10 含白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳的疫苗

介绍

白喉类毒素

白喉是一种急性上呼吸道疾病，由白喉棒状杆菌引起的。 白喉棒状杆菌是一种侵袭性最小的革兰氏阳性杆菌，可抵抗环境变化，其毒力主要限于分泌抑制哺乳动物细胞蛋白质合成的外毒素(MacGregor，2010)。白喉棒状杆菌通过直接接触受感染的呼吸道分泌物和皮肤病变传播(MacGregor，2010)。

在1至5天的潜伏期后，白喉最常见的表现是呼吸道的局部侵犯，包括口腔后部和上咽部(Vitek和Wharton，2008年)。早期症状可能包括低烧(低于101.3华氏度)、不适和喉咙痛(Vitek和Wharton，2008)。在疾病发作后大约24小时，可见小块渗出物，并且在2至3天内，光滑的白色膜覆盖一个或两个扁桃体和其他口腔结构，包括扁桃体支柱、悬雍垂、软腭、口咽和鼻咽(Vitek和Wharton，2008)。细胞膜的大小是疾病严重程度的指标。局部疾病通常是轻微的；然而，像软腭和声门周围区域这样的后部结构的累及通常提示更实质性疾病的发展(Vitek和Wharton，2008)。在这种情况下，局部淋巴结肿大也发生由于肿胀和炎症，个体可能表现为“大颈部的”外观(Vitek和Wharton，2008)。

虽然呼吸道白喉是最常见的表现，但耳、结膜、皮肤和阴道白喉也可能发生，合计约占白喉病例的2%(Vitek和Wharton，2008)。

白喉的明显后果表现在膜的存在和随后的脱落引起的并发症中。在严重的情况下，膜可能会延伸到气管-支气管树，导致肺炎和呼气性呼吸阻塞和膜吸入(Vitek和Wharton，2008)。其他并发症是由吸收的白喉毒素对器官和器官系统的影响引起的，与疾病的严重程度成比例(Vitek和Wharton，2008年)。在高达66%的患者中发现了心肌炎的证据，其中10%至25%的患者出现了具有临床意义的心功能障碍(MacGregor，2010)。神经病变在轻度疾病中很少发生，但在重度白喉患者中发生率高达75%(MacGregor，2010)。低血压、肺炎和肾功能衰竭在严重病例中也很常见，而脑炎和脑梗死在罕见病例中有所描述(MacGregor，2010)。死亡最常发生在疾病发作后的3至4天内，最常由窒息或心肌炎引起(MacGregor，2010)。

白喉类毒素免疫极大地改变了美国白喉的流行病学，从1988-1994年全国健康和营养检查调查(NHANES) III血清调查中获得的数据表明，80%的12-19岁人群对白喉具有免疫力(麦克奎蓝等人，2002)。

第一个白喉疫苗是在19世纪早期开发的，早在1914年就在美国广泛使用(Vitek和Wharton，2008)。该疫苗由毒素-抗毒素制剂组成，发现在预防白喉方面有85%的有效性(Vitek和Wharton，2008)。在20世纪20年代，Ramon发现，通过用福尔马林处理毒素并产生类毒素，可以降低制剂的毒性，同时保持免疫原性(Vitek和Wharton，2008)。1926岁，Glenny及其同事发现明矾沉淀类毒素甚至更有效，到20世纪40年代中期，白喉类毒素与破伤风类毒素和全细胞百日咳疫苗结合，产生了白喉-破伤风-百日咳(DTP)疫苗(Vitek和Wharton，2008)。不久后，百白破联合疫苗被吸附到铝盐上，研究人员注意到在百日咳疫苗和铝盐存在下，白喉和破伤风类毒素的免疫原性增强(Vitek和Wharton，2008)。

破伤风类毒素

破伤风是疫苗可预防疾病中的独特疾病，不会在人与人之间传播(Wassilak等人，2008)。这种疾病是由革兰氏阳性芽孢杆菌引起的破伤风梭菌，广泛存在于环境中，尤其是土壤中(Wassilak等人，2008年)。破伤风梭菌孢子通过与受损组织的直接接触被引入体内，在那里它们发芽并产生质粒编码的外毒素，该外毒素结合骨骼肌肌神经连接处和脊髓中神经元膜上的神经节苷脂，阻断对运动神经元的抑制冲动(AAP，2009；Wassilak等人，2008年)。“破伤风毒素对大脑和交感神经系统的作用记录不多”(AAP，2009年)。

破伤风的潜伏期从1天到几个月不等，但一般持续3-21天(Weinstein，1973)。较短的潜伏期与较严重的疾病有关，而10天或以上的潜伏期通常导致较轻的疾病(Adams，1968；布鲁斯，1920年；加西亚-帕尔米里和拉米雷斯，1957年；拉福斯等人，1969年)。

有三种临床描述破伤风梭菌感染:全身、局部和头部。全身性破伤风发生在所有破伤风病例的80%以上(Wassilak等人，2008)。由面部肌肉痉挛引起的牙关紧闭症是全身性破伤风最常见的表现(Newton-John，1984；普拉特，1945年；温斯坦，1973)。牙关紧闭症之后可能会出现身体其他部位的肌肉痉挛，包括颈部、背部和腹部(Wassilak等人，2008)。强直性痉挛，也称为全身强直性强直性发作样活动，是所有肌肉群的突然收缩，可在存在轻微外部刺激如突然噪音的情况下发生(Wassilak等人，2008)。除了这些痉挛之外，患有严重破伤风的患者还有发生严重自主神经系统异常的风险，包括发汗、高血压或低血压、潮红和心脏并发症(Hollow和Clarke，1975；Kanarek等人，1973年；克尔等人，1968年)。新生儿破伤风是全身性破伤风最常见的表现，当细菌感染脐带残端时就会发生(Wassilak等人，2008)。新生儿破伤风通常在出生后3至14天出现，开始时哭闹过度，吮吸能力下降，随后出现牙关紧闭、吞咽困难和破伤风痉挛(Wassilak等人，2008年)。存活下来的婴儿可能出现神经损伤，也可能出现智力和行为异常(Anlar等人，1989；巴洛等人，2001年；奥莰等人，1997年；Teknetzi等人，1983年)。局限性破伤风在人类中很少见，涉及局限于局部的肌肉痉挛。这些痉挛可能持续数月，然后消退或发展为全身性破伤风(Millard，1954)。头部破伤风与头部损伤有关，面部与面部神经和眼眶一致(Weinstein，1973)。被认为是局部破伤风的一种形式，在最初的创伤(通常是头部创伤)后1-2天内完成潜伏期(Weinstein，1973)。

随着含破伤风类毒素疫苗的广泛使用，破伤风感染在美国变得不常见。1947年，美国报告的病例发生率为十万分之0.39(Wassilak等人，2008年)。这一数字急剧下降，从1998年到2000年，平均发病率约为0.16/100万，发病率下降了96%(CDC，2003)。

破伤风感染在仲夏达到高峰，在温暖潮湿的气候中更为常见。这可能是由于土壤条件和暴露于孢子的增加以及在夏季发生的伤害增加(Axnick和Alexander，1957；Bytchenko，1966；希斯等人，1964年；拉福斯等人，1969年)。

