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Hepatitis B Vaccine
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乙型肝炎疫苗
介绍
乙型肝炎病毒(HBV)是一种42纳米的球形颗粒，主要在受感染个体的肝脏中复制(Mast和Ward，2008)。在受感染的人中，可以在大多数体液中发现该病毒，在血清中具有最高的感染浓度，并且在精液和唾液中也发现了可传播的水平(Alter等人，1977；班克罗夫特等人，1977年；美国疾病防治中心，2006年；斯科特等人，1980年)。这种病毒非常顽强，可以在物体表面存活7天以上(CDC，2006)。在成人中，主要的传播方式是与慢性终身感染者(携带者)性交，以及因静脉注射毒品或职业接触针头和其他尖锐物体而经皮接触病毒(CDC，2006)。在美国，5岁及以下儿童的暴露量通常是有限的(Shapiro，1993年)。感染与围产期暴露于母体血液或直接环境中暴露于受感染的血液或唾液有关(Shapiro，1993)。
HBV病毒感染者通常没有症状。急性HBV感染的临床症状在老年人中比在年轻人中更容易出现(McMahon等，1985)。出现症状时，症状可能包括发热、疲劳、恶心、呕吐和腹痛，然后发展为粘土色大便、深色尿液和黄疸，表明肝脏受累增加和胆汁淤积——胆汁在肝脏中积聚(CDC，2006；Mast和Ward，2008年)。乙型肝炎的肝外表现包括关节炎、荨麻疹、血管炎和肾小球肾炎(Mast and Ward，2008)。症状性感染通常出现在暴露的前6个月，平均黄疸暴露90天，60天血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平异常，提示肝损伤(Krugman等人，1979年)。
健康成人中约95%的乙肝感染痊愈且无后遗症，康复后的个体对HBV感染具有终身免疫力(CDC，2006)。在另外的5%中，发展为慢性感染(CDC，2006)。慢性HBV感染可能导致肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌或死亡(Mast和Ward，2008)。这些结果被认为是免疫系统持续活动的结果，而不是病毒本身造成损害的直接后果(Ganem和Prince，2004)。慢性乙型肝炎疾病的可能性与HBV感染时个体的年龄呈负相关(Beasley等人，1983；埃德蒙兹等人，1993年)。在围产期感染HBV病毒的婴儿中，80-90%会发展成慢性疾病；在出生后至5岁感染的儿童中，30 %;而在成年人中，不到5%(Hyams，1995)。依赖手指棒监测装置的免疫缺陷者和糖尿病患者患慢性病的风险可能更高(CDC，2006；波兰等人，1992年)。
1883年，在德国不来梅接种天花疫苗后，造船厂工人爆发肝炎，首次证实了HBV通过血液和血液制品传播(Mast和Ward，2008年)。1965年，Blumberg和Alter (Blumberg和Alter，1965)发现了澳大利亚抗原(Au)，后被确定为乙肝表面抗原(HBsAg) (Prince，1968)。20世纪70年代早期进行的研究表明，HBV可以被热灭活，并且用灭活血清接种提供了对该病毒的抗性或修饰(Krugman，1974；克鲁格曼和贾尔斯，1973)。
在20世纪80年代早期，几个小组开发了初步的HBV疫苗(库蒂尼奥等人，1983；麦克莱恩等人，1983年；珀塞尔和格林，1975年)。该疫苗由从慢性乙型肝炎感染个体中回收和纯化的灭活的、明矾吸附的22-nm HBsAg颗粒组成(库蒂尼奥等，1983；麦克莱恩等人，1983年；珀塞尔和格林，1975年)。随着DNA重组技术的发展和从其他来源获得HBsAg的能力酿酒酵母(面包酵母)，DNA重组疫苗在美国取代了血浆衍生疫苗(Mast和Ward，2008)。1991年，疾病控制和预防中心(CDC)和美国儿科学会建议所有婴儿和成人接种HBV疫苗(CDC，1991)。
目前，乙型肝炎疫苗有单抗原和多抗原两种剂型(CDC，2005)。两种单一抗原疫苗是Recombivax HB(默克公司)和Engerix-B(葛兰素史克生物制品)(美国疾病控制与预防中心，2005)。在三种许可的联合疫苗中，Comvax(默克)和Pediarix(葛兰素史克)用于婴儿和儿童疫苗接种，而Twinrix(葛兰素史克)用于成人疫苗接种(CDC，2005)。Comvax是一种二价疫苗，旨在预防b型流感嗜血杆菌 感染除了乙型肝炎外，还包含b型流感嗜血杆菌 荚膜多糖聚核糖基核糖醇磷酸酯附着于脑膜炎奈瑟菌重组酵母培养物的外膜蛋白复合物和HBsAg，2005)。Pediarix包含重组乙型肝炎表面抗原、白喉和破伤风类毒素、吸附无细胞百日咳(DTaP)和灭活脊髓灰质炎病毒(CDC，2005)。Twinrix旨在预防甲型和乙型肝炎，含有重组HBsAg和灭活的甲型肝炎病毒(CDC，2005)。
免疫实践咨询委员会、美国儿科学会和美国家庭医师学会推荐HBV疫苗分三个剂量系列:出生时、1-2个月和6-18个月(CDC，1991；Mast和Ward，2008年)。对于未接种疫苗的青少年和成人，CDC建议接种三剂疫苗，第一剂和第二剂间隔1个月，第三剂在初次接种后6个月(CDC，1991)。三个剂量系列导致超过95%的健康婴儿、儿童和青少年以及超过90%的40岁以下健康成人的HBsAg抗体达到保护浓度(Mast和Ward，2008)。在40岁以上的成人中，免疫原性下降到90%以下(Mast和Ward，2008)。乙肝疫苗在暴露前有80-100%的效力，如果与乙肝免疫球蛋白联合使用，该疫苗在预防HBV暴露后慢性感染方面有85-95%的效力(Mast和Ward，2008)。接种疫苗后，HBV免疫似乎是终身的，常规不推荐加强剂量的疫苗(Mast和Ward，2008)。2009年，92%的19-35个月的美国儿童完成了所有三种乙肝疫苗的推荐剂量(CDC，2010)。
脑炎和脑病
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种乙肝疫苗后脑炎或脑病风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏，无法评估乙型肝炎疫苗与脑炎或脑病之间的联系。
机械证据
该委员会确定了三份报告乙型肝炎疫苗接种后出现脑炎或脑病的出版物。这些出版物没有提供时间性以外的证据(Deisenhammer等人，1994；Manna等人，1996年；杨等，2006)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
该委员会认为缺乏关于乙型肝炎疫苗和脑炎或脑病之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.1:证据不足以接受或拒绝乙型肝炎疫苗和脑炎之间的因果关系。 结论8.2:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和脑病之间的因果关系。
癫痫发作
流行病学证据
委员会审查了四项研究，以评估接种乙肝疫苗后癫痫发作的风险。两项研究(多布森等人，1995年；牛等，1996)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供的数据来自被动监测系统，缺乏未接种疫苗的对照人群。一项对照研究(Zipp等人，1999年)具有非常严重的方法学局限性，因此无法纳入本评估。Zipp等人(1999)的研究是一封写给编辑的信，被委员会判定为没有足够的方法细节。
剩下的一项对照研究(Lewis等人，2001)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。
Lewis等人(2001)对北加州凯泽医疗中心旧金山医疗中心的儿童进行了一项队列研究。从1991年11月至1994年4月出生的患者被纳入研究；早产儿和低出生体重儿，以及作者认为不太可能接种疫苗的诊断婴儿(如败血症、先天性感染、血液系统疾病、心脏病、神经系统疾病和肺病)被排除在外。共有5,655例患者符合纳入标准，并被纳入分析。计算机化的数据库提供了乙型肝炎疫苗接种和医院、门诊或急诊癫痫发作的信息。如果病历中列出了以下诊断之一，则事件被视为癫痫发作:癫痫发作或婴儿痉挛、癫痫发作、新生儿癫痫发作和癫痫。在初步分析中，出生后21天内接种乙肝疫苗的患者被归类为已接种(3，302例)。在二次分析中，出生当天或出生后第二天接种乙肝疫苗的患者被归类为已接种(2，718例)。该研究没有具体说明从接种疫苗到癫痫发作的时间。出生后21天内注射乙肝疫苗后癫痫发作的相对风险为0.18 (95% CI，0.02–1.6)，出生当天或出生后第二天注射乙肝疫苗后癫痫发作的相对风险为0.22 (95% CI，0.02–2.19)。作者得出结论，乙肝疫苗接种不会增加儿童癫痫发作的风险，但指出该分析评估这种相关性的能力有限。
流行病学证据的权重
该委员会对基于一项研究的流行病学证据的信心有限，该研究缺乏有效性和精确性来评估乙型肝炎疫苗和癫痫发作之间的联系。
机械证据
委员会确定了六份报告乙肝疫苗接种后癫痫发作的出版物。这些出版物没有提供时间性以外的证据，根据可能涉及的机制，有些证据太长或太短(巴塔格利亚和瓦利亚尼，1992；德卡瓦略和肖恩菲德，2008；哈特曼，1990年；Kaygusuz等人，2002年；Planchamp等人，2009年；杨等，2006)。此外，Planchamp等人(2009年)报告了疫苗的伴随给药，这使得很难确定哪种疫苗(如果有)可能是诱发事件。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上述出版物中描述的症状与导致癫痫发作诊断的症状一致。在某些情况下，发热可能导致癫痫发作；然而，这些出版物没有提供将这种机制与乙肝疫苗联系起来的证据。
委员会认为缺乏关于乙肝疫苗和癫痫之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.3:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和癫痫之间的因果关系。
急性播散性脑脊髓炎
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种乙肝疫苗后急性播散性脑脊髓炎(ADEM)风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺失，无法评估乙肝疫苗和ADEM之间的联系。
机械证据
该委员会确定了八种描述ADEM在接种乙肝疫苗后发展的出版物。六份出版物没有报告疫苗接种和ADEM发展之间时间关系以外的因果关系的证据(Brinar and Poser，2008；卡夫雷拉-戈麦斯等人，2002年；盖尔和盖尔，2004年；Herroelen等人，1991年；Rogalewski等人，2007年；Voigt等人，2001年)。此外，Rogalewski等人(2007年)报告了疫苗的伴随给药使得难以确定哪种疫苗(如果有)可能是诱发事件。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
下面描述的是两个出版物报告的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。
