Am Phys Surg. 2004，9，3，89-91。
http://www.jpands.org/vol9no3/stott.pdf

披露:获得自闭症媒体频道和儿童医疗安全研究所的资助

约翰·马丁进步医学研究所 2019年3月8日

流行病学研究的潜在误解

如果多种因素导致疾病，流行病学研究就存在固有的缺陷。在研究疫苗可能的不良作用时，有必要对所有影响因素的对照组进行同等匹配。特别是，这些研究没有排除一些儿童没有接种疫苗的可能的独特原因。如果这些原因中的一个或多个导致自闭症增加，他们可以很容易地掩盖疫苗诱导自闭症的影响。
疫苗接种后疾病的发生保证了对受影响个体的详细分析。作者没有考虑的一个话题是疫苗衍生的隐形适应病毒的存在。这些病毒不能有效地被细胞免疫系统识别，因为编码相对较少的主要病毒组分的基因发生了缺失或突变，而这些组分通常是细胞免疫系统的目标。如果用佐剂或活疫苗病毒增强免疫系统的反应性，少量的病毒成分可能具有免疫原性。
DNA序列数据已经明确证实，非洲绿猴巨细胞病毒来源于从一名慢性疲劳综合征患者和另一名死于双相性精神病的患者中分离出的隐形适应病毒(1，2)。任何关于疫苗安全性的讨论都应该包括这个话题。医学博士约翰·马丁。
1.Martin等(1995)从患有慢性疲劳综合征的患者中分离的非典型致细胞病变的“隐形病毒”的非洲绿猴来源临床诊断病毒学4(1):93-103。
2.Martin等(1996)从双相性精神障碍和急性脑病患者的脑脊液中分离出猴巨细胞病毒相关隐形病毒。病理学64(2): 64-6。

马尼马拉·塞尔维·奈克博士马来亚大学 2019年3月8日

假设需要澄清

疫苗犹豫/排斥是一个日益严重的问题。
我认为争论中令人烦恼的部分(对医生和父母来说)是这样的:

1)我们是在问MMR到底会不会导致自闭症吗？
在这种情况下，我们的证据将几乎必然限于偶尔的病例报告和经过充分调查的患者的疫苗不良事件登记报告。

运筹学

2)我们是否在问MMR是否会以足够大的概率导致自闭症，从而可以在大型流行病学研究中发现它(流行病学是一种“钝器”)？

这篇论文跟随了一长串使用流行病学研究方法来证明/反驳MMR-自闭症联系(风险/关联等)的论文。
我对继续进行“流行病学”研究的担心是:

我们从以前的研究中了解到一些情况(我引用的数据是近似值)。
1)人口中的非MMR自闭症约为2%(从1.5到2.5不等)
2) MRR自闭症(如果存在的话)可能比1/1000000更罕见(这是因为MMR诱发的脑炎是1/1000000，所以MMR自闭症肯定更罕见。事实上，尽管有这么多的研究，它从来没有拿起！)。但是为了便于讨论，我们把它固定为1/1000000=0.0001%。

即使我们对200万名儿童进行RCT(黄金标准):有100万名儿童死亡率和没有100万名儿童死亡率
无MMR组= 2%的儿童患有自闭症
MMR组= 2%+0.0001%=2.0001%得了自闭症(也就是100万个孩子中有1个得了MMR-自闭症)和(100万个孩子中有2万个得了非MMR-自闭症)。但我们不知道谁得到了哪种类型。

(2.0001- 2.0)会「统计显著」吗？不太可能。
(2.0001-2.0)会不会“有临床意义”——我觉得不会。
为什么？
1)因为我们知道自闭症在正常人群中从1.5%到2.5%不等，2.0001%在正常范围内。
2)基线非MMR自闭症的分布肯定会有随机误差，因为病例被分配到每个组，所以两组都不会得到精确的2%
3)2.0001% MMR组和2%非MMR组几乎完全平衡。
因此，很自然地，我们不能得出MMR和自闭症之间有任何联系的结论，即使在我们的例子中有一个孩子患有MMR相关的自闭症

简而言之，罕见的因果事件可能被疾病发病率的自然变化所掩盖
为了让我们能够在流行病学类型研究中发现MMR-自闭症，它必须非常好，并且持续在2.5范围之外。
或者至少我们必须始终看到两组之间的更大差异。