尽管古埃及人和希腊人描述了破伤风疾病的起源，但直到1884年Carle和Rattone才描述了破伤风疾病的起源，当时Carle和Rattone表明，当接种来自人类破伤风致命病例的脓疱液时，可在兔子中诱发破伤风症状(Wassilak等人，2008年)。在19世纪晚期，破伤风梭菌孢子被证明能够在加热和厌氧环境中存活并发芽，并且重复接种少量毒素导致能够中和破伤风毒素作用的抗体产生(Wassilak等人，2008年)。1924年，通过化学灭活破伤风毒素产生的破伤风类毒素被证明在暴露于病原体之前诱导对破伤风疾病的主动免疫(Wassilak等人，2008年)。

目前，商业破伤风类毒素是通过培养生产的破伤风梭菌并在37℃下用40%的甲醛转化纯化的毒素(Wassilak等人，2008年)。在美国，破伤风类毒素疫苗可作为单一破伤风类毒素疫苗(TT) (Sanofi Pasteur)提供，也可与白喉类毒素联合使用，如DT/Td，DTaP 为DTaP/Tdap，以及与其他抗原联合使用的DTaP，如b型流感嗜血杆菌(HiB)结合物(Wassilak等人，2008年)。

百日咳抗原

百日咳是一种上呼吸道感染，由以下原因引起百日咳博德特氏菌，一种附着于呼吸道内层细胞的革兰氏阴性多形性芽孢杆菌(Edwards和Decker，2008)。百日咳不是一种特别具有侵袭性的细菌，通常不会穿透粘膜下细胞或血流，尽管细菌分泌的毒素可能会产生全身性影响(Edwards和Decker，2008年)。潜伏期持续7至10天，百日咳疾病通过大的呼吸道飞沫传播(Waters和Halperin，2010)。百日咳杆菌感染从无症状到严重不等。症状性疾病有三个阶段:卡他性、阵发性和恢复期(Gordon和Hood，1951)。卡他期持续1-2周；这个阶段的症状可能包括流鼻涕，眼睛发红，经常咳嗽和打喷嚏(戈登和胡德，1951；Waters和Halperin，2010年)。发作期的特征是剧烈咳嗽(发作),可能导致窒息、呕吐和吸气呐喊(Gordon和Hood，1951；Waters和Halperin，2010年)。这个阶段可能持续2-6周，就像症状减轻的恢复期一样。发热在百日咳感染中很少见，通常由继发感染或混合感染引起(Gordon和Hood，1951；Waters和Halperin，2010年)。

根据Cortese和她的同事(2008)，呼吸暂停和呼吸停止是百日咳最常见的并发症，其次是肺炎和胃食管反流。肺炎是住院患者最常见的并发症(Cortese等人，2008)。脑病是一种罕见的并发症，最常发生在年轻患者中(Waters和Halperin，2010)。在百日咳脑病患者的脑脊液(CSF)中发现了抗体(Grant等，1998)。其他并发症包括癫痫发作、共济失调、失语症、失明、耳聋、结膜下出血、晕厥和肋骨骨折(Waters和Halperin，2010)。百日咳在小于12个月的婴儿中最为严重，并且在小于6个月的婴儿中死亡风险最高(Cortese等人，2008；田中等人，2003年；文森特等人，1991年；Vitek等人，2003年)。

1906岁，儒勒·博代和奥塔夫·热努首次分离百日咳杆菌并培养了百日咳疫苗，1914年，第一批全细胞百日咳疫苗在美国获得许可(Edwards和Decker，2008)。这些疫苗是杀死细菌的悬浮液，在与白喉和破伤风类毒素结合生产百白破疫苗之前，Kendrick和她的同事对其进行了改进(Edwards和Decker，2008)。由于全细胞疫苗的反应原性，人们寻找替代疫苗，并在日本开发出第一种非细胞疫苗(Edwards和Decker，2008)。这些疫苗由纯化的丝状血凝素(FHA)和白细胞促进因子血凝素(Sato等，1984)组成，从1981年开始在日本广泛使用。1996岁，DTaP 在美国获得许可。目前，在美国，DTaP 只能与白喉和破伤风疫苗联合使用。

预防白喉、破伤风和百日咳的疫苗有多种配方，剂量为0.5毫升(参见表10-1)。四种最常见的联合疫苗是DTaP、Tdap、DT和Td。在这些疫苗中，两种(DTaP和DT)给7岁以下的儿童接种，两种(Tdap和Td)给7岁以上的人接种。¹免疫实践咨询委员会(ACIP)、美国儿科学会(AAP)和美国家庭医师学会建议儿童在7岁前常规接种五剂系列白喉、破伤风和百日咳疫苗。ACIP建议在2、4、6和15-18个月时注射前四剂疫苗，在4-6岁时注射第五剂疫苗(CDC，1997)。

因为儿童白喉、破伤风和百日咳疫苗提供的免疫不是终身的，所以需要加强免疫来维持疾病免疫。2006岁，ACIP建议每10年或在某些情况下破伤风暴露后，对以前未接种Tdap疫苗的人进行Td或Tdap疫苗的单剂量强化接种(CDC，2008)。

根据2005年至2009年的全国免疫调查，超过95%的19至35个月的儿童至少接种了三剂百白破、百白破或百白破疫苗，大约85%的儿童接种了四剂疫苗(CDC，2010b)。2009年，全国免疫调查估计，76.2%的13至17岁青少年至少接种了一剂Td或Tdap疫苗(CDC，2010a)。

在评估含白喉类毒素、破伤风类毒素和DTaP 的安全性时，委员会面临的一个挑战是，这些特定的抗原经常在许多不同的配方中与其他抗原结合(参见表10-1)。这种多样性有时很难进行比较。该委员会不负责审查关于全细胞百日咳疫苗的证据。当委员会使用“白喉类毒素——破伤风类毒素——或含DTaP ”这一短语时，它将评估局限于这些抗原。

___________

¹大写字母表示白喉(D)和破伤风(T)类毒素和百日咳(P)疫苗的全强度剂量。小写字母(d)和(p)表示青少年/成人制剂中使用的白喉和百日咳的减少剂量。DTaP和Tdap中的(a)代表“无细胞的”，意味着百日咳组分仅包含百日咳生物的一部分(CDC，1997)。

表10-1白喉类毒素——破伤风类毒素——和DTaP 在美国获得许可并可获得

^*这种疫苗给6周至12个月的婴儿接种五剂，给1至6岁的儿童接种三剂。

来源:葛兰素史克，2010a，b，c，2011；大众生物制剂，2009年；赛诺菲巴斯德公司，2005年a，b，c，2008年，2009年，2010年a，b，2011年。

脑炎和脑病

流行病学证据

该委员会审查了9项研究，以评估单独或联合使用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后发生脑炎或脑病的风险。七项研究(盖尔和盖尔，2004年；Gold等人，1999年；伊索穆拉，1991年；Kuno-Sakai和木村，2004；罗森塔尔等人，1996岁；斯特勒等人，1985年；Zielinski和Rosinska，2008)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，缺乏未接种疫苗的对照人群。

