专家们开发针对结核病的免疫增强疗法

专家们正在研究一种新型的免疫增强疗法，称为宿主定向疗法，利用人体自身的免疫系统来靶向结核病，希望他们能够解决这种疾病的耐药形式。在今年4月27日至30日于巴塞罗那举行的ESCMID全球大会（前身为ECCMID）上，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院ANA Futura传染病医学中心（CIM）副教授Susanna Brighenti介绍了科学家合作在这一领域所做的工作。

2022年，全球报告的结核病新诊断人数为750万，估计造成130万人死亡。据估计，耐多药结核病导致410,000例病例和160,000例死亡。

“结核分枝杆菌（Mtb）已经进化出一种非凡的能力，可以操纵人类免疫反应并破坏宿主免疫细胞中的抗菌效应功能，”Brighenti副教授解释说。

“虽然一些新的抗菌疗法正在出现，但抗生素治疗仍然是一个密集而漫长的过程，即使对于药物敏感的疾病也是如此。重要的是，赋予抗生素耐药性的突变是分枝杆菌的内在特性，可有效地对新旧抗生素组产生耐药性，从而突出了辅助治疗的必要性。因此，新的治疗方法在抗击结核病的斗争中将绝对至关重要。

宿主导向疗法（HDT）旨在增强人体的免疫反应，是改善结核病，特别是耐多药结核病治疗的一个未被充分开发的机会。HDT旨在靶向感染细胞中的几种免疫途径，以恢复或诱导抗菌功能，而不是直接抑制细菌生长。

这可能涉及增强免疫肽或有毒分子的产生，这些分子有助于细菌杀伤，但也可能包括炎症反应的重新平衡。Brighenti副教授将解释她的研究合作如何使用包括组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂在内的小分子化合物为结核病的免疫重建建立了一个平台。

“这些药物可以调节细胞中基因的转录，例如免疫系统中的基因，从而增强与抗菌宿主防御相关的蛋白质的表达。我们已经确定了几种HDAC抑制剂，即使在没有抗生素的情况下，也可以将免疫细胞内的Mtb生长减少约50-75%，“她解释说。

“这听起来可能不那么令人印象深刻，但这些免疫调节化合物可以很好地作为标准疗法的补充，并与抗生素一起发挥附加或协同作用。这将提供减少抗生素所需剂量和治疗时间的可能性，以改善患者的预后。

通过这种方式，可以想象，现有抗生素的作用可以通过恢复保护性免疫并限制结核病患者过度炎症和/或免疫抑制的附加疗法来保护。

标准的抗结核治疗包括每天服用4-9种抗生素，但不是在治疗方案中添加另一种抗菌药物，而是增强免疫力的化合物可以促进严重结核病和预后不良的患者的临床康复，特别是耐多药结核病。

Brighenti副教授说：“免疫疗法作为标准疗法的补充，已经彻底改变了癌症、自身免疫和哮喘/过敏的治疗。同样，我们关于免疫增强作为抗生素补充的研究可能成为结核病患者改变游戏规则的治疗选择，有可能影响临床管理，并防止结核病感染和耐药性的传播，在我们历史上抗菌素耐药性对人类健康构成严重威胁的关键时刻。

她补充说：“短期的、批准的和已经可用的’现成’疗法将代表对结核病患者实施HDT的初步合乎逻辑的步骤。这可能包括例如基于糖皮质激素治疗或细胞因子中和（例如抗IL-6、抗1β）的HDTs来减少炎症，而二甲双胍或非甾体抗炎药也可能促进或重新连接免疫反应。

“结核病的长期、更精确的免疫调节干预措施，如局部给药特定的HDAC抑制剂，可以在临床试验中进行测试，目的是为耐多药结核病患者定制治疗方案。

“今天，几种HDAC抑制剂被FDA批准用于不同的疾病 – 例如，用于不同癌症的Vorinostat，Belinostat和Panobinostat，用于尿素循环障碍的苯丁酸酯和用于杜氏肌营养不良症的Givinostat，而我们发现最有效的减少细胞内结核分枝杆菌生长的抑制剂需要首先在临床前模型中测试毒性和疗效，然后再进行临床试验。

重要的是，与许多其他疾病一样，结核病可以分为不同的亚组，使用一刀切的治疗方法不一定是最好的。根据个体患者需求进行优化的定制治疗，即所谓的个性化医疗，也将成为结核病管理未来的一部分。