马尼马拉·塞尔维·奈克博士

(医学学士，组织病理学硕士，医学统计学硕士)

罗伯特·斯托达德二世卡耐基梅隆大学 2019年3月8日

我可以尝试对这些数据进行因果学习吗？

我在因果搜索和估计方面都很有经验，而且我个人希望利用这项技术来验证这些结果，并说服我的孙辈们接种疫苗。

安德斯·哈维德、约尔根·温斯洛夫·汉森、莫滕·弗里希、麦兹·梅尔拜斯塔滕斯血清研究所 2019年3月11日

作者的回应

致编辑:

我们感谢我们的论文受到了全球的广泛关注，并仔细评估了所有评论。下面，我们将讨论一些批评者的主要观点。

Arumugham先生列出了一些被认为与自闭症病因有关的特定生物机制，他正确地声称流行病学研究无法解决这些机制。然而，Arumugham先生忽略了我们目前和以前进行的流行病学调查的中心信息，即无论哪种生物学机制导致自闭症，接种MMR疫苗和未接种MMR疫苗的个体之间的自闭症风险没有差异。从这个角度来看，继续通过关注疫苗的理论副作用来理解自闭症的生物学似乎是不合逻辑和徒劳的，这种疫苗似乎在整体上，特别是在自闭症风险方面，是安全的。

Exley教授想知道我们是否考虑到了之前接触铝的情况，例如在包括铝佐剂的疫苗接种中。的确，我们做到了。根据论文中的图3，无论儿童是否在婴儿期接种了铝佐剂疫苗(DTaP-IPV/Hib ), MMR疫苗接种与自闭症风险无关。

作为对Crosby先生意见的回应，应该指出的是，1岁时的兄弟姐妹身份不是一个效应修正因子(图3，p>0.20)，并且“患有自闭症的兄弟姐妹”效应估计的置信区间重叠HR=1.00。在补充材料的图2中，我们根据年龄和疫苗接种情况透明地提供了未调整的累积发病率，并根据儿童的性别和兄弟姐妹的自闭症史进行了分层；这些补充分析并不支持孤独症患儿与兄弟姐妹之间的联系。1岁时的同胞状况是“自闭症同胞”的保守衡量标准，只有5例未接种疫苗和32例接种疫苗的病例(图3)。如果我们将兄弟姐妹的历史视为一个时变变量，也就是说，每个孩子的“兄弟姐妹状态”在研究期间都会更新，例如，如果一个兄弟姐妹被诊断患有自闭症，我们就获得了统计能力。在这项分析中，MMR疫苗接种也与患有自闭症同胞的儿童的自闭症风险无关(HR，1.15，95% CI，0.71-1.87)(见结果)。

克罗斯比先生进一步声称，我们在2002年的研究中通过调整年龄“人为消除”了MMR疫苗接种和自闭症之间的联系，这是错误的，并揭示了对生存分析的不完全理解。我们2002年的研究和当前的研究在研究设计上有许多相似之处，因此，补充材料的图1清楚地说明了年龄混杂的概念，其中根据疫苗接种状态和年龄的时间和自闭症病例的分布是可视化的；在这里，我们表明未接种疫苗的儿童更年轻，因为更年轻的儿童患自闭症的比率更低，粗比率受到年龄的影响。因此，需要根据年龄进行调整。在图2中，我们根据年龄给出了累积发病率；没有迹象表明，在任何年龄区间，接种疫苗的儿童比未接种疫苗的儿童患自闭症的比率更高，同质性检验得出的P值为0.138(见结果)。

总之，我们坚持认为，我们使用适当的统计方法分析了当前的研究和我们2002年的研究，没有发现MMR疫苗接种和自闭症风险之间存在关联的支持，缺乏同样适用于患有自闭症的兄弟姐妹的儿童的关联。