康斯坦丁努等人(2001)报道一名39岁女性在接受第二剂乙肝疫苗后4周出现完全右同向偏盲和严重阅读障碍。脑部核磁共振显示一个病灶占据了左枕叶并延伸到胼胝体压部。病变的T1加权序列显示低信号，而T2加权序列显示高信号。病灶在钆后T1加权序列上增强，显示肿块效应和邻近脑沟的闭塞。病变活检的组织学检查和免疫过氧化物酶染色符合脱髓鞘疾病。在接种第三剂乙肝疫苗11天后，患者出现左偏瘫和急性进行性视力恶化。第二次和第三次疫苗注射后的脑部核磁共振成像显示分别占据左侧枕叶和右侧顶枕区的大病灶。病变在T2加权磁共振成像上显示低信号。组织学检查和免疫过氧化物酶染色符合脱髓鞘疾病。在接种第三剂疫苗后，未进行脑脊液寡克隆IgG条带检测和鞘内乙型肝炎表面抗体检查。用地塞米松治疗后，病情有所改善。首次发作后1年和2.5年随访时进行的脑部磁共振成像显示，以前的发现几乎完全消失。
Tourbah等人(1999)报告了一名31岁男子(文章中的患者5)在首次注射乙型肝炎疫苗2周后出现眩晕和手脚感觉异常。症状在10天内消失。患者在接种第二剂乙肝疫苗后出现乏力、眩晕、感觉异常和左半身麻痹。症状在10天内消失。在接受加强剂量的乙型肝炎疫苗后7天，症状再次出现。首剂后的脑部核磁共振成像显示多个T2加权高强度信号。第三次给药后的MRI显示高信号病变T2加权图像，涉及两个半球的弓状纤维、脑室周围和皮质下白质、胼胝体和小脑白质以及皮质。
机械证据的权重
将上述两个出版物放在一起考虑，提出了临床证据，提示但不足以让委员会得出结论，疫苗可能是接种乙肝疫苗后ADEM的一个促成因素。有助于分析的机械证据包括与ADEM一致的临床情况，以及乙肝疫苗再接种后症状的复发，其中新的白质疾病与每次再接种相关。在上述出版物中，所有患者都用类固醇康复。此外，康斯坦丁努等人(2001)进行的脑活检显示脱髓鞘。此外，康斯坦丁努等人(2001)在脑脊液中没有观察到寡克隆条带。两个出版物都没有报道HBsAg抗体的发展。
自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致ADEM的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
该委员会基于两个病例将关于乙型肝炎疫苗和ADEM之间联系的机械证据评估为低度中间水平。
因果结论 结论8.4:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和ADEM之间的因果关系。
横贯性脊髓炎
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种乙肝疫苗后横贯性脊髓炎风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估乙型肝炎疫苗和横贯性脊髓炎之间的联系。
机械证据
该委员会确定了7份报告乙型肝炎疫苗接种后出现横贯性脊髓炎的出版物。六份出版物没有提供时间性以外的证据，根据可能涉及的机制，有些太长或太短(Fonseca等人，2003年；伊尼格斯等人，2000年；Karaali-Savrun等人，2001年；Mahassin等人，1993年；勒纳尔等人，1999年；Senejoux等人，1996年)。接种疫苗和出现症状之间的长时间潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
下面描述的是一个出版物，报告了临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。
Tartaglino和他的同事(1995)描述了一名40岁男子在接受第一剂乙肝疫苗后2周出现下肢麻木和行走困难。接受第二剂乙型肝炎疫苗后一个月，患者行走困难，感觉障碍上升至乳头水平。通过T1加权和T2加权自旋回波脉冲序列显示从C3到T9的肿胀水肿带。
机械证据的权重
上述出版物没有提供足够的证据使委员会得出结论，疫苗可能是乙肝接种疫苗后横脊髓炎的一个促成原因。再次激发的时间似乎是第二次发作，但两次发作之间的1个月时间框架不足以确定症状是代表一次还是两次发作。在记录新的发作之前，患者必须恢复到基线或至少稳定6周。此外，没有免疫学表明与疫苗相关的促炎反应的增强。
自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致横贯性脊髓炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
委员会根据一个病例评估了关于乙型肝炎疫苗和横贯性脊髓炎之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.5:证据不足以接受或拒绝乙型肝炎疫苗和横贯性脊髓炎之间的因果关系。
视神经炎
流行病学证据
该委员会回顾了三项评估成人接种乙肝疫苗后患视神经炎风险的研究。一项研究(Geier和Geier，2005)没有被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了来自被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。
其余两项对照研究(DeStefano等人，2003年；Payne等人，2006年)被纳入流行病学证据的权重，描述如下。
DeStefano等人(2003)进行了一项病例对照研究，利用来自参与疫苗安全数据链(VSD)的三个健康维护组织(HMO)的数据，评估乙型肝炎疫苗接种和视神经炎之间的关系。视神经炎分析包括108例病例和228例对照。从1995年到1999年，这些病例都有医生的诊断记录，并在出生日期(1年内)和性别上与HMO的对照组相匹配。作者使用病历中描述的数据或电话采访中报告的数据来评估疾病的发病日期。免疫状态通过疫苗接种记录、医疗记录和电话采访获得。该研究有很高的来自HMO系统之外的自我报告的疫苗接种率（51%的病例和50%的对照组），但无法得到验证，这可能会使结果产生偏差。在被诊断为视神经炎之前曾接种过乙肝疫苗的优势比为1.2 (95%可信区间为0.5-3.1)。作者得出结论，乙肝疫苗接种似乎与成人视神经炎风险增加无关。
Payne等人(2006)使用国防医疗监测系统(DMSS)在美国军人中进行了一项病例对照研究。该研究包括1998年至2003年间首次诊断为视神经炎的1131例病例和3393名对照。病例组和对照组在性别、兵役(如现役或预备役)和诊断日期18周内的部署方面相匹配。从DMSS获得视神经炎的疫苗接种状态和首次症状日期，并由神经眼科专家进行审查。大约3%的病例(37名患者)和对照组(118名患者)在18周的风险期内接种了乙肝疫苗，这表明可能存在与接种疫苗的决定相关的混杂因素。尽管作者考虑了三个暴露时间——疫苗接种后6、12和18周——但只给出了乙肝疫苗接种后18周内视神经炎诊断的优势比(or，1.02；95%可信区间为0.68–1.54)。作者指出，使用6个月和12个月的暴露时间得到了类似的结论，但没有给出结果。作者得出结论，接种乙肝疫苗似乎不会增加成人视神经炎的风险。
流行病学证据的权重
两项评估成人接种乙肝疫苗后视神经炎风险的病例对照研究被纳入委员会对流行病学证据的审查。这两项研究都没有发现乙肝疫苗接种后视神经炎的风险显著增加。病例组和对照组的乙肝疫苗接种都很少，这增加了选择偏倚影响相关报道的可能性。看见表8-1获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。
该委员会对流行病学证据的信心有限，这是基于两项缺乏有效性和精确性的研究来评估乙型肝炎疫苗和成人视神经炎之间的联系。
机械证据
该委员会确定了六个报告乙肝疫苗接种后视神经炎的出版物。这些出版物没有提供时间性以外的证据(Albitar等人，1997；Erguven等人，2009年；Hamard等人，2000年；Roussat等人，2001年；斯图尔特等人，1999年；Voigt等人，2001年)。两个出版物也报道了疫苗的伴随给药使得难以确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件(Stewart等人，1999；Voigt等人，2001年)。此外，Roussat等人(2001年)报告的血清学检测显示，在该出版物描述的一个病例中，伴随感染可能导致症状的发展。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
表8-1乙型肝炎疫苗和视神经炎流行病学证据权重中包含的研究
8 乙型肝炎疫苗 |疫苗的不利影响：证据和因果关系 |美国国家科学院出版社 (nationalacademies.org)
a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。
b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。
c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。
机械证据的权重
上述出版物中描述的症状与导致视神经炎诊断的症状一致。自身抗体、T细胞、免疫复合物和分子模拟可能导致视神经炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
委员会认为缺乏关于乙肝疫苗和视神经炎之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.6:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和视神经炎之间的因果关系。
视神经脊髓炎
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种乙肝疫苗后视神经脊髓炎(NMO)风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺失，无法评估乙肝疫苗和NMO之间的联系。
机械证据
委员会没有发现报告乙肝疫苗接种后NMO的临床、诊断或实验证据的文献。
机械证据的权重
自身抗体、T细胞、补体激活和分子模拟可能导致NMO症状；然而，委员会没有发现文献报道了乙肝疫苗接种后这些机制的证据。
该委员会认为缺乏关于乙型肝炎疫苗和NMO之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.7:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和NMO之间的因果关系。
成人多发性硬化症
流行病学证据
该委员会审查了八项研究，以评估成人在接种乙肝疫苗后多发性硬化症(MS)的发病风险(首次症状的日期)。一项研究(Geier和Geier，2005)没有被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了来自被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。两项对照研究(Ramagopalan等人，2009年；Touze等人，2002年)有非常严重的方法学限制，排除了他们纳入这一评估。Ramagopalan等人(2009)没有尝试验证自我报告的疫苗接种数据或确认疫苗接种的时间，配偶对照的选择可能会引入选择偏倚。Touze等人(2002)的医院对照也存在问题，受邀参与研究的病例和对照中的高排除率增加了严重偏倚和混杂的可能性。
其余四项对照研究(Ascherio等人，2001年；DeStefano等人，2003年；Hernan等人，2004年；Hocine等人，2007年)被纳入流行病学证据的权重，并在下文中进行了描述。下面列出了另一项研究(DeStefano等人，2005年)，但没有包括在评估中，因为这些案例与已经描述过的数据重叠(DeStefano，2003年)。