其余两项对照研究(Greco，1985；Yih等人，2009)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Greco (1985)对1980年1月至1983年2月在意大利坎帕尼亚圣博诺医院住院的儿童(3至48个月)进行了病例对照研究。这些病例是从医院重症监护室登记册中发现的。如果患者因以下诊断(从病历中获得)而入住重症监护室，则被纳入脑病病例:雷氏综合征、不明原因的昏迷、不明原因的惊厥、不明原因的死亡或不明原因的昏迷。两个医院对照在年龄(6个月内)、性别和入院日期(30天内)方面与每个病例相匹配，并具有与病例不同的确诊。根据年龄(1个月内)、性别和居住地(按地区或按城镇)将来自国家出生登记的两个居住对照与每个病例相匹配，并且在病例住院期间存活。共有45例病例，90例匹配的医院对照和90例匹配的居住对照被纳入分析。病例和对照的疫苗接种史从国家免疫登记的广泛搜索中获得。在入院前1个月内，分别有64%、10%和13%的病例、医院对照和居住对照接种了白喉和破伤风类毒素疫苗。在51%的病例和28%的对照组中，口服脊髓灰质炎疫苗与白喉和破伤风类毒素疫苗同时接种；然而，作者没有明确说明其他疫苗也没有接种。与医院对照组相比，接种白喉和破伤风类毒素疫苗后1个月内发生脑病的优势比为291.9 (95% CI，53.3-1，596.9)，与居住对照组相比，优势比为22.5 (95% CI，8.2-62.1)。作者观察到风险增加，但得出结论，该研究设计不足以推断使用白喉和破伤风类毒素疫苗与脑病之间的因果关系。

Yih等人(2009年)对2005年8月至2008年5月参与疫苗安全数据链(VSD)的七个管理式医疗机构(mco)的患者(10至64岁)进行了一项队列研究。该研究调查了Tdap疫苗接种后不良事件的发生率(报告自门诊、住院和急诊就诊)。暴露组包括大约660，000名接受Tdap疫苗接种的患者。脑病、脑炎和脑膜炎的诊断来自医疗记录，如果发生在接种疫苗后42天内，则纳入分析。将Tdap疫苗接种后的疾病发病率与传统VSD对照人群中Td疫苗接种后1至42天的疾病发病率进行比较；如果两个队列的编码实践或背景疾病发生率不同，这可能会引入偏倚。对照组包括从2000年到2004年接受Td疫苗的大约890，000名患者。Tdap队列中观察到的脑病-脑炎-脑膜炎事件数(34起事件)少于历史Td队列(40.33起事件)，导致相对风险为0.84(未提供置信区间)。作者得出结论，Tdap疫苗接种后脑病-脑炎-脑膜炎的风险并不显著高于Td疫苗接种后的风险，Td疫苗接种仅提供了关于无细胞百日咳抗原成分安全性的信息。

流行病学证据的权重

Greco等人(1985)研究了白喉和破伤风类毒素疫苗与脑病的关系；然而，50%的病例口服了白喉和破伤风类毒素疫苗，不清楚是否同时注射了其他疫苗。此外，病例定义包括广泛的诊断。Yih等人(2009)的论文发现，与Td疫苗接种后的不良事件的历史数据相比，Tdap疫苗接种后没有增加脑病-脑炎-脑膜炎的风险，仅提供了无细胞百日咳抗原成分的安全性信息。

委员会对流行病学证据的信心有限，这些证据基于两项缺乏有效性和精确性的研究，以评估白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与脑炎或脑病之间的联系。

机械证据

该委员会确定了五份出版物，报告了在单独或联合使用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后出现的脑炎或脑病。四份出版物没有提供时间性以外的证据(Casella等人，2007年；埃伦古特，1986；波洛克和莫里斯，1983年；Sivertsen和Christensen，1996岁)。此外，其中两份出版物还报告了使用额外疫苗的情况，这使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是突发事件(Casella等人，2007；埃伦古特，1986岁)。此外，Ehrengut (1986)报道了一名患者在接种疫苗前1周患病。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Schwarz和他的同事(1988)描述了一名21岁男子在接受肘部挫伤和撕裂伤治疗时，在接种破伤风类毒素疫苗和破伤风抗毒素7天后出现头痛、意识模糊和震颤。两天后，患者对疼痛没有反应，处于昏迷状态。体格检查显示瞳孔和角膜反射阴性、发散性凝视、自主呼吸不足、自主伸肌姿势和脑膜痉挛体征。患者经地塞米松、氨基比林、庆大霉素、美洛西林和免疫球蛋白治疗后康复。两年半后，患者在接受四肢开放性损伤治疗的同时注射了破伤风类毒素疫苗。疫苗接种后八天，患者出现急性中脑综合征的迹象，类似于第一次发作。患者在第一次发作期间接受了类似的治疗后康复。在第一次发病前，患者已接种了七次破伤风类毒素疫苗，未发生任何事件。

机械证据的权重

虽然罕见，但脑炎和脑病已被报告为感染白喉棒状杆菌和百日咳博德特氏菌，分别为(麦格雷戈，2010；Waters和Halperin，2010年)。此外，在百日咳脑病患者的脑脊液(CSF)中观察到百日咳毒素和丝状血凝素的高抗体滴度，表明百日咳特异性抗原可以穿过血脑屏障并直接影响中枢神经系统(Waters和Halperin，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物没有提供足够的临床证据，使委员会得出破伤风类毒素疫苗可能是脑炎或脑病的一个促成原因。上述出版物中描述的症状与导致脑炎或脑病诊断的症状一致，但可归因于疫苗的唯一证据是疫苗再次激发后症状复发。t细胞和补体激活可能导致脑炎和脑病；然而，这些出版物没有提供将这些机制与白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 联系起来的证据。

委员会根据一个病例评估了破伤风类毒素疫苗和脑炎或脑病之间联系的机械证据。

委员会根据对自然感染的了解，评估了白喉类毒素或DTaP 与脑炎或脑病之间联系的机械证据。

因果结论

结论10.1:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与脑炎之间的因果关系。

结论10.2:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与脑病之间的因果关系。

婴儿痉挛

流行病学证据

委员会审查了一项研究，该研究旨在评估联合使用含有白喉类毒素和破伤风类毒素抗原的疫苗后婴儿痉挛的风险。这一对照研究(Goodman等人，1998年)有助于增加流行病学证据的权重，描述如下。

Goodman等人(1998)对1976岁至1979年在英格兰、苏格兰和威尔士参加国家儿童脑病研究(NCES)的儿童(2至35个月)进行了病例对照研究。每月向参与的儿科医生、神经外科医生和感染性疾病医生发送一份邮寄问卷，以确定患者的年龄和性别。

因急性神经疾病住院的病人。在研究期间，共有262名住院并被诊断为婴儿痉挛的儿童有足够的临床记录用于分析。两个控制组在年龄、性别和居住地方面与每个病例相匹配；然而，该研究没有进一步说明如何选择对照。通知医生提供了患者的临床病史，过去免疫接种的信息来自当地来源(未定义)。该分析比较了癫痫发作日期(病例参考日期)前28天的DT免疫接种频率与对照与首次癫痫发作日期(对照参考日期)时的年龄完全相同的日期。接种DT疫苗后28天内婴儿痉挛的优势比为0.83 (95% CI，0.45–1.49)。分析表明，DT疫苗接种更有可能发生在癫痫发作前的0-6天(or，1.43；95%可信区间为0.49–3.95)，高于28天内的任何其他时段；然而，优势比没有统计学意义。作者得出结论，DT免疫与病例中观察到的婴儿痉挛发作无关。