真诚地
安德斯·哈维德、耶尔根·温斯洛夫·汉森、莫滕·弗里希和麦斯·梅尔拜

宾-郑坤郑州大学第一附属医院，中国郑州。 2019年3月11日

麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种和自闭症:易感儿童证据不足

我怀着极大的兴趣阅读了Hviid等人的文章[1]。这项全国性的队列研究表明，接种麻疹、腮腺炎、风疹疫苗不会增加患自闭症的风险。然而，我们应该记住，尽管样本量很大(n=657 461)，研究设计的性质(即观察设计)使结论不明确。这项研究结束后，这场争论还没有结束。撇开研究设计不谈，当作者们得出结论时，明显地产生了误解。
由于MMR疫苗和自闭症之间存在假设联系，我们大多数人更关心的是MMR疫苗接种是否会增加易感儿童患自闭症的风险。该研究表明，在患有自闭症的兄弟姐妹亚组中，MMR疫苗接种与2.69的风险比相关(95%置信区间，0.58-12.43)。在没有兄弟姐妹患有自闭症、没有兄弟姐妹和父亲ID缺失的亚组中，风险比和95%置信区间分别为0.98 (0.84-1.13)、0.89 (0.78-1.01)和0.89 (0.45-1.77)。作者得出结论，该研究强烈支持MMR疫苗接种不会在易感儿童中引发自闭症，因为2.69的风险比伴随着一个无统计学意义的宽置信区间。一位读者建议作者报告患有自闭症但未接种MMR疫苗的同胞患自闭症的风险，以及患有自闭症且接种MMR疫苗的同胞患自闭症的风险。这位读者提出，这项研究的结果支持在患有自闭症的兄弟姐妹亚群中MMR-自闭症之间的联系。我认为它既不能得出在同胞亚组中有MMR-自闭症联系的结论，也不能得出在同胞亚组中没有MMR-自闭症联系的结论。在这项研究中，患有自闭症的兄弟姐妹中只有37名儿童。无论结果如何，如果有统计学意义的结果，如此低的样本量意味着没有足够的证据来得出MMR疫苗接种和易感儿童(即有自闭症同胞的儿童)自闭症风险之间的结论。

参考
1.《麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种和自闭症:一项全国性队列研究》。安实习医生。2019年3月5日。doi: 10.7326/M18-2101。[印刷前的Epub

披露:没有人

杰克·克罗斯比，公共卫生硕士顾问流行病学家 2019年3月19日

作者的回应没有回答任何一项研究的问题

关于作者当前和2002年研究的问题仍然没有答案。同胞组接种MMR疫苗的自闭症风险在统计学上的不显著性已经被认为是由于样本量小。然而，图3中如此大幅度的异常需要进一步调查。

例如，如果一个患有自闭症的兄弟姐妹没有接种MMR疫苗，那么这个孩子患自闭症的风险有多大？现在，ASD同胞和MMR疫苗接种相结合的风险是什么？有明显的证据表明存在相互作用。然而，这项研究或补充材料没有回答这些问题，包括作者提到的补充数字，其中兄弟姐妹样本减少到更小的群体。

当同胞状况被认为是先天易感性的标志时，将同胞状况作为“时变变量”进行分析也是不合适的。这种易感性从出生时就存在；不会从兄弟姐妹的诊断开始。

麦吉尔大学流行病学家Samy Suissa博士在给NEJM的一封未发表的信中提出的关于2002年研究的观点也没有被提及。在他的信中，Suissa博士证明了年龄变量是一个效应修正因子，在研究中被不恰当地当作混杂因素。以下是他信中解释这项研究做错了什么的部分:

“事实上，按接种疫苗时的年龄(尽管不是随访时的年龄)划分，15岁以下、15-19岁、20-24岁、25-35岁和> 35个月的自闭症发病率分别为每年每10万人18.9、14.8、24.6、26.9和12.0。在所有年龄段中，这些比率都高于未接种疫苗的参照组的总比率11.0。因此，调整后的比率低于1是不太可能的，除非未接种疫苗者与接种疫苗者的年龄风险差异很大(效应修正)。在这种情况下，对年龄的调整可能是人为的。这将有助于显示接种疫苗后24-29个月的受试者和未接种疫苗者的比率(粗比率2.5)，按年龄分层。否则，人们可能会得出结论，该数字实际上表明MMR疫苗接种和自闭症风险之间存在关联。”(1)

目前的研究中没有一个数据提供了Suissa博士建议的测量方法。此外，这些数字甚至不是针对自闭症的，而是针对所有自闭症谱系障碍的。

1.斯托特C，布莱克希尔M，韦克菲尔德AJ。MMR和自闭症透视:丹麦的故事，J Am Phys Surg. 2004，9，3，89-91。
http://www.jpands.org/vol9no3/stott.pdf

披露:获得自闭症媒体频道和儿童医疗安全研究所的资助

安德斯·哈维德、约尔根·温斯洛夫·汉森、莫滕·弗里希、麦兹·梅尔拜斯塔滕斯血清研究所 2019年3月20日

反应

致编辑:

克罗斯比先生重申了我们2002年原始论文中的年龄调整已经“人为消除”了MMR和自闭症之间的联系。他引用了Suissa博士的一封未发表的信，声称我们2002年论文表2中的比率和我们调整后的RRs是不相容的，这可能反映了效应的改变。这是不正确的。从我们2002年论文的表2中，我们可以计算出自闭症障碍的粗略相对风险(RR)为1.45 (95% CI，1.08-1.95)。根据年龄进行调整后，RR为0.91 (0.68-1.23)。如前所述，粗RRs和年龄调整RRs之间的差异是由于未接种疫苗组的随访，包括所有接种MMR疫苗儿童从1岁到接种MMR疫苗年龄的人次。现在，如果我们从2岁而不是1岁开始随访，我们得到的粗略RR为0.90 (0.66-1.22)，年龄调整RR为0.88 (0.65-1.19)。显然，在未接种疫苗组和接种疫苗组具有相似年龄分布的年龄开始随访，产生了与论文中主要结果几乎相同的结果；我们认为对年龄的调整是适当的，并且从1岁开始随访是必要的。同样，对于我们目前的研究，我们重复我们以前的回答:在图2中，我们根据年龄给出了累积发病率；绝对没有任何迹象表明，在任何年龄区间，接种疫苗的儿童比未接种疫苗的儿童患自闭症的比率更高，同质性检验得出的P值为0.138(见结果)。

克罗斯比先生声称，有明确的证据表明兄弟姐妹身份和MMR疫苗接种之间的相互作用。我们对此进行了测试，没有发现P>0.20的证据(见图3)。克罗斯比先生还声称，把同胞状况作为一个时变变量来分析是不恰当的。这也是不正确的。通过在兄弟姐妹接受自闭症诊断的情况下不断更新兄弟姐妹的状态，可以利用该变量作为遗传易感性的代理提供的所有信息。我们声称这两种方法以不同程度的统计精度测量相同的属性，这得到了自闭症风险比的比较的支持:研究开始时的状态风险比7.32 (5.29-10.12)和随时间变化的状态风险比7.64 (6.77-8.62)(表3，补充材料)。

总之，我们坚持认为，我们已经使用适当的统计方法分析了当前的研究和我们2002年的研究，没有发现MMR疫苗接种和自闭症风险之间存在关联的支持，缺乏同样适用于患有自闭症的兄弟姐妹的儿童的关联。

真诚地
安德斯·哈维德，约尔根·温斯洛夫·汉森，莫滕·弗里希，麦兹·梅尔拜。

Vinu Arumugham 独立研究员 2019年3月20日

作者无法解决疫苗含量变化的影响，并且缺乏对多种机制的控制，这非常令人不安

在他们的回应中，作者无法回答我的观点，即疫苗中未受管制的非靶抗原含量的广泛变化的影响。因此，他们应该承认这项研究没有预测价值，并且误导了科学界。研究结论甚至可能不适用于丹麦(更不用说世界其他地方了)，因为丹麦目前使用的疫苗可能与研究期间使用的疫苗不具有相同的特征。

关于机制，作者写道:“无论哪种生物机制导致自闭症，接种MMR疫苗和未接种MMR疫苗的个体之间自闭症风险没有差异。”

不是真的。如果未接种MMR疫苗组中更多孩子的母亲产生母亲自闭症相关抗体会怎样？如果未接种MMR的一组接种了更多的含牛奶蛋白的疫苗会怎样？这将掩盖MMR诱发的自闭症。(1)⁠

如前所述，75%的自闭症病例是由含有牛奶蛋白的疫苗引起的，如DTaP、Prevnar 13、Hib。因此，如果不仔细控制所有其他因素，MMR的作用很容易被掩盖。

正如我以前写的，根据美国IOM的报告，流行病学研究已经很薄弱，很少提供令人信服的证据。最重要的是，当你无法控制多种生物机制时，就会导致第二类错误，给数百万人带来毁灭性的后果。

作者写道:“通过关注疫苗理论上的副作用来继续探索了解自闭症的生物学似乎是不合逻辑和徒劳的。”

使用这种有缺陷和误导性的流行病学研究来过滤自闭症机制的科学调查是没有意义的。这就是为什么在浪费了数十亿和数十年之后(2,3)⁠，我们没有自闭症的“官方”根源。这种做法是错误的，不科学的，也是极其危险的。

解决这个问题的正确方法是由Wraith等人(4)⁠)提出的更可靠的机械方法，包括生物信息学分析和自身免疫血清学

此外，正如其他人所指出的，申报利益和资金冲突并不能消除其对研究结论的不良影响(5)⁠.