Ascherio等人(2001)对参加护士健康研究和护士健康研究II的妇女进行了巢式病例对照研究。从1976年到1998年，共有190名可能或明确确诊为多发性硬化症的女性与534名随机选择的健康对照组和111名匹配的乳腺癌对照进行了比较（以测试患有严重疾病的女性的回忆偏差）。医师和研究参与者报告了MS的发病日期，分析中使用了最早的日期。免疫状态通过自报问卷获得，仅当参与者报告接受了乙肝疫苗时才审查疫苗接种记录。这项研究在自报接种疫苗的病例和对照中有很高的排除率，这些病例和对照没有疫苗接种证明。与未接种疫苗的对照组相比，乙肝疫苗接种后任何时间MS发病的年龄校正相对风险为0.9 (95% CI，0.5-1.6)。此外，接种疫苗后2年内MS发病的相对风险为0.7 (95% CI，0.3–1.7)。作者得出结论，接种乙肝疫苗似乎不会增加成人MS发病的风险，但置信区间很宽。
DeStefano等人(2003)的研究在视神经炎一节中有详细描述。这项病例对照研究利用来自VSD三个HMO的数据，评估了乙肝疫苗接种与多发性硬化或视神经炎发病之间的关系。MS分析包括332例病例和722例对照。虽然有大量的病例和对照，但该研究中有很高比例的HMO系统外的自我报告疫苗接种(51%的病例和50%的对照)无法得到验证，这可能会使结果产生偏差。MS发病前接种过乙肝疫苗的优势比为0.8 (95%可信区间为0.5-1.4)。作者得出结论，乙肝疫苗接种似乎与成人MS发病风险增加无关。
DeStefano等人(2005)根据Hernan等人(2004)使用的方法，在给编辑的同行评议信中提供了对VSD数据的重新分析。再分析将MS发病和乙型肝炎疫苗接种的评估限制在医疗记录中报告的诊断和免疫接种，并包括119例研究病例。作者提供了接种疫苗后1年、5年以上和曾经接种疫苗的相对风险数据。MS发病前曾接种过乙肝疫苗的再分析的优势比为0.4 (95% CI，0.1-1.5)，在评估接种疫苗后几个不同时间延迟的分析中没有显示出显著的相关性或保护作用。作者得出结论，乙肝疫苗接种似乎不会增加成人MS发病的风险。由于本研究中的参与者与DeStefano等人(2003)中描述的完全重叠，因此在权衡所有证据时，没有独立考虑再分析的结果。
Hernan等人(2004)利用GPRD的全科医学研究数据库进行了一项巢式病例对照研究。选择1993年至2000年确诊的MS病例，并在数据库中至少随访3年，与年龄(1年内)、性别、一般实践和加入实践的日期(1年内)对照。这项研究包括163个病例和1604个对照。在医疗记录中确定了多发性硬化症首次症状的日期和乙肝疫苗接种状态。本研究存在许多方法学问题，包括乙肝疫苗接种确定的完整性可能存在差异，以及缺乏对社会经济地位和既往病史的潜在差异的调整。例如，在索引日期之前，对照组的平均就诊次数比病例数多。病例组和对照组的疫苗接种率非常低，这增加了选择接种疫苗的受试者存在重大差异的可能性。接种乙肝疫苗后3年内MS发病的优势比为3.1 (95%可信区间为1.5-6.3)。作者得出结论，乙型肝炎免疫接种与成人MS发病风险增加三倍相关。
Hocine等人(2007年)基于Touze等人(2002年)的病例对照研究进行了一项自身对照病例系列研究。委员会认为Touze等人(2002)的方法有局限性，没有将结果纳入流行病学评估。Hocine等人使用的数据集包括1994年至1995年在法国18个神经科确定的中枢神经系统(CNS)脱髓鞘疾病病例。对患者进行随访，以确定确诊或可能确诊为多发性硬化的病例。免疫状态是在电话采访中获得的，在采访中参与者提到了他们的疫苗接种记录。该分析包括192例确诊或可能患有MS的病例。MS诊断的两个风险期，即乙肝疫苗接种后0-60天和61-365天。第三个风险期(无限期疫苗接种后风险期)也被用来与Hernan等人(2004)描述的3年期进行比较。乙肝疫苗接种后0-60天内可能或明确的MS诊断的相对风险为1.59 (95% CI，0.66-3.81)，61-365天内为1.04 (95% CI，0.46-2.34)，乙肝疫苗接种后无限期(最长2.29年)为1.55 (95% CI，0.64-3.75)。作者得出结论，接种乙肝疫苗与成人MS的诊断没有很强的相关性。
流行病学证据的权重
四项独立评估成人接种乙肝疫苗后MS发病风险的流行病学研究被纳入委员会的证据综述。其中三项为病例对照研究，一项为自身对照病例系列研究。只有一项研究(病例对照研究)发现3年内MS与乙型肝炎的施用之间有显著的关联(Hernan等人，2004)。两项病例对照研究发现疫苗保护的趋势不显著(Ascherio等人，2001；DeStefano等人，2003)，自身对照病例系列研究发现，乙肝疫苗接种后MS的风险无显著增加。乙型肝炎疫苗接种率很低在所有研究中，提高那些选择疫苗的可能性不同于控制因素可以预测女士的风险诊断，如显示女士的早期症状，促使医生访问但没有导致立即诊断。鉴于研究中发现的不一致性和潜在的选择偏差，委员会将总体流行病学证据分级为有限。看见表8-2获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。
该委员会对流行病学证据的信心有限，这些证据基于四项缺乏有效性和精确性的研究来评估乙型肝炎疫苗和成人MS发病之间的关系。
机械证据
委员会确认了一篇报道成人接种乙肝疫苗后出现多发性硬化症的文章。该出版物没有提供时间性以外的证据(Rogalewski等人，2007年)。此外，Rogalewski等人(2007)报告了疫苗的伴随给药，这使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件。该出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上述出版物中描述的症状与导致ms诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致MS的症状；然而，该出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
该委员会认为缺乏关于乙肝疫苗和成人多发性硬化发病之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.8:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和成人MS发病之间的因果关系。
表8-2乙型肝炎疫苗和成人多发性硬化发病的流行病学证据权重中包含的研究
8 乙型肝炎疫苗 |疫苗的不利影响：证据和因果关系 |美国国家科学院出版社 (nationalacademies.org)
a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。
b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。
c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。
儿童多发性硬化症
流行病学证据
委员会回顾了两项研究，以评估接种乙肝疫苗后儿童多发性硬化症的发病风险(首次症状出现的日期)。一项研究(Sadovnick和Scheifele，2000)未被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了来自监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。
剩下的一项对照研究(Mikaeloff等人，2007b)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。
Mikaeloff等人(2007b)在法国儿童SCLérose en plates(kids EP)神经介质MS数据集中登记的儿童(小于16岁)中进行了一项病例对照研究。该分析包括143名确诊为多发性硬化症且首次发病发生在1994年至2003年的儿童，以及来自法国普通人群的1122名匹配对照。控制组是通过从电话簿中随机拨号选出的。MS首次症状的日期从医疗记录中获得，并使用电话和书面问卷收集更多关于症状描述的数据。免疫状态从接种证书中获得，并对30名未提供证书的对照进行电话采访。这项研究的一个局限是使用随机数字拨号来选择对照，应答者偏差是对有效性的一个已知威胁。此外，最初招募的1705名对照中有583名被排除在外，因为疫苗接种信息不可用，并且作者没有比较被排除和保留的对照的特征，因此对照可能不具有一般潜在人群的代表性。接种乙肝疫苗后3年内MS发病的校正比值比为1.03 (95% CI，0.62–1.69)。1作者得出结论，接种乙肝疫苗似乎不会增加儿童MS发病的风险。
流行病学证据的权重
委员会对流行病学证据的信心有限，该证据基于一项缺乏有效性和精确性的研究，以评估乙型肝炎疫苗和儿童多发性硬化发病之间的关系。
___________
1Mikaeloff等人(2009年)提供了一个亚组分析，分析了MS发病前在接受作者概述的疫苗接种的儿童中最后使用的特定品牌的乙型肝炎疫苗。作者观察到接种恩格里克斯疫苗后3年以上MS发病的优势比增加了一个(or，2.77；95%可信区间为1.23–6.24)。
机械证据
委员会发现了一篇报道儿童在接种乙肝疫苗后出现多发性硬化症的文章。该出版物没有提供时间性以外的证据，时间性被确定为过长(Terney等人，2006年)。接种疫苗和出现症状之间的长时间潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。这篇文章并没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上述出版物中描述的症状与导致ms诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致MS的症状；然而，该出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
该委员会认为缺乏关于乙肝疫苗和儿童多发性硬化发病之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.9:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和儿童多发性硬化发病之间的因果关系。
成人多发性硬化复发
流行病学证据
委员会审查了一项研究，以评估成人在接种乙肝疫苗后MS复发的风险(第三次脱髓鞘发作的日期)。这一对照研究(Confavreux等人，2001年)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。
Confavreux等人(2001)对参加欧洲多发性硬化症数据库附属神经病学中心的成年人进行了病例交叉研究。这项研究包括643名确诊或可能确诊MS的成年人，他们在1993年至1997年间至少有一次症状复发。在门诊就诊或在神经病学中心住院期间确认了复发。免疫接种状况通过电话问卷获得，并通过疫苗接种记录或医生的书面确认进行确认。260名参与者确认接种疫苗，57名参与者未确认接种，326名参与者报告在研究期间未接种疫苗。风险期被定义为复发前2个月内的任何时间，四个控制期被概括为风险期前的2个月间隔(复发前2-10个月)。接种乙肝疫苗后2个月内MS复发的相对风险为0.67 (95% CI，0.2–2.17)。作者得出结论，接种乙肝疫苗似乎不会增加成人MS复发的风险，但置信区间很宽，可能包括临床上显著的相关性。
流行病学证据的权重
该委员会对流行病学证据的信心有限，基于一项缺乏有效性和精确性的研究来评估乙肝疫苗和成人多发性硬化症复发之间的关系。
机械证据