流行病学证据的权重

委员会对流行病学证据的信心有限，该证据基于一项缺乏有效性和准确性的研究，以评估白喉类毒素或破伤风类毒素疫苗与婴儿痉挛之间的联系。

流行病学证据不足或缺乏，无法评估DTaP 和婴儿痉挛之间的关系。

机械证据

委员会确定了两个出版物，报告了在单独或联合使用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后出现的婴儿痉挛。这些出版物没有提供超越时间性的证据(波洛克和莫里斯，1983；施密特等人，1996岁)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

该委员会评估了关于白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与婴儿痉挛之间联系的机械证据，认为缺乏。

因果结论

结论10.3:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与婴儿痉挛之间的因果关系。

癫痫发作

流行病学证据

该委员会审查了14项研究，以评估单独或联合使用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后癫痫发作的风险。十项研究(DuVernoy和Braun，2000年；盖尔和盖尔，2001年，2002年，2004年；Gold等人，1999年；Kuno-Sakai和木村，2004；勒·索克斯等人，2003年；罗森塔尔等人，1996岁；斯特勒等人，1985年；Zielinski和Rosinska，2008)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，缺乏未接种疫苗的对照人群。一项对照研究(Crovari等人，1984年)具有非常严重的方法学局限性，无法将其纳入本评估。Crovari等人(1984年)的病例对照研究提供了关于如何确定病例的不充分信息，并且不适当地合并了昏迷和癫痫症状。

其余三项对照研究(Andrews等人，2007年；黄等，2010；Yih等人，2009)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Andrews等人(2007)在英国对1999年11月至2003年9月诊断为癫痫发作的儿童(28天至17岁)进行了一项自身对照病例系列研究。使用位于伦敦和东南部地区的医院管理数据中的癫痫发作诊断代码来识别这些病例。医院数据与来自同一地区的儿童健康数据库中的疫苗接种信息相关联。研究参与者分为三个年龄组:28-365天(婴儿)、1岁(幼儿)和2-17岁(儿童)。如果病例接受了超出推荐年龄范围的疫苗接种，则排除在分析之外；在此期间，建议2至17岁的儿童接种DT和Td疫苗。三个风险期被定义为疫苗接种后的0-3天、4-7天和8-14天，并与研究参与者中癫痫发作的背景风险进行比较(不包括疫苗接种前的7天)。在研究期间，共有788名2-17岁年龄组的参与者报告了862次癫痫发作。接种DT或Td疫苗后0-3天内癫痫发作的相对风险为2.87 (95% CI，0.70-11.75)，在4-7天内为1.13 (95%可信区间为0.14-8.94)，8-14天内为0.60 (95%可信区间为0.07-4.80)，0-14天内为1.33 (95%可信区间为0.44-4.00)。作者发现在2-17岁年龄组中接种DT或Td疫苗后癫痫发作的风险没有增加，但他们指出置信区间很宽。

Yih等人(2009年)的研究在脑炎或脑病一节中有详细描述。这项队列研究比较了接种Tdap疫苗后癫痫发作的发生率和历史Td对照人群。Tdap队列中观察到的癫痫发作次数(34次事件)少于历史Td队列(40.35次事件)，这导致相对风险为0.84(未提供置信区间)。作者得出结论，Tdap疫苗接种后癫痫发作的风险并不显著高于Td疫苗接种后的风险，这仅提供了关于无细胞百日咳抗原成分的安全性的信息。

黄等人(2010)对1997年至2006岁参加的七个妇幼保健机构的儿童(6周至23个月)进行了回顾性队列研究。被诊断为癫痫发作的儿童是使用国际疾病分类，第9版(ICD-9)癫痫发作、新生儿癫痫发作、单纯性热性癫痫发作、复杂性热性癫痫发作、其他癫痫发作、癫痫和肌阵挛的编码。这些事件仅限于住院部和急诊部就诊，可能会遗漏仅需要医生就诊的癫痫发作。疫苗接种信息从mco的自动免疫跟踪系统中获得。参与者随访从6周大开始，持续到23个月大、退出MCO、死亡或2006岁12月31日，以先发生者为准。共有433，654名儿童被纳入分析，并在研究期间接受了1，343，067剂DTaP疫苗。暴露的人-时间段定义为接种DTaP疫苗后0至3天，其余观察到的人-时间段归类为未暴露。风险间隔队列分析比较了所有暴露的人-时间和未暴露的人-时间，调整了多个因素(MCO、性别、日历年、季节、年龄和8-14天内接受MMR或MMRV)。病例交叉分析仅包括诊断为癫痫发作的儿童，将每位患者的暴露期与同一患者的未暴露期相匹配，并根据多种因素(日历年、季节、年龄和8-14天内接受MMR或MMRV)进行调整。在风险区间分析中，所有剂量的DTaP疫苗接种0-3天内癫痫发作的调整相对风险为0.87 (95% CI，0.72-1.05)，在交叉病例分析中为0.91 (95% CI，0.75-1.10)。作者得出结论，DTaP给药与疫苗接种0-3天内癫痫发作风险的显著增加无关。按剂量和接种后风险间隔进行分层并没有改变相关性，这仍然不显著。

流行病学证据的权重

只有一项研究(黄等人，2010年)检查了百白破疫苗接种和癫痫发作之间的关系；这项研究没有发现任何关联。Andrews等人(2007)的研究发现，在≥ 2岁的儿童中，DT或Td疫苗与癫痫发作没有关联，但由于置信区间较宽，因此不能排除临床相关的关联。Yih等人(2009)的论文发现，与Td疫苗接种后这一不良事件的历史数据相比，Tdap疫苗接种后癫痫发作的风险没有增加，这些数据仅提供了无细胞百日咳抗原成分的安全性信息。虽然这些研究一致未能发现DTaP疫苗形式与癫痫发作之间的关联，但如果只选择健康儿童进行疫苗接种，从而降低背景感染引起的发烧风险，则可能会错过真正的关联。看见表10-2获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对流行病学证据的信心有限，这些证据基于三项缺乏有效性和精确性的研究，以评估白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与癫痫发作之间的关系。

机械证据

委员会确定了20个出版物，这些出版物报道了在单独或联合施用含有白喉类毒素、破伤风类毒素或无细胞百日咳抗原的疫苗后癫痫发作的发展。Cizewska和他的同事(1981)报告了在接种白喉和破伤风类毒素疫苗后脑电图的变化，但没有报告任何癫痫发作。其余的出版物没有提供时间性以外的证据(Berkovic等人，2006岁；德克尔和爱德华兹，1996岁；德克尔等人，1995年；Greco等人，1996岁；哈米顿和雷蒙德，2003；Herini等人，2010年；Knuf等人，2006岁；麦金托什等人，2010年；Miyake等人，2001年；奈特里德等人，2009年；波洛克和莫里斯，1983年；波洛克等人，1984年；Preziosi等人，1997年；拉姆齐等人，1994年；佐藤和渡边，1997；施密特等人，1996岁；Stehr等人，1998年；Uberall等人，1997年；Zimmerman和Pellitieri，1994年)。此外，两份出版物报道了患者在接种疫苗时患病或在vac-1后第二天被诊断为感染cination (Knuf等人，2006岁；Satoh和Watanabe，1997)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