参考

1.忽视疾病因果机制的流行病学研究是有缺陷的，机械证据表明疫苗导致自闭症[互联网]。2017.出发地:https://doi.org/10.5281/zenodo.1041905
2.研究浪费仍然是一个丑闻。BMJ。英格兰；2018年11月；363:k4645。
3.怀疑医学科学报告？兽医罐。加拿大兽医协会；2015年十月；56(10):1011–2.
4.疫苗接种和自身免疫性疾病:证据是什么？柳叶刀(英国伦敦)。英格兰；2003年11月；362(9396):1659–66.
5.观点|透明度并没有阻止制药公司腐蚀医学研究-纽约时报[互联网]。【引自2019年1月22日】。可查阅:https://www.nytimes.com/ 2018/09/14/opinion/Jose-Basel ga-research-disclosure-bias . html

杰克·克罗斯比，公共卫生硕士顾问流行病学家 2019年3月21日

问题依然存在

在2002年的研究中，作者在随访开始时使用了两年的相对风险，这是一个有缺陷的比较。MMR疫苗接种直到出生后第一年才进行常规接种。与接种MMR疫苗的人-时间相比，在两岁时开始随访将不成比例地减少MMR-未接种的人-时间。结果是MMR未接种组的发病率更高，而MMR接种组的自闭症相对风险比MMR未接种组低。如果两岁时开始随访可以解释接种MMR疫苗的儿童患自闭症的风险较高，那么为什么在25-35个月大时接种MMR疫苗的儿童患自闭症的风险最高？

接种MMR疫苗的儿童自闭症发病率的年龄差异仍未得到解决。同样没有解决的是为什么这些年龄组的发病率都高于未接种MMR的发病率。当前研究的补充数据没有解释自闭症发病率的这些差异。该图甚至没有显示自闭症发病率的图表。未接种MMR疫苗组和接种MMR疫苗组在疫苗接种后自闭症发病率达到高峰时的年龄分层发病率有助于解释这些发病率差异。这就是为什么Suissa博士建议这些分层。

所有作者补充的HRs显示，一个患有自闭症的兄弟姐妹的孩子患自闭症的风险是一样的，不管这个兄弟姐妹是什么时候被诊断的。然而，在儿童接种MMR疫苗之前，儿童的兄弟姐妹可能不会被确诊。这些儿童将被统计和随访，就像他们没有患自闭症的兄弟姐妹一样，直到他们的兄弟姐妹被诊断出来；这甚至可能要等到孩子自己被确诊之后。这不是测量易感性变量的合适方法。尽管当前研究中有近18，000名儿童没有接种MMR疫苗，只有非ASD兄弟姐妹，但作者选择了仅79名参与者作为参考组(表)。在有ASD同胞但没有接种MMR疫苗的组和两者都有的组中，患ASD的风险应该单独分析。

作者的结论没有得到他们使用任何一项研究中采用的方法得出的结果的支持。

披露:获得自闭症媒体频道和儿童医疗安全研究所的资助

安东尼·莫森杰克逊州立大学公共卫生学院流行病学和生物统计学系 2019年3月28日

麻疹、腮腺炎和风疹疫苗与自闭症:评论

在一项全国性的丹麦队列研究中，Hviid等人根据MMR疫苗接种状况估计了自闭症的风险。他们报告称，完全调整后的自闭症风险比为0.93 (95%可信区间为0.85至1.02)。他们还比较了接受MMR加两剂或更多剂DTaP-IPV/Hib的人和接受两剂或更多剂后者但没有MMR的人的自闭症发病率。他们发现自闭症发病率没有差异，并得出结论，MMR疫苗接种不会增加自闭症的风险。

然而，比较接受和未接受MMR的儿童中的自闭症率，并不能排除MMR疫苗在导致自闭症中的可能作用。许多因素，包括MMR和其他疫苗，可能与尚未识别的宿主和环境因素结合导致自闭症。因此，这些分析的效果是比较两个高疫苗接种组的自闭症率，从而消除了疫苗的总体潜在影响。