委员会发现了一篇报道成人接种乙肝疫苗后多发性硬化症复发的文章。该出版物没有提供时间性以外的证据(Herroelen等人，1991)。该出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上述出版物中描述的症状与导致ms复发的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致MS的症状；然而，该出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
该委员会认为缺乏关于乙肝疫苗和成人多发性硬化症复发之间关系的机械证据。
因果结论 结论8.10:接受或拒绝乙肝疫苗和成人多发性硬化症复发之间的因果关系的证据是不充分的。
儿童多发性硬化复发
流行病学证据
委员会审查了一项研究，以评估接种乙肝疫苗后儿童多发性硬化症(第二次发作的日期)复发的风险。这项对照研究(Mikaeloff等人，2007a)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。
Mikaeloff等人(2007a)对KIDSEP神经介质数据集中登记的儿童(小于16岁)进行了一项回顾性队列研究。该研究纳入了1994年至2003年首次出现急性中枢神经系统炎性脱髓鞘的356名儿童，其中33名接受了乙肝疫苗，323名在首次出现后未接种疫苗。报告的结果是第二次出现神经症状。第一次发作在病历中得到证实，第二次发作通过常规临床访视和电话访谈进行报告，直到2005年底。免疫状态通过接种证书获得；对6名没有提供证明的参与者进行了电话采访。接触乙肝疫苗的参与者与没有接种疫苗的参与者有显著差异。特别是，那些接种疫苗的人更有可能在1997年前首次发病，更有可能在首次发病时患有横贯性脊髓炎，在首次发病后不太可能接受高剂量类固醇治疗，并且在大多数情况下，乙型肝炎疫苗接种是他们的第一剂。接种乙肝疫苗后3年内MS复发的校正风险比为0.78 (95% CI，0.32–1.89)。作者得出结论，接种乙肝疫苗似乎不会增加儿童MS第二次发作的风险。
流行病学证据的权重
该委员会对流行病学证据的信心有限，基于一项缺乏有效性和精确性的研究来评估乙肝疫苗和儿童多发性硬化症复发之间的关系。
机械证据
委员会没有发现文献报道在接种乙肝疫苗后MS复发的临床、诊断或实验证据。
机械证据的权重
自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致ms的症状；然而，委员会没有发现文献报道了乙肝疫苗接种后这些机制的证据。
委员会评估认为，缺乏关于儿童乙肝疫苗复发与多发性硬化之间关系的机械证据。
因果结论 结论8.11:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和儿童多发性硬化症复发之间的因果关系。
成人首次脱髓鞘事件
流行病学证据
委员会审查了八项研究，以评估成人在接种乙肝疫苗后首次脱髓鞘事件(首次发作，有无复发)的风险。两项研究(Fourrier等人，2001年；Soubeyrand等人，2000)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。三项对照研究(Touze等人，2000年，2002年；Zipp等人，1999年)有非常严重的方法限制，排除了他们的评估。在两项研究(Touze等人，2000年，2002年)中，参与者的自我报告疫苗接种存在高排除率和缺乏验证，这增加了严重偏倚和混杂的可能性。第三项研究(Zipp等人，1999年)是一封被委员会认为方法细节不足的致编辑的信。
其余三项对照研究(DeStefano等人，2003年；Hocine等人，2007年；Payne等人，2006年)被纳入流行病学证据的权重，描述如下。
DeStefano等人(2003)的研究在视神经炎一节中有详细描述。这项病例对照研究利用来自VSD三个HMO的数据，评估了乙肝疫苗接种与多发性硬化或视神经炎发病之间的关系。第一次脱髓鞘事件分析包括440例病例(MS或视神经炎的诊断记录)和950例对照。尽管有大量的病例和对照组，但该研究在HMO系统之外的自我报告的疫苗接种率很高（51%的病例和50%的对照组）无法得到验证，这可能会使结果产生偏差。脱髓鞘疾病发作前曾接种乙肝疫苗的优势比为0.9 (95% CI，0.6-1.5)。作者得出结论，乙肝疫苗接种似乎与成人脱髓鞘疾病风险增加无关。
Payne等人(2006)的研究在视神经炎一节中有详细描述。这项病例对照研究调查了美国军人接种乙肝疫苗后视神经炎的发生率。大约3%的病例(37名患者)和对照组(118名患者)在18周的风险期内接种了乙肝疫苗，这表明可能存在与接种疫苗的决定相关的混杂因素。尽管作者考虑了三个暴露时间——疫苗接种后6、12和18周——但只给出了乙肝疫苗接种后18周内视神经炎诊断的优势比(or，1.02；95%可信区间为0.68–1.54)。作者指出，使用6个月和12个月的暴露时间得到了类似的结论，但没有给出结果。作者得出结论，接种乙肝疫苗似乎不会增加成人视神经炎的风险。
Hocine等人(2007)进行了一项自身对照的病例系列研究。该数据集包括1994年至1995年在法国18个神经科确诊的中枢神经系统脱髓鞘疾病病例。免疫状态通过电话采访获得，参与者被要求参考他们的疫苗接种证书。该分析包括234例首次出现中枢神经系统脱髓鞘事件的病例，其中64%涉及疫苗接种证明。主要风险期是接种疫苗后0-60天，但作者也报道了乙肝疫苗接种后61-365天和无限期的相对风险。接种乙肝疫苗后0-60天内首次脱髓鞘事件的相对风险为1.68 (95% CI，0.76-3.68)，61-365天内为1.33 (95% CI，0.65-2.69)，无限期(最长2.29年)为1.35 (95% CI，0.61-3.01)。作者得出结论，接种乙肝疫苗与成人首次中枢神经系统脱髓鞘事件无关。
流行病学证据的权重
委员会对流行病学证据的审查包括两项病例对照研究和一项自身对照病例系列研究，用于评估成人接种乙肝疫苗后首次脱髓鞘事件的风险。这些研究都没有发现乙肝疫苗接种后首次脱髓鞘事件的风险显著增加。脱髓鞘事件的类型是不同的，其中一个只包括视神经炎的病例(Payne等人，2006年)，一个包括MS和视神经炎的病例(DeStefano等人，2003年)，另一个仅包括CNS脱髓鞘事件(Hocine等人，2007年)。这些研究通常做得很好，结果也是一致的。看见表8-3获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。
委员会对流行病学证据有中等程度的信心，这些证据基于三项具有足够有效性和精确性的研究，以评估乙型肝炎疫苗和成人首次脱髓鞘事件之间的关系；这些研究一致报告了一个无效的关联。
机械证据
委员会确定了15篇报道成人接种乙肝疫苗后出现首次脱髓鞘事件(有或无复发)的出版物。11份出版物没有提出超越暂时性的证据，根据可能涉及的机制，有些太短(Albitar等人，1997；Brinar和Poser，2008；卡夫雷拉-戈麦斯等人，2002年；Herroelen等人，1991年；Karaali-Savrun等人，2001年；Mahassin等人，1993年；皮尔穆罕默德和温斯坦利，1997年；Rogalewski等人，2007年；Senejoux等人，1996年；斯图尔特等人，1999年；Voigt等人，2001年)。此外，Roussat等人(2001年)报告的血清学检测显示，在该出版物描述的一个病例中，伴随感染可能导致症状的发展。此外，Rogalewski等人(2007)报告了疫苗的伴随给药，这使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件。Tartaglino和他的同事(1995)报道了在第一剂和第二剂乙型肝炎疫苗后出现的横贯性脊髓炎的疫苗再激发病例。然而，该患者在第二剂疫苗后没有恢复到基线水平，出现症状表明该患者患有单一脱髓鞘事件。作者没有报告超出暂时性的证据。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
下面描述的是两个出版物报告的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。
康斯坦丁努等人(2001年)报告的案例在关于ADEM的章节中有详细描述。作者报告了一例疫苗再激发病例，其中患者在接种第二剂和第三剂乙肝疫苗后出现了与ADEM一致的症状。脑部核磁共振成像显示新的脑白质疾病与每次疫苗接种相关。
表8-3纳入乙型肝炎疫苗和成人首次脱髓鞘事件流行病学证据权重的研究
8 乙型肝炎疫苗 |疫苗的不利影响：证据和因果关系 |美国国家科学院出版社 (nationalacademies.org)
a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。
b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。
c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。
Tourbah等人(1999年)报告的病例中有关于ADEM的部分详细描述。作者报告了一例疫苗再激发病例，其中患者在接种第一剂、第二剂和第三剂乙肝疫苗后出现了与ADEM一致的症状。在接种第一剂和第三剂疫苗后，脑部核磁共振成像显示出新的白质疾病。
机械证据的权重
将上述两个出版物放在一起考虑，提出了临床证据，提示但不足以让委员会得出结论，疫苗可能是成人接种乙肝疫苗后首次脱髓鞘事件的促成因素。有助于分析的机械证据包括与ADEM一致的临床表现，以及乙肝疫苗再接种后的症状复发，其中新的白质疾病与每次再接种相关。在上述出版物中，所有患者都用类固醇康复。此外，康斯坦丁努等人(2001)进行的脑活检显示脱髓鞘。此外，康斯坦丁努等人(2001)在脑脊液中没有观察到寡克隆条带。两个出版物都没有报道HBsAg抗体的发展。
上述出版物中描述的症状与出版物中报道的导致诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致出版物中报道的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
该委员会基于两个病例评估了关于乙型肝炎疫苗和成人首次脱髓鞘事件之间联系的机械证据为低中度。
因果结论 结论8.12:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和成人首次脱髓鞘事件之间的因果关系。
尽管流行病学证据被评定为中度无效，但委员会认为总体数据不足以支持拒绝关联。第一个脱髓鞘事件类别包括不同的临床实体(单独的视神经炎、单独的中枢神经系统脱髓鞘事件或两者一起)，因此考虑研究相互确认可能不完全合理。此外，最终诊断多发性硬化症需要第一次脱髓鞘事件，而乙型肝炎疫苗与多发性硬化症诊断的关联数据是异质性的。此外，委员会对机械论证据的评估(低度-中度)仅限于ADEM的诊断，并反驳了流行病学证据的无效评估。流行病学证据的不确定性和机械学证据的不确定性共同影响了委员会对因果关系结论的最终解释。
儿童首次脱髓鞘事件
流行病学证据
委员会审查了一项研究，以评估儿童在接种乙肝疫苗后首次脱髓鞘事件(首次发作，有无复发)的风险。这项对照研究(Mikaeloff等人，2009年)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。
