新型mRNA癌症疫苗引发激烈的免疫反应以对抗恶性脑肿瘤

新型mRNA癌症疫苗引发激烈的免疫反应以对抗恶性脑肿瘤

在对四名成年患者进行的首次人体临床试验中,佛罗里达大学开发的一种mRN癌症疫苗迅速重新编程免疫系统,以攻击胶质母细胞瘤,这是最具侵袭性和致命的脑肿瘤。

结果反映了10名患有自然发生的的宠物狗患者的结果,这些患者的主人批准了他们的参与,因为他们没有其他,以及临床前小鼠模型的结果。现在,这一突破将在脑癌的I期儿科临床试验中进行测试。

5月1日发表在《细胞》(Cell)杂志上的这一发现代表了一种潜在的新方法,可以使用mRNA技术和脂质纳米颗粒的迭代来招募免疫系统来对抗臭名昭著的耐药性癌症,类似于COVID-19疫苗,但有两个关键区别:使用患者自身的肿瘤细胞来制造个性化疫苗,以及疫苗中新设计的复杂递送机制。

“我们不是注射单个颗粒,而是注射像洋葱一样相互缠绕的颗粒簇,就像一个装满洋葱的袋子,”资深作者Elias Sayour博士说,他是UF Health儿科肿瘤学家,他开创了这种新疫苗,与其他免疫疗法一样,它试图“教育”免疫系统肿瘤是外来的。

“我们在癌症背景下这样做的原因是,这些簇以比单个颗粒更深刻的方式提醒免疫系统。

最令人印象深刻的发现之一是,静脉注射的新方法刺激了强烈的免疫系统反应以排斥肿瘤,Sayour说,他是UF的Preston A. Wells Jr.脑肿瘤治疗中心RNA工程实验室的首席研究员,也是UF健康癌症中心和McKnight脑研究所的研究员,他领导了多机构研究团队。

“在不到48小时内,我们可以看到这些肿瘤从我们所说的’冷’(免疫性冷,很少,免疫反应非常沉默)转变为’热’,非常活跃的免疫反应,”他说。

“考虑到这种情况发生得如此之快,这非常令人惊讶,这告诉我们,我们能够非常迅速地激活免疫系统的早期部分来对抗这些癌症,这对于解锁免疫反应的后期影响至关重要。

胶质母细胞瘤是最具破坏性的诊断之一,中位生存期约为 15 个月。目前的护理标准包括手术、放疗和化疗的某种组合。

这篇新论文是七年来有希望的转化结果的结晶,从临床前小鼠模型开始,然后是10只自发性晚期脑癌且没有其他治疗选择的宠物狗的临床试验。

该试验是在业主同意的情况下与UF兽医学院合作进行的。狗为恶性神经胶质瘤提供了一个自然发生的模型,因为它们是唯一以一定频率发展自发性脑肿瘤的其他物种,Sheila Carrera-Justiz,DVM说,他是UF兽医学院的兽医神经学家,正在与Sayou合作进行。她说,狗的神经胶质瘤普遍是绝症。

在用个性化的mRNA疫苗治疗了自发性脑癌的宠物狗后,Sayour的团队将这项研究推进到一项由美国食品和药物管理局批准的小型临床试验,旨在确保安全性和测试可行性,然后再扩展到更大规模的试验。

在四名患者的队列中,从每位患者自己手术切除的肿瘤中提取称为RNA的遗传物质,然后将信使RNA(mRNA)或mRNA(包括肿瘤细胞)内部的蓝图)扩增并包裹在新设计的生物相容性脂质纳米颗粒的高科技包装中,使肿瘤细胞在重新注射到血液中时“看起来像”一种危险的病毒,并促使免疫系统反应。该疫苗针对每位患者进行了个性化定制,目的是充分利用他们独特的免疫系统。

“以这种方式制造mRNA癌症疫苗在小鼠,自发性癌症的宠物狗和患有脑癌的人类患者中产生相似和强烈的反应,这是一个非常重要的发现,因为通常我们不知道动物的临床前研究将如何转化为患者的类似反应。“UF临床与转化科学研究所和UF脑肿瘤免疫治疗项目主任、该论文的合著者Duane Mitchell博士说。

“虽然自 COVID 大流行以来,mRNA 疫苗和疗法肯定是一个热门话题,但这是一种新颖而独特的递送 mRNA 的方式,可以产生我们在动物和人类身上看到的这些真正重要和快速的免疫反应。”

虽然在试验中评估疫苗的临床效果还为时过早,但患者的无病存活时间比预期的要长,或者存活时间比预期的要长。

这 10 的中位寿命为 139 天,而患有这种疾病的狗的中位生存期通常为 30 至 60 天。

下一步,在美国食品和药物管理局(FDA)和CureSearch for Children’s Cancer基金会的支持下,将进行一项扩大的I期临床试验,包括多达24名成人和儿童患者,以验证研究结果。

一旦确认最佳和安全剂量,估计有25名儿童将参加第二阶段,Lillian S. Wells神经外科和UF医学院儿科副教授Sayour说。

对于这项新的临床试验,Sayour的实验室将与一个多机构联盟,即儿科神经肿瘤学联盟合作,将免疫疗法送到全国各地的儿童医院。他们将通过接收单个患者的肿瘤,在UF制造个性化疫苗并将其送回患者的医疗团队来做到这一点,UF健康癌症中心免疫肿瘤学和微生物组研究项目的联合负责人Sayour说。

尽管结果很有希望,但作者表示,一个局限性是关于如何最好地利用免疫系统,同时最大限度地减少不良副作用的可能性的持续不确定性。

“我希望这可能是我们如何治疗患者的新范式,一种我们如何调节免疫系统的新平台技术,”Sayou说。

“我希望它现在能够与其他免疫疗法协同作用,并可能解锁这些免疫疗法。我们在这篇论文中表明,你实际上可以与其他类型的免疫疗法产生协同作用,所以也许现在我们可以有一种免疫疗法的联合方法。

Sayou和Mitchell持有与疫苗相关的专利,这些专利由iOncologi Inc.许可,iOncologi Inc.是一家生物技术公司,从米切尔持有权益的UF中“分拆出来”。

更多信息:RNA 聚集体利用强效癌症免疫疗法的危险反应,Cell (2024)。DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.003.www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00398-2

期刊信息: Cell

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