就自闭症而言，应该在完全接种疫苗和完全未接种疫苗的儿童群体之间进行比较，或者在仅接种MMR疫苗和完全未接种疫苗的儿童之间进行比较。因此，接种MMR疫苗的儿童是否比未接种MMR疫苗的儿童更有可能被诊断为自闭症的问题可能不是一个合适的问题。

现在有证据表明，自闭症不仅仅是一种神经精神障碍，还具有许多共病特征，如过敏、中耳感染和许多全身性并发症。1，2作者及其同事发现，自闭症和大多数其他特征在接种疫苗的儿童中明显比未接种疫苗的儿童更常见，并且存在疫苗接种剂量反应关系；3此外，早产加上疫苗接种几乎使神经发育障碍的几率增加一倍。4这些观察表明，自闭症和相关慢性疾病的触发因素可能与在早产背景下同步或接近同步接种多种疫苗的累积生理影响有关，而不是单独接种一种或多种疫苗。发现与这一机制相关的生物标志物将使潜在易感儿童能够被提前识别并免于接种疫苗。

虽然麻疹通常是一种温和而短暂的疾病，但自闭症是慢性的，会严重致残。考虑到目前男孩的自闭症发病率为3.63%，而50年前仅为0.0005%(1/2000)5，继续研究MMR/疫苗-自闭症问题的重要性无论如何强调都不为过，这不仅是一个公共卫生问题，也是一个国家紧急事件。

无利益冲突。

参考
1.徐刚，Snetselaar LG，Jing J，Liu B，Strathearn L，Bao W .食物过敏和其他过敏状况与儿童孤独症谱系障碍的关系。JAMA网络公开赛2018；1(2):e180279。doi:10.1001/jamanetwook . 2018.0279

2.亚当斯DJ，苏西A，埃尔迪-拉莱娜CR，戈尔曼G，his le-戈尔曼E，拉杰尼克M，埃尔罗德M，尼隆德CM。自闭症谱系障碍儿童的中耳炎及相关并发症。j自闭症发展Disord 201646(5):1636-42.doi: 10.1007/s10803-015-2689-x

3.Mawson AR，Ray BD，Bhuiyan AR，Jacob B .对美国6-12岁接种疫苗和未接种疫苗儿童健康状况的初步比较研究。J Transl Sci 20173: DOI: 10.15761/JTS.1000186

4.莫森AR，Bhuiyan AR，雅各布B，雷BD。早产、疫苗接种和神经发育障碍:一项针对6-12岁接种疫苗和未接种疫苗儿童的横断面研究。J Transl Sci 20173: DOI: 10.15761/JTS.1000187

5.扎布洛茨基B，黑李，布隆伯格SJ。2014-2016年美国诊断为发育障碍的儿童的估计患病率。NCHS数据简报，第291号。马里兰州Hyattsville:国家健康统计中心。2017.

杰克·克罗斯比，公共卫生硕士顾问流行病学家 2019年3月29日

补充说明:作者对2002年研究人次的不当推理

人次不全应该是反对延迟随访的理由，而不是延迟随访的理由。在2002年的研究中，为了证明两岁是随访的开始，作者错误地陈述了所有接种MMR疫苗的儿童在接种MMR疫苗之前都为未接种MMR疫苗的儿童贡献了人均时间。然而，只有在接种MMR疫苗时仍有自闭症风险的儿童贡献MMR-未接种人次，直到他们接受疫苗。在接种疫苗前接受自闭症诊断的儿童将被合理地算作MMR-未接种病例。

使用人-时间的目的是通过比较暴露期和非暴露期患者发生疾病的风险来解释不平等的随访。虽然暴露的风险在暴露前不算暴露，但未暴露的风险在暴露前有机会发展结果。虽然每个有自闭症风险的人在接种MMR疫苗时都会首先贡献不同数量的MMR-未接种人-时间，但每个有风险的人在接种MMR疫苗前都有机会发展成自闭症。

这就是为什么将随访的开始时间推迟到两岁会产生一个扭曲的相关性指标。两个组的病例数保持不变，但现在根据每个组的不完全人次进行划分。因为MMR未接种组的人-时间不成比例地不完整，所以结果是有偏见的，不应该像作者现在所做的那样用来证明任何结论。