Mikaeloff等人(2009)在KIDSEP数据集中登记的儿童(小于16岁)中进行了一项病例对照研究。这项分析包括了1994年至2003年首次出现急性中枢神经系统炎性脱髓鞘的349名儿童。这项研究包括了143例多发性硬化症病例，Mikaeloff及其同事在2007年的研究中也对这些病例进行了分析。这些病例包括单次发作但未复发的患者，以及后来复发并被诊断患有多发性硬化症的患者。该研究招募了2941名匹配的对照组，他们来自法国普通人群，通过从电话簿中随机拨号选择。中枢神经系统脱髓鞘首次发作的日期从病历中获得。免疫状态通过疫苗接种证明进行验证，并对68名未提供证明的对照者进行电话采访。这项研究的一个局限是使用随机数字拨号选择对照，应答者偏差是有效性的已知风险。此外，最初招募的4，172名对照中有1，231名被排除，因为疫苗接种信息不可用，并且作者没有比较被排除和保留的对照的特征，因此不清楚对照是否代表一般人群。乙肝疫苗接种后3年内首次出现中枢神经系统炎性脱髓鞘的校正比值比为0.74 (95% CI，0.54–1.02)。作者得出结论，乙肝疫苗接种通常不会增加儿童中枢神经系统炎性脱髓鞘的风险。
流行病学证据的权重
该委员会基于一项缺乏有效性和准确性的研究，对流行病学证据的信心有限，以评估乙肝疫苗和儿童首次脱髓鞘事件之间的关联。
机械证据
该委员会确定了六份出版物，报告了儿童在接种乙肝疫苗后出现首次脱髓鞘事件(首次发作，有或无复发)。出版物没有提供时间性以外的证据(Erguven等人，2009年；Fonseca等人，2003年；Hamard等人，2000年；伊尼格斯等人，2000年；勒纳尔等人，1999年；Roussat等人，2001年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上面引用的出版物中描述的症状与导致出版物中报道的诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致出版物中报道的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
该委员会认为缺乏关于乙肝疫苗和儿童首次脱髓鞘事件之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.13:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和儿童首次脱髓鞘事件之间的因果关系。
格林-巴利综合征
流行病学证据
委员会审查了五项研究，以评估接种乙肝疫苗后发生格林-巴利综合征(GBS)的风险。四项研究(盖尔和盖尔，2002年c，2004年；Souayah等人，2007，2009)未被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。一项对照研究(Wu等人，1999年)具有非常严重的方法学局限性，无法纳入本评估。Wu等人(1999年)进行了一项病例对照研究，但没有提供关于如何对对照和暴露进行分类的充分信息。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺失，无法评估乙肝疫苗和GBS之间的联系。
机械证据
该委员会确定了八个出版物，描述了GBS在接种重组乙型肝炎疫苗后的发展。这些出版物没有提供时间性以外的证据，根据可能涉及的机制，有些证据太长或太短(Creange等人，1999；卡卡和塞西，1997年；Khamaisi等人，2004年；Pritchard等人，2002年；Schessl等人，2006年；Seti等人，2002；Sinsawaiwong和Thampanitchawong，2000年；Tuohy，1989)。接种疫苗和出现症状之间的长时间潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。此外，Schessl等人(2006年)报告称，在该出版物描述的五分之四的病例中，血清学试验显示伴随感染可能导致GBS的发展。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上面引用的出版物中描述的症状与导致GBS诊断的症状一致。自身抗体、补体激活、免疫复合物、T细胞和分子模拟可能导致GBS症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
该委员会认为缺乏关于乙型肝炎疫苗和GBS之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.14:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和GBS之间的因果关系。
慢性炎症性播散性多发性神经病
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种乙肝疫苗后慢性炎症性播散性多发性神经病(CIDP)风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺失，无法评估乙肝疫苗和CIDP之间的联系。
机械证据
委员会发现一份出版物报道了两例接种乙肝疫苗后出现CIDP的病例(Vital等人，2002)。这些案例没有提供超越时间性的证据，也没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
上面引用的出版物中描述的症状与导致CIDP诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致CIDP的症状；然而，该出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
该委员会认为缺乏关于乙型肝炎疫苗和CIDP之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.15:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和CIDP之间的因果关系。
臂神经炎
流行病学证据
文献中没有为委员会确定评估乙肝疫苗接种后臂神经炎风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估乙肝疫苗和臂神经炎之间的联系。
机械证据
委员会没有发现报告乙肝疫苗接种后臂神经炎的临床、诊断或实验证据的文献。
机械证据的权重
自身抗体、T细胞和补体激活可能导致臂神经炎的症状；然而，委员会没有发现文献报道了乙肝疫苗接种后这些机制的证据。
委员会认为缺乏关于乙肝疫苗和臂神经炎之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.16:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和臂神经炎之间的因果关系。
过敏性
流行病学证据
委员会审查了四项研究，以评估接种乙肝疫苗后的过敏反应风险。这四项研究(Bohlke等人，2003；DiMiceli等人，2006年；杜克洛，1992年；Peng和Jick，2004)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供的数据来自被动监测系统，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估乙肝疫苗和过敏反应之间的联系。
机械证据
委员会确定了两个报道乙肝疫苗注射后过敏反应的出版物。一份出版物报道了疫苗的伴随给药，这使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件(Ball等人，2001)。这篇文章并没有增加机械论证据的分量。
下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。
DiMiceli等人(2006)报道了11例酵母敏感个体在接种乙肝疫苗后出现过敏反应的病例。作者确定了提交给疫苗不良事件报告系统(VAERS)的107份提及酵母过敏史的报告。在107份报告中，82份接受了乙肝疫苗，其中11份报告了疫苗接种后出现过敏反应。在10个病例中，从接种疫苗后立即到接种疫苗后3小时之间的潜伏期。一个病例报告了疫苗接种和过敏反应发生之间的潜伏期为5小时。委员会确定本案的等待时间太长。
机械证据的权重
上述出版物提供了足够的临床证据，使委员会得出结论，疫苗是酵母敏感个体在接种乙肝疫苗后发生过敏反应的一个原因。临床描述在疫苗给药和过敏反应之间建立了强有力的时间关系。该出版物没有报道支持某种机制的证据；然而，疫苗可能含有酵母蛋白。
该委员会根据10例表现出与过敏反应一致的暂时性临床症状的病例，将乙型肝炎疫苗与酵母敏感个体的过敏反应之间关联的机械证据评估为强有力。
因果结论 结论8.17:有令人信服的证据支持乙肝疫苗和酵母敏感个体过敏反应之间的因果关系。
结节性红斑
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种乙肝疫苗后出现结节性红斑风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏，无法评估乙型肝炎疫苗和结节性红斑之间的关系。
机械证据
该委员会确定了四份报告接种乙肝疫苗后出现结节性红斑的出版物。三份出版物没有提供时间性以外的证据，根据所涉及的可能机制，有些太短(Llobat Estelles等人，1995；罗杰森和奈，1990年；Verstraeten等人，2008年)。此外，Llobat Estelles等人(1995年)报道，在第一剂疫苗后10天出现并在接下来的8周内消退的结节性红斑病变在患者随后接受第二剂疫苗再次攻击时不再复发。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。
Goolsby (1989)描述了一名已知患有哮喘、肺间质纤维化和湿疹的43岁妇女，她在接种第一剂乙型肝炎疫苗后4天在每条腿上出现疼痛性结节。体格检查和病灶穿刺活检导致结节性红斑的诊断。胸部x光显示间质网状细胞密度，实验室检查显示用力肺活量和用力呼气量降低，血清IgE浓度升高，曲霉菌皮肤试验阳性，血清曲霉菌抗体滴度低于1:8。患者接受强的松治疗肺间质纤维化。皮肤损伤在几周内消失了。类固醇疗程开始后三周，注射了第二剂疫苗，第二剂疫苗注射后3天，结节性红斑复发。
机械证据的权重
上述出版物没有提供足够的证据使委员会得出结论，疫苗可能是接种乙肝疫苗后结节性红斑的一个促成因素。该出版物报道了疫苗再次激发后症状的时间相关性和复发。自身抗体、T细胞、补体激活和免疫复合物可能导致结节性红斑的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
委员会根据一个病例评估了关于乙型肝炎疫苗和结节性红斑之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.18:证据不足以接受或拒绝乙型肝炎疫苗和结节性红斑之间的因果关系。
系统性红斑狼疮的发病或加重
流行病学证据
委员会回顾了两项研究，以评估接种乙肝疫苗后系统性红斑狼疮(SLE)的发病风险。一项研究(Geier和Geier，2005)没有被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了来自被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。
剩下的一项对照研究(Cooper等人，2002)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。