表10-2包含白喉类毒素、破伤风类毒素和DTaP 和癫痫的流行病学证据权重中的研究

^a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

^b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

^c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

机械证据的权重

癫痫是百日咳博德特氏菌最常见的感染并发症(沃特斯和哈尔佩林，2010年)。此外，脑脊液中百日咳成分的高抗体滴度表明百日咳特异性抗原可以穿过血脑屏障并直接影响中枢神经系统(Waters和Halperin，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物中描述的症状与导致癫痫发作诊断的症状一致。在某些情况下，发热可能导致癫痫发作；然而，这些出版物没有提供将这些机制与白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 联系起来的证据。

委员会根据对自然感染的了解，评估了DTaP 和癫痫发作之间联系的机械证据。

委员会认为缺乏白喉类毒素或破伤风类毒素疫苗与癫痫发作相关的机械证据。

因果结论

结论10.4:证据不足以接受或拒绝含白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与癫痫发作之间的因果关系。

共济失调

流行病学证据

该委员会回顾了一项评估接种DTaP疫苗后共济失调风险的研究。这项研究(Geier和Geier，2004)没有被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与共济失调之间的关系。

机械证据

委员会发现了一篇报道接种百白破疫苗后出现共济失调的文章。Kubota和Takahashi (2008)没有提供疫苗接种和小脑症状发展之间超过2天时间关系的因果关系证据，导致急性小脑性共济失调的诊断。该出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

委员会评估了白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 与共济失调之间联系的机械证据的缺乏。

因果结论

结论10.5:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与共济失调之间的因果关系。

自闭症

流行病学证据

该委员会回顾了一项评估接种DTaP疫苗后患自闭症风险的研究。这项研究(Geier和Geier，2004)没有被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与自闭症之间的关系。

机械证据

委员会没有发现文献报道在接种含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后出现自闭症的临床、诊断或实验证据。

机械证据的权重

该委员会评估了关于白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与自闭症之间联系的机械证据的缺乏。

因果结论

结论10.6:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与自闭症之间的因果关系。

急性播散性脑脊髓炎

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种单独或联合含白喉类毒素、破伤风类毒素或无细胞百日咳抗原的疫苗后急性播散性脑脊髓炎(ADEM)风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估含白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与ADEM之间的关系。

机械证据

该委员会确定了ADEM在接种单独或混合含有白喉类毒素和破伤风类毒素抗原的疫苗后出现的五种出版物。四份出版物没有提供时间性以外的证据，其中一份根据可能涉及的机制被认为太短(Abdul-Ghaffar和Achar，1994；Bolukbasi和Ozmenoglu，1999年；哈米顿和雷蒙德，2003年；Rogalewski等人，2007年)。此外，Rogalewski等人(2007年)报道了乙型肝炎、甲型肝炎和以及脊髓灰质炎病毒，以及白喉和破伤风类毒素，因此很难确定哪种疫苗可能是诱发事件。这些出版物并没有增加机制证据的分量。

下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Lopez-Pison及其同事(2004)描述了一名14岁女孩在接受破伤风类毒素疫苗后7至20天被诊断为ADEM。八年前，患者在接受白喉类毒素、破伤风类毒素、全细胞百日咳疫苗和口服脊髓灰质炎疫苗后15天出现神经系统症状。

机械证据的权重

上述出版物没有提供足够的临床证据，使委员会得出结论，破伤风类毒素疫苗可能是ADEM的一个促成因素。上述出版物中描述的症状与导致ADEM诊断的症状一致，但可归因于疫苗的唯一证据是疫苗再次激发后症状复发。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致ADEM的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 联系起来的证据。

委员会根据一个病例评估了破伤风类毒素疫苗和ADEM之间联系的机械证据。

委员会认为缺乏白喉类毒素或DTaP 与ADEM相关的机械证据。

因果结论

结论10.7:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 与ADEM之间的因果关系。

横贯性脊髓炎

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种疫苗后横贯性脊髓炎风险的研究。

单独或联合使用白喉类毒素、破伤风类毒素或无细胞百日咳抗原。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与横贯性脊髓炎之间的关系。

机械证据

该委员会确定了四份出版物，报告了在施用单独或组合含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后发生横贯性脊髓炎。这些出版物没有提供时间性以外的证据(Cizman等人，2005；瑞尔-罗梅罗，2006；惠特尔和罗伯逊，1977年；扎诺尼等人，2002年)。此外，三份出版物报道了疫苗的伴随给药，使得难以确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件(Cizman等人，2005；惠特尔和罗伯逊，1977年；扎诺尼等人，2002年)。此外，Cizman及其同事(2005)报道了一名患者伴有爱泼斯坦-巴尔病毒感染。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

上述出版物中描述的症状与导致横贯性脊髓炎诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致横贯性脊髓炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 联系起来的证据。

委员会评估了白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与横贯性脊髓炎之间联系的机械证据，认为缺乏。

因果结论

结论10.8:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与横贯性脊髓炎之间的因果关系。

视神经炎

流行病学证据

委员会审查了一项研究，以评估接种单独或混合含有白喉类毒素和破伤风类毒素抗原的疫苗后视神经炎的风险。这一项对照研究(DeStefano等人，2003年)被纳入流行病学证据的权重中，具体描述如下。

DeStefano等人(2003年)进行了一项病例对照研究，利用来自VSD三个健康维护组织(HMO)的数据，评估破伤风类毒素疫苗接种和视神经炎之间的关系。视神经炎分析包括108例病例和228例对照。从1995年到1999年，这些病例都有医生的诊断记录，并在出生日期(1年内)和性别上与HMO的对照组相匹配。作者使用病历中描述的数据或电话采访中报告的数据来评估疾病的发病日期。免疫状态通过疫苗接种记录、医疗记录和电话采访获得。该研究中有很高的自报接种率来自HMO系统之外(38%的病例和30%的对照组),无法得到验证，这可能会使结果产生偏差。在视神经炎诊断前曾接种破伤风类毒素或破伤风类毒素和白喉(Td)联合疫苗的优势比为0.6 (95% CI，0.4-1.1)。作者得出结论，破伤风类毒素疫苗接种似乎与成人视神经炎风险增加无关。

流行病学证据的权重

委员会对流行病学证据的信心有限，该证据基于一项缺乏有效性和准确性的研究，以评估白喉类毒素或破伤风类毒素疫苗与视神经炎之间的联系。

流行病学证据不足或缺乏，无法评估DTaP 和视神经炎之间的联系。

机械证据

委员会确定了一份出版物，报告了在接种含有破伤风类毒素抗原的疫苗后视神经炎的发展。该出版物没有提供时间性以外的证据(Quast等人，1979)。该出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

上面引用的出版物中描述的症状与导致视神经炎诊断的症状一致。自身抗体、T细胞、免疫复合物和分子模拟可能导致视神经炎的症状；然而，该出版物没有提供证据将这些机制与白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 联系起来。