披露:获得自闭症媒体频道和儿童医疗安全研究所的资助

佩德罗·阿尔坎塔拉西班牙儿科协会 2019年5月9日

误导的结论

对照组和研究组在12个月大之前已经接种了一批疫苗:DTaP-IPV/Hib。显然，如果鸡尾酒疗法中的部分或全部疫苗导致易感儿童患自闭症，那么在注射MMR时，所有易感儿童都已经患有自闭症，额外的MMR不会对研究组相对于对照组的发病率产生太大影响。因此，正确的结论应该是“与以前接种的混合疫苗相比，以后接种MMR疫苗不会增加风险”。通过从结论中省略这最后一点，读者被误导相信MMR疫苗已被证明绝对安全，即与缺乏疫苗接种相比。通过做出“MMR疫苗接种不会增加自闭症的风险，不会在易感儿童中引发自闭症，并且与疫苗接种后自闭症病例的聚集性无关”的宏大普遍声明，作者不适当地将他们的观察结果推广到未接种疫苗的受试者。立法者可能被误导做出影响公众健康的错误决定。

R.卡瓦洛博士 – 2019年5月16日

样本量不足和可能的选择偏差会影响结论

Hviid等人([1]，4月16日发行)强调，他们的研究通过解决易感亚组的假设，如有自闭症同胞病史的亚组，对现有文献做出了贡献。在这方面，作者报告了(在他们的中央关联图中)1岁时有自闭症同胞的儿童的有限小子集。由于样本量小，结果不具参考价值。目前还不清楚为什么他们没有对所有有自闭症兄弟姐妹的孩子进行同样的分析；然而，他们继续利用更广泛的数据集，将同胞状况视为时变协变量(aHR，1.15 [CI，0.71至1.87])。虽然这一发现与易感人群的风险是否因接种疫苗而增加一倍或更多的问题有关，但它并没有为那些好奇风险增加50%的人提供令人信服的证据。作者声称该研究“强烈支持MMR……不会在易感儿童中引发自闭症”,从这个角度来看，这可能被认为与研究结果不符。

我们还应该警惕这样一个事实，即作者甚至无法测量一些最明显的选择偏差的潜在来源，如超出同胞水平的家族史。作者没有对这个问题发表评论，但如果风险增加的家庭——比如，表现出障碍或有自闭症兄弟姐妹、侄女或侄子的父母——选择以明显较低的比率接种疫苗，这可能会扭曲结果，顺便提一下，这为女孩和整个1999-2001年出生队列中风险显著降低的发现提供了解释性素材。后者特别符合一种推测性的叙述，即父母意识到他们的婴儿有遗传倾向或早期自闭症症状，他们对疫苗接种更加恐惧[2]——特别是在Wakefield等人臭名昭著的《柳叶刀》文章发表后的那些年里。

人们可以希望，对该疾病发展、早期诊断[3]或未来更丰富的数据集的可用性的坚实机械论理解最终可以为潜在的结论奠定基础。与此同时，我们应该警惕这一问题任何一方有争议的证据主张可能带来的不良影响。

1.哈维德、汉森、弗里希和梅尔拜。麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种和自闭症:一项全国性队列研究。内科年鉴，170(8)，513–520(2019)。

2.自闭症谱系障碍诊断后儿童及其弟妹的疫苗接种模式。JAMA pediatrics，172(5)，469-475 (2018)。

3.R. W. Emerson等人对6个月大的高危婴儿进行功能性神经成像，可预测24个月大时的自闭症诊断。科学转化医学，9(393) (2017)。

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摘要

背景:

目标:

设计:

设置:

参与者:

测量值:

结果:

限制:

结论:

主要资金来源:

方法

支持者

MMR和其他儿童疫苗

孤独症

自闭症风险因素

统计分析

资金来源的作用

结果

讨论

补充材料

参考

评论

17条评论

研究结论未得到支持。

易感人群

MMR和自闭症的研究从根本上是有缺陷的

研究支持MMR-自闭症在同胞子集中的联系

流行病学研究的潜在误解

假设需要澄清

我可以尝试对这些数据进行因果学习吗？

作者的回应

麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种和自闭症:易感儿童证据不足

作者的回应没有回答任何一项研究的问题

反应

作者无法解决疫苗含量变化的影响，并且缺乏对多种机制的控制，这非常令人不安

问题依然存在

麻疹、腮腺炎和风疹疫苗与自闭症:评论

补充说明:作者对2002年研究人次的不当推理

误导的结论

样本量不足和可能的选择偏差会影响结论

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