Cooper等人(2002)对居住在北卡罗来纳州东部和南卡罗来纳州东部60个县的个体(15至81岁)进行了病例对照研究。红斑狼疮患者由大学诊所、公共卫生诊所和该地区的社区诊所的风湿病学家转诊。作者回顾了患者的医疗记录，并招募了符合1997年修订的美国风湿病学院SLE标准、从1995年1月至1999年7月接受诊断、在诊断前至少居住在该地区6个月、在招募时至少18岁、讲英语的个体。对照者根据驾驶执照记录进行鉴定，并需要满足单独的资格标准(至少18岁，讲英语，并且从未被诊断患有任何类型的狼疮)。疫苗接种史来自结构化的面对面访谈，未经医疗记录证实。共有265例病例和355例对照纳入分析。病例组(18.7%)和对照组(16.5%)的乙型肝炎疫苗接种率较低，并且疫苗接种的时间与狼疮的发病没有明确的关系。对照组在年龄(5岁年龄组)、性别和状态上与病例频率匹配，并随机分配与病例发病日期相对应的索引日期。这些分析根据匹配变量、种族和教育进行了调整。乙肝疫苗接种后SLE诊断的优势比为1.3 (95%可信区间为0.8-2.1)。作者得出结论，乙肝疫苗接种似乎与系统性红斑狼疮的发展无关。
流行病学证据的权重
该委员会对流行病学证据的信心有限，基于一项缺乏有效性和精确性的研究来评估乙肝疫苗和SLE发病之间的联系。
流行病学证据不足或缺失，无法评估乙肝疫苗和SLE恶化之间的关系。
机械证据
该委员会确定了13篇报道接种乙肝疫苗后SLE发病或恶化的出版物。12份出版物没有提供时间性以外的证据，根据可能涉及的机制，有些太长或太短(Agmon-Levin等人，2009年；Delbrel等人，1998年；菲尼埃尔兹等人，1998年；盖尔和盖尔，2005年；Grezard等人，1996年；吉塞里克斯，1996年；Maillefert等人，1999年，2000年；马穆克和杜蒙，1994年；桑托罗等人，2007年；塞内卡尔等人，1999年；图德拉等人，1992年)。接种疫苗和出现症状之间的长时间潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。
Poirriez (2004)描述了一名12岁女孩，在接受加强剂量的乙型肝炎疫苗后2个月出现导致诊断为神经狼疮的症状。实验室检查显示抗核抗体、抗心磷脂抗体水平升高，补体浓度降低。此外，作者报道，通过将血清与含有200g HBsAg的4，950 L疫苗混合，患者的血清抗核抗体被完全吸收，部分被含有100g HBsAg的2，450 L疫苗吸收，但根本不被含有20g HBsAg的450 L疫苗除去。
机械证据的权重
如上所述，该出版物没有提供足够的临床和实验证据，使委员会得出结论，疫苗可能是接种乙肝疫苗后SLE的一个促成因素。该出版物提供了初步证据，表明患者的抗核抗体(ANAs)和疫苗的某些成分之间存在交叉反应(Poirriez，2004)。然而，这一发现的意义尚不确定，因为来自其他ana阳性患者（包括接种疫苗和未接种疫苗）的对照血清没有进行检测。此外，文献中证实这一发现的其他报告未被识别。
除自身抗体外，T细胞、补体激活和免疫复合物也可能导致SLE的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。此外，导致SLE诊断的症状被认为是多年形成的，因此不可能确定诱发事件。
该委员会根据实验证据和一个病例评估了关于乙肝疫苗和SLE发病或恶化之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.19:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和SLE发病或恶化之间的因果关系。
血管炎的发作或恶化
流行病学证据
委员会回顾了两项研究，以评估接种乙肝疫苗后发生血管炎的风险。这两项研究(Geier和Geier，2002c，2005)未被纳入流行病学证据的权重，因为它们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺失，无法评估乙型肝炎疫苗与血管炎发作或恶化之间的关系。
机械证据
委员会确定了17篇描述乙肝疫苗接种后血管炎发作或恶化的出版物。九个出版物没有提供时间性以外的证据，根据可能涉及的机制，有些太长或太短(Allen等人，1993；Bellut等人，2001年；贝雷塔等人，2001年；Cockwell等人，1990年；雅可比等人，2005年；Masse和Descoffres，1998年；Miron等人，2003年；Vanoli等人，1998年；Zaas等人，2001年)。接种疫苗和出现症状之间的长时间潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
下面描述的是八个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。
Begier等人(2004)注意到VAERS报告的25例结节性多动脉炎中有2例更可能是显微镜下多血管炎。病例2描述了一名33岁的妇女，在接种第三剂乙肝疫苗后2周出现症状。患者患有肾和肝动脉瘤，可能是在血管造影中发现的。肾脏病理的存在支持显微镜下多血管炎的诊断。患者症状持续至少6年:病程表明，涉及HBsAg的免疫复合物不太可能是病因。病例4描述了一名56岁女性，在第三剂乙肝疫苗接种后2周出现活检证实的血管炎和血尿。肾脏受累提示显微镜下多血管炎。治疗后症状持续了4个月。没有关于血液或活检中免疫复合物的声明，也没有关于HBsAg抗体的信息。
Bui-Quang等人(1998)描述了一名51岁妇女在接受第二剂乙肝疫苗后数天出现脚踝丹毒。第三剂后三天，患者出现发烧和皮肤血管炎。该患者丙型肝炎、细小病毒B19、莱姆病和巨细胞病毒呈阴性。患者的ANA浓度为1/80，循环免疫复合物浓度为6 mg/L。第三次给药后5天进行的皮肤活检显示淋巴细胞和中性粒细胞明显浸润。免疫荧光显示IgA、IgM和C3的颗粒沉积。症状在2周后自动消失。两个月后，患者抗核抗体阴性，但循环免疫复合物阳性。没有努力在病变中发现抗HBsAg抗体，但血清抗体存在。
Chave等人(2003)描述了一名28岁女性在接受乙肝疫苗加强剂量后19天出现四肢和躯干的紫癜性皮疹以及影响肘部和膝盖的对称性关节痛。尿液试纸显示镜下血尿和蛋白尿，乙状结肠镜显示血管炎。血清学测试显示IgA水平升高。皮肤活检证实血管炎和免疫荧光显示血管壁中颗粒IgA、颗粒C3和纤维蛋白沉积。大多数症状在类固醇治疗后迅速消失，但血尿和蛋白尿持续了1年，这使得这些症状不太可能与疫苗相关。
Drucker等人(1997年)描述了一名26岁的女性，在接受第二剂乙肝疫苗10天后出现直肠出血、双腿疼痛和不明确的腹部不适。寄生虫血清学检查结果呈阴性；莱姆病；甲型、乙型和丙型肝炎；人体免疫缺陷病毒(艾滋病毒)；人类嗜T淋巴细胞病毒(HTLV) 1和2；并且与细小病毒的远程感染相容。股外侧肌活检显示CD4占优势+小血管壁的t细胞浸润和罕见的非坏死性肉芽肿。由于没有针对HBsAg的抗体反应，也没有血管浸润性T细胞克隆性的证据，很难找到疫苗与症状之间的相关性。
Journe等人(1995)描述了一名44岁的糖尿病患者，在接受第二剂乙型肝炎疫苗后4周，在躯干、腹部和下肢出现红斑性皮疹、斑丘疹和紫癜，在手和肘部出现结节性病变。检查显示患者多克隆冷球蛋白(155毫克/升)呈阳性，且CH50较低。皮损组织学证实为白细胞碎裂性血管炎。免疫荧光显示毛细血管壁上有C3颗粒沉积。症状在3周内消失。
Le Hello等(1999)报道了三例在接种乙肝疫苗后发生血管炎的病例。前两个病例没有提供疫苗接种和症状发展之间时间关系以外的证据。这些案例并没有增加机械论证据的分量。病例3描述了一名19岁女子在接受第二剂乙肝疫苗后3个月出现短暂的左腿无力。第三剂乙肝疫苗注射后七天，患者出现关节痛、左侧偏侧感觉迟钝和步态不稳。核磁共振显示右侧枕叶、透镜状和丘脑信号。通过脑血管造影研究检测到右侧大脑前动脉、右侧大脑中动脉、右侧大脑后动脉、左侧大脑前动脉、左侧大脑中动脉和基底动脉的狭窄。没有感染或自身免疫性疾病的迹象。患者HBsAb阳性。症状在几个月内消失。
Maillefert等人(1999)报告了一例已证实的血管炎和两例推定的血管炎，患者年龄分别为17岁、20岁和49岁，分别在接种乙肝疫苗后1周、2周和2个月出现。实验室结果显示，一名患者存在循环免疫复合物，两名患者存在冷球蛋白，一名患者存在类风湿因子。所有患者的症状都迅速消失。既没有说明是否有HBsAb阳性者，也没有排除其他病因。
Mathieu等(1996)报道了两例疫苗接种后冷球蛋白血症。病例1描述了一名18岁的妇女，在接受第二剂乙肝疫苗后10天出现疼痛的腿部坏死和大疱性紫癜。检查显示补体C4b激活。冷球蛋白血症由血细胞比容确定，但冷球蛋白未分型。艾滋病毒、丙型肝炎和巨细胞病毒血清学检查呈阴性，但HBsAb呈阳性。病例2描述了一名36岁的患者，在接受加强剂量的乙型肝炎疫苗后30天出现发热、疼痛和双侧腿部紫癜。血清学检测HBsAb呈阳性。该患者之前接受了三次剂量，未出现不良事件。皮肤活检显示白细胞碎裂性血管炎的证据。该患者患有II型混合冷球蛋白血症，即含有单克隆IgM成分的IgG-IgM。症状和冷球蛋白在20天内自然消退。
机械证据的权重
虽然罕见，但血管炎，尤其是结节性多动脉炎，与乙型肝炎感染有关(Koziel和Thio，2010)。乙型肝炎感染后导致血管炎的发病机制被认为是由含有HBsAg的免疫复合物介导的(Cacoub和Terrier，2009)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。
此外，上述八份出版物在综合考虑时，提出了提示性的临床证据，但不足以使委员会得出结论，疫苗可能是接种乙肝疫苗后血管炎的一个促成因素。对机械证据的权重有贡献的证据包括接种疫苗和出现症状之间的数天至4周潜伏期、接种疫苗后症状的缓解、循环免疫复合物或冷球蛋白的阳性检测以及在两份出版物中再次接种乙肝疫苗后症状的复发或恶化。循环免疫复合物中缺乏HBsAg的证据降低了机械论证据的重要性。
在上述出版物中，施用第二、第三或第四剂乙型肝炎疫苗与发生血管炎之间的潜伏期从几天到4周不等。一些出版物中循环免疫复合物或冷球蛋白的分离表明免疫复合物是其机制。此外，自身抗体、T细胞和补体激活可能导致血管炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
根据对自然感染和12个病例的了解，委员会将乙型肝炎疫苗与血管炎发作或恶化之间的相关性的机械证据评估为低中度。
因果结论 结论8.20:证据不足以接受或拒绝乙型肝炎疫苗和血管炎发作或恶化之间的因果关系。
结节性多动脉炎的发作或恶化
流行病学证据
委员会审查了一项研究，以评估接种乙肝疫苗后结节性多动脉炎(PAN)发病或恶化的风险。这项研究(Begier et al .，2004)未被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺失，无法评估乙型肝炎疫苗与PAN发病或恶化之间的关系。
机械证据
该委员会确定了9篇关于接种乙肝疫苗后PAN发病或恶化的出版物。五份出版物没有提供时间性以外的证据(de Carvalho等人，2008年；Kerleau等人，1997年；勒戈夫等人，1988年，1991年；Saadoun等人，2001年)。此外，Saadoun和他的同事(2001)报道了一名以前未确诊的乙型肝炎携带者在接种乙型肝炎疫苗后出现PAN，并将PAN的出现归因于乙型肝炎感染。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
下面描述的是四个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。