委员会评估认为，缺乏白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与视神经炎相关的机械证据。

因果结论

结论10.9:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与视神经炎之间的因果关系。

成人多发性硬化症

流行病学证据

该委员会审查了五项研究，以评估成人在接种单独或混合含有白喉类毒素和破伤风类毒素抗原的疫苗后多发性硬化(MS)的发病风险(首次症状出现的日期)。三项对照研究(Kurtzke等人，1997年；劳尔和费恩哈伯，1990年；Pekmezovic等人，2004年)有非常严重的方法学限制，排除了他们纳入这项评估。Kurtzke等人(1997)招募了可能引入选择偏倚的对照(病例的家庭成员或邻居)，自我报告问卷中提供的疫苗接种信息未经验证。Lauer等人(1990年)的研究中使用的对照组是有缺陷的，作者可能选择了一个或多或少可能接受疫苗的组。Pekmezovic等人(2004)的病例对照研究使用了一个不充分的对照组，其中包括被诊断患有其他各种神经疾病的患者。

其余两项对照研究(DeStefano等人，2003年；Hernan et al .，2004)被纳入流行病学证据的权重，如下所述。

DeStefano等人(2003)的研究在视神经炎一节中有详细描述。这项病例对照研究利用数据评估了破伤风类毒素疫苗接种与多发性硬化或视神经炎之间的关系，来自三个参与VSD的健康维护组织。MS分析包括332例病例和722例对照。虽然有大量的病例和对照，但该研究中有很高比例的HMO系统外的自我报告疫苗接种(38%的病例和30%的对照)无法得到验证，这可能会使结果产生偏差。MS发病前接种过破伤风类毒素或破伤风疫苗的优势比为0.6 (95%可信区间为0.4-0.8)。作者发现破伤风类毒素疫苗接种与成人MS发病风险显著降低相关。

Hernan等人(2004)利用GPRD的全科医学研究数据库进行了一项巢式病例对照研究。选择从1993年到2000年确诊的MS病例，并在数据库中进行至少3年的随访，并与年龄(1年内)、性别、一般实践和加入实践的日期(1年内)进行对照。这项研究包括163个病例和1604个对照。在病历中确定了多发性硬化症首次症状的日期和破伤风类毒素疫苗接种状态。病例组和对照组的疫苗接种率非常低(分别为11.7%和17.4%)，这增加了选择接种疫苗的受试者存在重大差异的可能性。接种破伤风类毒素疫苗后3年内MS发病的优势比为0.6 (95%可信区间为0.4-1.0)。作者得出结论，破伤风类毒素疫苗接种似乎与成人MS发病风险增加无关。

流行病学证据的权重

在流行病学证据评估中考虑的两个病例对照研究都没有发现破伤风类毒素疫苗和成人MS发病之间的联系。然而，有一些关于研究设计和分析的问题。DeStefano等人(2003年)没有确定具体的接触时间，也没有在初步分析中进行短期评估。作者进行了二次分析，考虑了破伤风类毒素疫苗接种的时间(< 1岁、1-5岁和> 5岁)与MS发病的关系，未显示出显著的相关性，但他们没有说明他们如何处理MS发病前接种超过一种破伤风类毒素疫苗的人的疫苗接种时间或破伤风类毒素与其他疫苗联合接种的时间。Hernan等人(2004年)认为多发性硬化症发作时的固定暴露时间为3年，但没有提供考虑破伤风类毒素疫苗接种时间的任何亚分析结果。此外，病例组和对照组的疫苗接种率非常低。鉴于这些研究的局限性和研究的数量少，委员会对总体证据的信心有限。看见表10-3获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

表10-3包含白喉类毒素-、破伤风类毒素-、DTaP 和成人多发性硬化发病的流行病学证据权重中的研究

^a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

^b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

^c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

委员会对流行病学证据的信心有限，这些证据基于两项缺乏有效性和精确性的研究，以评估白喉类毒素或破伤风类毒素疫苗与成人MS发病之间的关系。

流行病学证据不足或缺乏，无法评估DTaP 与成人MS发病之间的关系。

机械证据

委员会确定了一个出版物，该出版物报道了在单独或联合施用含有白喉类毒素和破伤风类毒素抗原的疫苗后，成人MS的发作。该出版物没有提供时间性以外的证据(Rogalewski等人，2007年)。此外，患者同时接种了乙型肝炎、甲型肝炎和脊髓灰质炎疫苗，因此很难确定哪种疫苗(如果有)可能是诱发事件。此外，委员会确定了两个出版物，它们研究了抗破伤风类毒素和白喉类毒素的抗体是否预测MS的发展(Massa等人，2009；Salmi等人，1981年)。这些出版物没有发现MS病例和匹配对照组之间破伤风类毒素和白喉类毒素抗体水平的差异。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

上述出版物中描述的症状与导致ms诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致MS的症状；然而，该出版物没有提供证据将这些机制与白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 联系起来。

委员会评估了关于白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与成人MS发病之间关系的机械证据缺乏。

因果结论

结论10.10:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 与成人MS发病之间的因果关系。

成人多发性硬化复发

流行病学证据

委员会审查了一项研究，以评估成人在接种含有破伤风类毒素抗原的疫苗后MS复发的风险(第三次脱髓鞘发作的日期)。这一对照研究(Confavreux等人，2001年)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。

Confavreux等人(2001)对参加欧洲多发性硬化症数据库附属神经病学中心的成年人进行了病例交叉研究。这项研究包括643名确诊或可能确诊MS的成年人，他们在1993年至1997年间至少有一次症状复发。在门诊就诊或在神经病学中心住院期间确认了复发。免疫状态通过电话问卷获得，并通过疫苗接种记录或医生的书面确认进行确认。260名参与者确认接种疫苗，57名参与者未确认接种，326名参与者报告在研究期间未接种疫苗。破伤风类毒素疫苗单独接种或与脊髓灰质炎病毒或白喉或两者联合接种。风险期被定义为复发前2个月内的任何时间，四个控制期被概括为风险期前的2个月间隔(复发前2至10个月)。接种破伤风类毒素疫苗后2个月内MS复发的相对风险为0.75(95% CI 0.23–2.46)。作者得出结论，破伤风类毒素疫苗似乎不会增加成人MS复发的风险。

流行病学证据的权重

委员会对流行病学证据的信心有限，该证据基于一项缺乏有效性和精确性的研究，以评估破伤风类毒素疫苗和成人多发性硬化症复发之间的关系。

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素或DTaP 与成人MS复发之间的关系。

机械证据

委员会没有发现文献报道成人服用本品后MS复发的临床、诊断或实验证据单独或组合含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗。

机械证据的权重

自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致ms的症状；然而，该委员会没有发现文献报道了在单独或联合施用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后这些机制的证据。

委员会评估了关于白喉类毒素、破伤风类毒素和DTaP 与成人多发性硬化症复发之间关系的机械证据，认为缺乏。

因果结论

结论10.11:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素和DTaP 与成人多发性硬化症复发之间的因果关系。

儿童多发性硬化复发

流行病学证据

委员会审查了一项研究，该研究旨在评估儿童在接种含白喉类毒素和破伤风类毒素抗原的疫苗后MS复发的风险(第二次发作的日期)。这项对照研究(Mikaeloff等人，2007年)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。