Begier等人(2004)确定了25例在1990年至2001年VAERS报告的接种疫苗后发生的PAN。详细描述了9例接种乙肝疫苗后无其他病因的PAN病例。两个病例描述了显微镜下多血管炎，并在血管炎一节中讨论。De Keyser等人(2000年)之前报告了两个病例，下文将对此进行讨论。两个病例没有提供疫苗接种和泛发病之间时间关系以外的因果关系证据。有2例病例报告，在接种疫苗和开发PAN之间的潜伏期为4至8个月，委员会认为时间太长。一个病例报告了施用疫苗和症状发展之间的时间关系，但症状持续超过疫苗抗原存在的时间。
Bourgeais等人(2003)报道了一例37岁女性在接受第一剂乙肝疫苗后出现从腿部延伸至腹部的青斑。患者1:500抗核抗体阳性。这些症状持续了好几年。皮肤活检显示坏死性血管炎，但在活检中没有检测到HBsAg抗体。传染性病原体检测呈阴性。
De Keyser等人(2000)报告了两例接种乙肝疫苗后发生泛发性关节炎的病例。病例1描述了一名45岁男子在接受第一剂乙肝疫苗后2周出现肌痛、关节痛和晨僵。第二次给药后，患者出现关节痛、肌痛加重、左下肢溃疡、指尖缺血性病变以及左手第二和第三指远端缺血性变色。患者抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(cANCA)和免疫复合物浓度升高呈阳性。病人没有抗乙肝表面抗原的抗体。左下肢溃疡的皮肤活检显示肉芽组织由成纤维细胞和炎症细胞组成。肉芽组织下的中等大小的血管表现为肌壁纤维化和浸润的炎性细胞。这种疾病至少持续了3年，远在HBsAg应该被根除之后；因此，基于HBsAg和HBsAg免疫复合物的PAN诊断是不太可能的。病例2没有提供除了乙肝疫苗接种和PAN发病之间的时间关系之外的因果关系的证据。
Ventura等人(2009)描述了一名11岁男孩在接种第三剂乙肝疫苗1周后出现青斑和全身症状的病例。皮肤活检显示潘。患者具有循环免疫复合物；活检未检出乙肝表面抗原。Livedo坚持了至少2年。发病时间表明与疫苗有关，但症状持续时间与HBsAg和抗-HBsAg抗体的免疫复合物疾病不一致。
机械证据的权重
虽然罕见，但有报道称PAN是天然乙型肝炎感染的并发症(Koziel和Thio，2010)。此外，含有乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的循环免疫复合物被认为是乙型肝炎感染的肝外表现(如PAN)中的致病抗原(Cacoub和Terrier，2009)。然而，含有循环免疫复合物的HBsAg也存在于未发生血管炎作为乙肝感染并发症的患者中(Tsai等人，1998)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。
综合考虑上述四份出版物，并未提供足够的证据使委员会得出结论，疫苗可能是接种乙肝疫苗后PAN的一个促成因素。接种乙肝疫苗后诊断出的PAN病例在临床表现、活检结果和抗核抗体血清阳性方面与自然感染后的PAN相似。然而，这些病例没有报告含有HBsAg的循环免疫复合物。此外，在疫苗接种和症状出现之间的潜伏期(1-32周)有很大的差异，只有一例在疫苗再次激发后症状加重。此外，一些出版物报道了在疫苗抗原存在后症状的持续。据记载，在施用含有20g HBsAg的疫苗后，乙型肝炎表面抗原血症持续长达18天；目前尚不清楚抗原通常会持续超过该时间(Lunn等，2000)。
上述实验室观察表明，免疫复合物的形成是乙型肝炎疫苗接种后PAN的一种机制。此外，自身抗体、T细胞和补体激活可能导致血管炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
根据对自然感染和三个病例的了解，委员会评估了关于乙型肝炎疫苗和PAN发病或恶化之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.21:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和PAN发病或恶化之间的因果关系。
银屑病关节炎的发作或恶化
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种乙肝疫苗后银屑病关节炎发作或恶化风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏，无法评估乙型肝炎疫苗与银屑病关节炎发作或恶化之间的关系。
机械证据
委员会发现一份报告描述了两例接种乙肝疫苗后银屑病关节炎发作或恶化的病例。Aherne和Collins (1995年)没有提供这两个病例中除暂时性以外的证据，也没有增加机械论证据的权重。
机械证据的权重
委员会评估认为，缺乏关于乙型肝炎疫苗和银屑病关节炎发作或恶化之间关系的机械证据。
因果结论 结论8.22:证据不足以接受或拒绝乙型肝炎疫苗和银屑病关节炎发作或恶化之间的因果关系。
反应性关节炎的发作或恶化
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种乙肝疫苗后反应性关节炎发作或恶化风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏，无法评估乙肝疫苗与反应性关节炎发作或恶化之间的关系。
机械证据
委员会确定了10份报告乙肝疫苗接种后反应性关节炎发作或恶化的出版物。8份出版物没有提供超越时间性的证据，也没有贡献于机制证据的分量(Biasi等人，1994；卡萨尔斯和瓦斯奎兹，1999年；Cathebras等人，1996年；克里斯托和赫林，1987年；Ferrazzi等人，1997年；Gross等人，1995年；哈桑和奥尔德姆，1994年；Maillefert等人，1997年)。
下面描述的是两个出版物报告的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。
Biasi等(1993)报道了一例41岁男性，表达HLA-B27单倍型，在第二剂乙肝疫苗后15天，表现为膝关节、右肩、右腕、右掌骨和跖趾关节疼痛、肿胀和活动受限增加。患者还抱怨腰椎和颈椎疼痛、功能性不适、发热和不适。术后六周或更长时间，患者在相同部位出现关节炎和疼痛。患者的循环免疫复合物和HBsAg抗体呈阳性。该患者对以下各项呈阴性疏螺旋体, 耶尔森氏菌属，以及衣原体.
Maillefert等人(1999)报道了5例15-27岁女性接种乙肝疫苗后出现反应性关节炎的病例。在接种疫苗后2天和12天以及不到1个月、1个月和2个月出现症状。三名患者在额外接种疫苗后症状恶化。1例类风湿因子阳性。两名患者抗核抗体呈阳性。两名患者表达HLA-B27单倍型。
机械证据的权重
反应性关节炎是一种归类于脊椎关节病组的临床病症，其中认为感染引发了在感染本身被根除后持续存在的症状的发展。关节炎的发作通常发生在由某些特定微生物(沙眼衣原体, 耶尔森氏菌属, 沙门氏菌, 志贺氏（杆）菌, 弯曲杆菌属，并且可能艰难梭菌和肺炎衣原体)(Toivanen和Toivanen，2000年)。大约50%到80%的反应性关节炎患者表达HLA-B27 (Sieper，2001)。根据动物模型实验，在表达HLA-B27的易感宿主中，细菌抗原或分子模拟的持续存在被假设为诱导针对宿主关节结构的自身反应性T细胞的机制(Sahlberg等人，2009)。
上述两份出版物综合考虑，没有提供足够的证据使委员会得出结论，疫苗可能是乙型肝炎疫苗接种后反应性关节炎的一个促成原因。这些出版物提供的信息很少，不足以支持接种乙型肝炎疫苗后反应性关节炎发展的任何特定机制。上述疫苗再攻击案例令人信服。然而，没有T细胞对HBsAg反应性的研究。此外，接种疫苗和出现症状之间的潜伏期从2天到2个月变化很大。根据可能涉及的机制，两天对于反应性关节炎的发展是很短的。在1例患者中检测到HBsAg抗体；没有提供关于其他五个国家的信息。一名患者显示有免疫复合物；然而，反应性关节炎不被认为是免疫复合物介导的疾病。此外，分子模拟可能有助于反应性关节炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这种机制与乙肝疫苗联系起来的证据。
委员会根据四个病例评估了关于乙肝疫苗和反应性关节炎发作或恶化之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.23:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和反应性关节炎发作或恶化之间的因果关系。
类风湿性关节炎的发作或恶化
流行病学证据
委员会审查了10项研究，以评估接种乙肝疫苗后类风湿性关节炎发作或恶化的风险。八项研究(药物不良反应咨询委员会，1996年；Caillard等人，1985年；杜克洛，1992年；Geier和Geier，2000，2002a，b，c，2005)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，缺乏未接种疫苗的对照人群。一项对照研究(Fisher等人，2001年)具有非常严重的方法学局限性，因此无法纳入本评估。Fisher等人(2001)使用国家健康访谈调查的数据进行了一项回顾性队列研究，但没有提供结果的定义，并且依赖于可能使结果有偏差的自我报告的诊断。
剩下的一项对照研究(Elkayam等人，2002)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。
Elkayam等人(2002)对美国风湿病学会标准定义的类风湿性关节炎（RA）患者进行了一项前瞻性队列研究。排除标准包括妊娠、既往疫苗接种过敏、乙型肝炎表面抗原、抗乙型肝炎表面抗体或抗乙型肝炎核心抗体阳性筛查高于正常范围。拒绝疫苗接种的患者被分配到未暴露组，接受疫苗接种的患者被分配到暴露组。共有44名类风湿性关节炎患者参加了该研究，其中22名接种了疫苗，22名未接种疫苗。接种组在0、1和6个月时接受了三剂肝炎疫苗。在接种疫苗前、接种疫苗后2个月和7个月进行临床评估和常规实验室检查。在0周、1个月或7个月时，接种疫苗组和未接种疫苗组的疾病活动度(日间疼痛、晨僵、压痛关节数、肿胀关节数、韦斯特格伦红细胞沉降率和C反应蛋白水平)的不同测量值在统计学上没有差异。作者得出结论，乙肝疫苗接种与类风湿性关节炎疾病恶化无关。
流行病学证据的权重
委员会对流行病学证据的信心有限，该证据基于一项缺乏有效性和精确性的研究，以评估乙型肝炎疫苗和类风湿性关节炎恶化之间的关系。
流行病学证据不足或缺失，无法评估乙型肝炎疫苗和类风湿性关节炎发病之间的关系。
机械证据
该委员会确定了八份报告乙肝疫苗接种后类风湿性关节炎发作的出版物。Geier和Geier (2004)没有提供超越暂时性的证据，也没有增加机械证据的权重。
下面描述的是七个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。
Biasi等人(1994)报道了一例18岁女孩，表达HLA-B27单倍型，在接受第二剂乙肝疫苗后1个月出现发热和疲劳。接受第三剂后一个月，患者出现不适、关节痛和心律失常。瓦勒玫瑰和类风湿测试呈阳性。
Gross等人(1995)报告1例20岁女性，表达HLA-DR4单倍型，在接种乙型肝炎疫苗后4天出现右手腕和两个指间关节肿胀。患者在第二次给药后出现了相同的症状。
Maillefert等人(1999)报道了6例年龄在25至45岁的女性在接种乙肝疫苗后发生类风湿性关节炎的病例。疫苗接种后1、2、3、10、18和20天出现症状。4名患者在随后接种疫苗后症状恶化；第二和第三剂后三次，第二剂后一次。4例类风湿因子阳性。4例患者抗核抗体阳性。三名患者表达HLA-DR4单倍型。