Mikaeloff等人(2007年)对法国儿童SCLérose en plates(kids EP)神经介质数据集的儿童(小于16岁)进行了一项回顾性队列研究。该研究纳入了1994年至2003年首次发生急性中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘的356名儿童，其中165名接受了破伤风类毒素疫苗，191名在首次发作后未接种疫苗。除一个病例外，破伤风类毒素疫苗接种与其他疫苗接种相结合:破伤风类毒素、白喉和脊髓灰质炎(98例)；破伤风类毒素、白喉、百日咳和脊髓灰质炎(45例)；破伤风类毒素，白喉，百日咳，脊髓灰质炎b型流感嗜血杆菌(22例)。报告的结果是第二次出现神经症状。这第一次发作在病历中得到确认，第二次发作通过常规临床访视和电话访谈进行报告，直到2005年底。免疫状态通过疫苗接种证明获得，并对6名未提供证明的参与者进行电话采访。接触破伤风类毒素疫苗的参与者与未接种疫苗的参与者有显著差异。特别是，那些接种疫苗的人更有可能在首次发病前一个月感染，更经常来自低社会经济地位的家庭，首次发病时更年轻，1997年后首次发病的可能性更小。接种破伤风类毒素疫苗后3年内MS复发的校正风险比为0.99 (95% CI，0.58–1.67)。还报告了3个月内MS复发的校正风险比(HR，0.79；95%可信区间为0.25–2.50)，6个月(风险比为1.22；95%可信区间为0.59–2.53)，以及1年(风险比为0.97；破伤风类毒素疫苗接种的95%可信区间为0.51–1.84。作者得出结论，破伤风类毒素疫苗接种与儿童MS二次发作风险显著增加无关。

流行病学证据的权重

根据一项缺乏有效性和精确性的研究，委员会对评估白喉类毒素或破伤风类毒素疫苗与儿童多发性硬化症复发之间的关系的流行病学证据信心有限。

流行病学证据不足或缺失，无法评估DTaP 与儿童多发性硬化症复发之间的关系。

机械证据

委员会没有发现文献报道单独或联合使用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后，儿童多发性硬化症复发的临床、诊断或实验证据。

机械证据的权重

自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致ms的症状；然而，该委员会没有发现文献报道了在单独或联合施用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后这些机制的证据。

委员会评估了关于白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与儿童多发性硬化症复发之间关系的机械证据缺乏。

因果结论

结论10.12:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与儿童多发性硬化症复发之间的因果关系。

格林-巴利综合征

流行病学证据

委员会审查了四项研究，以评估单独或联合使用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后发生格林-巴利综合征(GBS)的风险。三项研究(Kuno-Sakai和Kimura，2004年；Souayah等人，2009年；Tuttle等人，1997)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，缺乏未接种疫苗的对照人群。剩下的一项研究(Yih等人，2009年)缺乏用于GBS分析的未接种对照人群，因此对流行病学证据权重没有贡献。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估含白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与GBS之间的关系。

机械证据

该委员会确定了10种出版物，它们报道了在施用单独或组合含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后GBS的发展。这些出版物没有提供时间性以外的证据，根据可能涉及的机制，有些证据太长或太短(Bakshi和Graves，1997；霍利迪和鲍尔，1983年；Hopf Ch，1980年；牛顿和贾那提，1987年；Pritchard等人，2002年；夸斯特等人，1979年；Schessl等人，2006岁；施伦斯卡，1977；Talbot等人，2010年；Zimmerman和Pellitieri，1994年)。疫苗接种和出现症状之间的潜伏期很长，因此无法排除其他可能的原因。一份出版物还报告了疫苗的伴随给药，这使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件(Schessl等人，2006)。此外，Schessl等人(2006)报告称，一名患者在确诊GBS前6周出现上呼吸道感染。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

上面引用的出版物中描述的症状与导致GBS诊断的症状一致。自身抗体、补体激活、免疫复合物、T细胞和分子模拟可能导致GBS症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 联系起来的证据。

该委员会评估了白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 与GBS之间关联的机械证据不足。

因果结论

结论10.13:证据不足以接受或拒绝含白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与GBS之间的因果关系。

慢性炎症性播散性多发性神经病

流行病学证据

文献中未发现委员会评估单独或联合使用含白喉类毒素、破伤风类毒素或无细胞百日咳抗原的疫苗后慢性炎症性播散性多发性神经病(CIDP)风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 与CIDP之间的关系。

机械证据

该委员会确定了五份报告CIDP接种含破伤风类毒素抗原疫苗的出版物。两个出版物没有提供超越暂时性的证据(Pritchard等人，2002；夸斯特等人，1979年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。下面描述了值得进一步讨论的三个出版物。

Pollard和Selby (1978)报道了一例42岁男性患者，在三次遭受轻微创伤或足部撕裂伤后接受破伤风类毒素疫苗后，出现四肢无力，有时伴有麻木。第一次、第二次和第三次发作分别在接种疫苗后3周、2周和10天出现。第一集和第二集相隔9年，而第二集和第三集相隔5年。该患者随后被诊断患有自发性复发缓解性神经病，并出现与急性病毒感染相关的发作。²作者没有排除其他可能的原因(如病毒性疾病)，也没有提供疫苗接种和疫苗接种后症状发展之间时间关系以外的证据。

Reinstein等人(1982)描述了一名33岁男子在接受破伤风类毒素疫苗注射后8周出现偶发性足部麻木。该患者在接受第一次疫苗注射后4个月和5个月遭受轻微创伤或撕裂伤后，接受了两次额外的破伤风类毒素疫苗注射。在注射第三种疫苗后的6周内，患者注意到麻木和虚弱加剧。

Hughes等人(1996)描述了一名27岁男子在接种破伤风类毒素疫苗8周后出现周围神经病。在首次发作后21年和25年，患者在接种破伤风类毒素疫苗后经历了两次复发。未报告复发和接种疫苗之间的潜伏期。

机械证据的权重

Pollard和Selby (1978年)提出的证据表明，疫苗重新接种导致患者出现周围神经病变症状，随后被诊断为自发性复发缓解性神经病变，并出现与急性病毒感染相关的症状；

___________

²J.d .波拉德，大脑思维研究所，个人通信，1993年1月27日。

然而，作者没有排除其他可能的原因，也没有提供与疫苗接种时间关系之外的证据。周围神经病的自发发展使得很难断定破伤风类毒素疫苗是病原体。Reinstein等人(1982)和Hughes及其同事(1996)似乎提出了疫苗再次攻击导致CIDP症状的证据；然而，委员会确定，在每个案例中，第一次接种疫苗和出现症状之间的8周时间太长。此外，Reinstein等人(1982)描述的患者在施用第二种疫苗后没有出现症状。此外，Hughes和他的同事(1996)没有报道额外接种破伤风类毒素疫苗和周围神经病变之间的潜伏期。被认为是长的潜伏期将减少症状的发展与疫苗施用的关联。Reinstein等人(1982)和Hughes及其同事(1996)都没有排除其他可能的原因。

上面引用的出版物中描述的症状与导致CIDP诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致CIDP的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 联系起来的证据。

委员会评估了白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 与CIDP之间关联的机械证据，认为证据不足。

因果结论

结论10.14:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与CIDP之间的因果关系。

眼肌阵挛综合征

流行病学证据

文献中未发现委员会评估含白喉类毒素、破伤风类毒素或无细胞百日咳抗原的疫苗单独或联合给药后的眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 与OMS之间的关系。

机械证据

委员会没有发现文献报道在接种含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后出现OMS的临床、诊断或实验证据。

机械证据的权重

自身抗体、T细胞、补体激活和分子模拟可能导致oms症状；然而，该委员会没有发现文献报道了在单独或联合施用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后这些机制的证据。