Pope等人(1998)报道了10例接种乙肝疫苗后发生类风湿性关节炎的病例。其中4例为男性，6例为女性。9例HLA DR1或DR4阳性。2例未产生乙肝抗体；四个没有测试；四人抗体呈阳性。6例类风湿因子阳性。两例在接种第一剂和第二剂乙肝疫苗后出现症状。
Soubrier和他的同事(1997)描述了一名37岁的患者在接种第一剂乙肝疫苗后数天出现荨麻疹。接受第三剂后数天，患者出现手、踝和足的炎性关节痛，并发展为手指糜烂性关节炎。
Treves和他的同事(1997)描述了一名43岁的妇女在接种第二剂乙肝疫苗3天后出现踝关节炎。第三剂给药后四天，患者出现涉及手腕、手指、膝盖和脚踝的多关节炎以及晨僵。患者类风湿因子呈阴性。
Vautier和Carty (1994)描述了一例49岁妇女在接受第一剂乙肝疫苗后24小时出现手部少关节炎。症状发展为对称性关节炎，伴有掌指关节、手腕、手和脚踝僵硬。患者类风湿因子和HLA-DR4阳性。
机械证据的权重
10-20%的急性肝炎患者出现肝外表现，包括关节痛和多关节炎，被认为是由循环免疫复合物介导的(Koziel和Thio，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。
综合考虑上述七份出版物，委员会并未获得足够的证据来得出疫苗可能是接种后类风湿性关节炎的一个促成因素的结论
两个出版物描述了施用疫苗和症状发展之间的潜伏期，该委员会基于所涉及的可能机制确定该潜伏期较短(Soubrier等人，1997；Treves等人，1997年)。虽然最初报道如此，但不清楚Biasi等人(1994)描述的患者是否患有关节炎。此外，该病例不符合类风湿性关节炎的定义(Aletaha等人，2010年)。这些出版物中与免疫复合物机制一致的因素是类风湿性关节炎的原因，包括疫苗接种和临床疾病之间的潜伏期为2-4周，类风湿因子检测阳性，以及疫苗再次激发后症状的复发或恶化。已知与类风湿性关节炎相关的某些HLA-DR4扩展单倍型的发现难以解释，因为它将表征与先前疫苗无关的类风湿性关节炎。在任何情况下都没有发现免疫复合物。此外，在疫苗抗原不再存在后，症状持续多年的情况下，从疫苗中调用免疫复合物介导的疾病作为类风湿性关节炎的病因是不合理的。有必要假设导致自身抗体和自身反应性T细胞的免疫复合物和分子模拟都是有效的，并且在任何情况下都没有分子模拟的证据。除了免疫复合物和分子模拟，自身抗体、T细胞和补体激活也可能导致类风湿性关节炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
根据对自然感染和19个病例的了解，委员会评估了关于乙型肝炎疫苗和类风湿性关节炎发作或恶化之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.24:接受或拒绝乙型肝炎疫苗和类风湿性关节炎发作或恶化之间的因果关系的证据是不充分的。
幼年特发性关节炎的发病或加重
流行病学证据
文献中未发现委员会评估注射乙肝疫苗后幼年特发性关节炎发作或恶化风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏，无法评估乙型肝炎疫苗与幼年特发性关节炎发作或恶化之间的关系。
机械证据
委员会确定了四份出版物，描述了八例接种乙肝疫苗后幼年特发性关节炎发作或恶化的病例。这些出版物增加了机械论证据的权重，如下所述。
Bracci和Zoppini (1997)报道了一例9岁男孩在接受第二剂乙肝疫苗后3周出现发热、疲劳和多关节炎，涉及脚踝、手、脚、手腕、肩膀和臀部。实验室检查显示IgA、IgG和IgM水平升高。患者抗核抗体和抗链球菌溶血素o呈阴性。使用非甾体抗炎药治疗后，症状在3个月内消失。
Grasland等人(1998)报道了一例成人斯蒂尔病，患者为38岁女性，在首次接种乙肝和甲肝疫苗10天后出现发热、咽喉痛、斑丘疹和膝关节炎。血清学检测结果为阴性支原体、耶尔森菌、军团菌、衣原体、莱姆病、钩端螺旋体病、乙型和丙型肝炎、艾滋病毒、梅毒螺旋体血凝(TPHA)-性病研究实验室(VDRL)和细小病毒B19没有检测到循环免疫复合物。
Sebag等人(1998)报道了一例15岁儿童的复发缓解型幼年特发性关节炎病史。患者在4岁时出现左脚踝关节炎。患者1/200抗核抗体阳性。患者于1992年1月出现眼部症状，并于1995年出现右膝关节炎。1997年7月，随着疾病的缓解，抗核抗体为1/50，患者接受了一剂乙肝疫苗。8月，患者出现右眼葡萄膜炎。9月，该患者在第二次给药后出现右膝急性关节炎。患者的抗核抗体水平为1/160。作者没有报道患者是否产生了HBsAg抗体。
西科拉等人(2000)报道了5例接受乙肝疫苗的患者病情恶化。案例一描述了一个14岁的女孩与11年的历史多关节炎。该患者接受了第一剂和第二剂，没有发生任何事件。第三次给药后两个月，患者出现了疾病的临床恶化。案例2描述了一个有7年多关节炎病史的10岁儿童。接种疫苗前两天，病人出现了轻微的皮疹。接受第一剂后五天，患者出现左脚踝和左跖骨关节肿胀。该患者接受了第二剂和第三剂，没有发生任何事件。抗核抗体水平在接种疫苗前为1/80，第二剂后为1/160，第三剂后为1/320。病例3描述了一个15岁的儿童从7岁开始患有少关节炎。第二次给药后四周，患者出现左膝肿胀。抗核抗体水平为1/160。第三次给药后四个月，急性期指标仍然很高，并且可以看到膝盖肿胀。病例4描述了一个9岁的儿童，有全身性疾病史。第二次给药后五个月，患者出现呼吸道感染并伴有发热。病例5描述了一个有多发性关节炎病史的15岁儿童。接种疫苗前急性期指标较低。在接受第二剂后六个月，患者出现呼吸道感染以及脚踝、手腕和手部关节肿胀。
机械证据的权重
在10-20%的患者中，急性乙型肝炎感染可能表现为多发性关节炎(Koziel和Thio，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。
当综合考虑上述四篇出版物时，没有足够的证据使委员会得出结论，疫苗可能是接种乙肝疫苗后幼年特发性关节炎的一个促成因素。Bracci和Zoppini (1997年)和Grasland等人(1998年)分别提出了首次接种乙肝疫苗后新发多关节幼年特发性关节炎和新发成人斯蒂尔病(系统性幼年特发性关节炎)的病例。其余病例表现为先前诊断为幼年特发性关节炎的患者的临床体征和症状恶化。
幼年特发性关节炎是一种慢性复发性和缓解性疾病，已知在并发病毒感染、心理压力和身体压力后会出现临床发作。因此，这些病例报告中报告的恶化并不独特。在幼年特发性关节炎患者中有时会发现自身抗体，如抗核抗体和类风湿因子，但并不普遍。接种疫苗后出现症状的潜伏期变化很大，从5天到6个月不等。此外，一些幼年特发性关节炎患者耐受一剂或多剂疫苗而没有疾病恶化，只是在第三剂后出现症状。相比之下，一些青少年特发性关节炎患者在接种第一剂疫苗后出现了疾病恶化，但随后的剂量没有发生事故。此外，接种疫苗后，抗核抗体的滴度可变。
自身抗体、T细胞、补体激活和旁观者激活可能导致幼年特发性关节炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
根据对自然感染和八个病例的了解，委员会评估了关于乙型肝炎疫苗和幼年特发性关节炎发作或恶化之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.25:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和幼年特发性关节炎发作或恶化之间的因果关系。
1型糖尿病
流行病学证据
委员会回顾了两项研究，以评估接种乙肝疫苗后患1型糖尿病的风险。一项研究(Cherian等人，2010年)未被纳入流行病学证据的权重，因为它缺乏未接种疫苗的对照人群。
剩下的一项对照研究(DeStefano等人，2001)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。
DeStefano等人(2001年)对参加VSD的四个健康维护组织的儿童(10个月至10岁)进行了一项病例对照研究。共有252例1型糖尿病病例和768例匹配对照纳入分析。该研究要求参与者出生于1988年至1997年，从出生开始就加入HMO，并在出生后的前6个月持续加入。此外，必须在糖尿病诊断前至少12个月招募病例，除非诊断发生在12个月之前。病例索引日期被定义为病历中1型糖尿病诊断的第一个日期；控制分配相同的索引日期作为他们匹配的情况。在性别、出生日期(7天内)、健康维护组织和健康维护组织的登记时间(截至索引日期)方面，至少有三个对照与每个病例相匹配。训练有素的图表提取者从医疗记录中获得完整的疫苗接种史。病例组和对照组的疫苗接种史相似，分别为44.0%和46.4%。提供了两个条件逻辑回归模型的结果:模型1由匹配变量分层；模型2通过匹配变量和1型糖尿病的种族、民族和家族史(从病历中获得的额外变量)分层。在乙肝疫苗接种后的任何时间，使用模型1进行糖尿病诊断的优势比为0.81 (95% CI，0.52-1.27)，使用模型2进行糖尿病诊断的优势比为0.73 (95% CI，0.45-1.19)。还提供了糖尿病诊断前0-14天、15-55天和≥ 56天接种乙肝疫苗的优势比；优势比表明糖尿病和接种疫苗的时间没有联系。作者得出结论，接种乙肝疫苗不会增加儿童患1型糖尿病的风险。
流行病学证据的权重
委员会对流行病学证据有中等程度的信心，该证据基于一项具有足够有效性和精确性的单一研究，以评估乙型肝炎疫苗和1型糖尿病之间的联系；这项研究报告了一个无效的关联。
机械证据
委员会确定了一项监测研究，该研究报告了28例1型糖尿病患者，这些患者以前接受过乙型肝炎疫苗接种(Thivolet等人，1999)。作者没有提供时间性以外的证据，根据可能涉及的机制，有些证据太长或太短。接种疫苗和出现症状之间的长时间潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。该出版物没有增加机械论证据的分量。
机械证据的权重
自身抗体、T细胞、补体激活和分子模拟可能导致1型糖尿病的症状；然而，该出版物没有提供将这些机制与乙型肝炎疫苗联系起来的证据。
委员会认为缺乏关于乙肝疫苗和1型糖尿病之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.26:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和1型糖尿病之间的因果关系。2
___________
2为了使证据支持拒绝因果关系，委员会的框架要求两个或更多的流行病学研究具有可忽略的局限性(表明无相关性或风险降低),以达到流行病学证据的高度可信度。只有一项具有可忽略不计的方法学局限性的流行病学研究报告了这种因果关系结论的证据权重。
风湿性纤维肌痛
流行病学证据
文献中未发现委员会评估接种乙肝疫苗后纤维肌痛风险的研究。
流行病学证据的权重
流行病学证据不足或缺乏来评估乙肝疫苗和纤维肌痛之间的联系。
机械证据
委员会没有发现报告乙肝疫苗接种后纤维肌痛的临床、诊断或实验证据的文献。
机械证据的权重
该委员会认为缺乏关于乙肝疫苗和纤维肌痛之间联系的机械证据。
因果结论 结论8.27:证据不足以接受或拒绝乙肝疫苗和纤维肌痛之间的因果关系。
结论部分 表8-4总结了乙型肝炎疫苗的流行病学评估、机理评估和因果关系结论。
8 乙型肝炎疫苗 |疫苗的不利影响：证据和因果关系 |美国国家科学院出版社 (nationalacademies.org)
表8-4乙型肝炎疫苗的流行病学评估、机制评估和因果关系结论总结
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