该委员会评估了白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 与OMS之间关联的机械证据不足。

因果结论

结论10.15:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与OMS之间的因果关系。

贝尔麻痹

流行病学证据

该委员会审查了一项研究，以评估单独或联合使用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后贝尔氏麻痹的风险。这一对照研究(Yih等人，2009年)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。

Yih等人(2009年)的研究在脑炎或脑病一节中有详细描述。这项队列研究比较了Tdap疫苗接种后颅神经障碍(包括贝尔氏麻痹)的发生率和历史Td对照人群。在Tdap队列中观察到的脑神经疾病数量(126起事件)大于历史Td队列(100.8起事件)，这导致相对风险为1.25(未提供置信区间)。作者得出结论，Tdap疫苗接种后颅神经障碍的风险并不显著高于Td疫苗接种后的风险，这仅提供了关于无细胞百日咳抗原成分的安全性的信息。

流行病学证据的权重

该委员会对流行病学证据的信心有限，该证据基于一项缺乏有效性和准确性的研究，以评估DTaP 和贝尔氏麻痹之间的联系。

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素或破伤风类毒素疫苗与贝尔麻痹之间的关系。

机械证据

委员会没有发现文献报道在单独或联合使用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后出现贝尔氏麻痹的临床、诊断或实验证据。

机械证据的权重

虽然罕见，感染破伤风梭菌或者白喉棒状杆菌与面部神经麻痹有关(MacGregor，2010；Reddy和Bleck，2010年)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

该委员会根据对自然感染的了解，将白喉类毒素或破伤风类毒素疫苗与贝尔麻痹之间联系的机械证据评估为薄弱。

委员会评估认为，缺乏关于DTaP 和贝尔氏麻痹之间联系的机械证据。

因果结论

结论10.16:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与贝尔麻痹之间的因果关系。

过敏性

流行病学证据

该委员会审查了八项研究，以评估接种单独或混合含有白喉类毒素、破伤风类毒素或无细胞百日咳抗原的疫苗后的过敏反应风险。这八项研究(Bohlke等人，2003；Gold等人，1999年；杰克逊等人，2009年；雅各布斯等人，1982年；Korger等人，1986岁；酒井国野和木村，2003；Nakayama等人，1999；Thierry-Carstensen等人，2004)未被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据或缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与过敏反应之间的关系。

机械证据

该委员会确定了11篇出版物，描述了在接种单独或联合含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后过敏反应的临床、诊断或实验证据。两个出版物报道了含破伤风疫苗的施用和症状发展之间的时间相关性，但是委员会不认为症状是确定性过敏反应(Bohlke等人，2003；Chanukoglu等人，1975年)。四个出版物报道了疫苗接种后的过敏反应，但没有报道疫苗接种和症状发展之间的时间框架(Nakayama和Onoda，2007；彭和吉克，2004；波洛克和莫里斯，1983年；Thierry-Carstensen等人，2004年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是五个有助于机械论证据权重的出版物。

Bhatia (1985)描述了一个12岁男孩下肢深伤口。由于家族过敏史，试验剂量为1:10稀释的破伤风类毒素进行了皮内注射。几分钟内，患者出现局部疼痛和瘙痒，并逐渐发展为全身性荨麻疹、脉搏细弱和严重的支气管痉挛。

Bilyk和Dubchik (1978)描述了一个38岁的病人右手出现撕裂伤。接受纯化吸附破伤风类毒素后2至3分钟，患者出现头晕、耳鸣、恶心、呕吐、红斑皮疹、心动过速和呼吸困难。

Mandal及其同事(1980年)描述了一名21岁女性(病例1)的病例，她在接受第二剂破伤风类毒素疫苗后2至3分钟出现坐立不安、先是舌头发痒，然后全身发痒、发热感、吸气困难伴发干咳、喉咙发紧伴有变声、下背部和腹部疼痛、面部和颈部红斑和肿胀以及四肢荨麻疹性皮疹。

Mansfield及其同事(1986)描述了两例暴露于破伤风类毒素疫苗后的过敏反应。病例1描述了一名33岁女性，在全强度破伤风类毒素皮肤点刺试验后5分钟出现严重过敏反应，包括喘息、面部水肿和外周性荨麻疹。患者接受了肾上腺素、皮质类固醇和抗组胺药治疗。此外，在4岁时，患者在接受破伤风类毒素和破伤风抗毒素后出现荨麻疹性皮疹和发烧。病例2(出版物中的病例3)描述了一名23岁的高度特应性男子，他在使用全强度破伤风类毒素进行皮肤点刺试验后出现喘息和全身瘙痒，随后昏倒。

Zaloga和Chernow (1982)报道了一例20岁男性患者，在接受纯破伤风类毒素注射后几分钟内出现呼吸困难、喘息、头晕、喘鸣和意识丧失。患者在接受两剂肾上腺素和盐酸苯海拉明治疗后康复。

机械证据的权重

上述出版物提供了足够的临床证据，使委员会得出结论，该疫苗是接种破伤风类毒素疫苗后导致免疫的原因之一。临床描述在破伤风类毒素疫苗的施用和过敏反应之间建立了强有力的时间关系。此外，两份出版物报道了在用全量或稀释的破伤风类毒素疫苗进行皮肤点刺或皮内试验后出现的症状，表明疫苗中一种或多种成分存在IgE。

该委员会根据6例表现出与过敏反应一致的暂时性临床症状的病例，对破伤风类毒素疫苗与过敏反应之间的相关性的机械证据进行了评估。

委员会评估认为，缺乏白喉类毒素或DTaP 与过敏反应相关的机械证据。

因果结论

结论10.17:证据令人信服地支持破伤风类毒素疫苗和过敏反应之间的因果关系。

结论10.18:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素或DTaP 与过敏反应之间的因果关系。

慢性荨麻疹

流行病学证据

文献中未发现委员会评估单独或联合使用含白喉类毒素、破伤风类毒素或无细胞百日咳抗原的疫苗后发生慢性荨麻疹风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 与慢性荨麻疹之间的关系。

机械证据

委员会未发现文献报道在接种单独或联合含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后出现慢性荨麻疹的临床、诊断或实验证据。

机械证据的权重

自身抗体、补体激活、IgE超敏反应和分子模拟可能导致慢性荨麻疹的发展；然而，该委员会没有发现文献报道了在单独或联合施用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后这些机制的证据。

委员会评估了白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与慢性荨麻疹之间联系的机械证据，认为缺乏。

因果结论

结论10.19:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与慢性荨麻疹之间的因果关系。

血清病

流行病学证据

文献中未发现委员会评估含白喉类毒素、破伤风类毒素或无细胞百日咳抗原疫苗单独或联合给药后血清病风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与血清病之间的关系。

机械证据

委员会确定了一份出版物，该出版物报告了在施用单独或混合含有白喉类毒素和破伤风类毒素抗原的疫苗后出现的血清病的临床、诊断或实验证据。Daschbach (1972)描述了一名7岁男孩在接受白喉和破伤风类毒素疫苗注射3天后出现典型的血清病，同时接受烧伤治疗。患者接受了皮质类固醇和抗组胺药治疗。对病人血清的实验室检查显示破伤风沉淀素，但不是白喉沉淀素。

机械证据的权重

该出版物没有提供足够的临床证据，使委员会得出结论，该疫苗可能是施用白喉类毒素和破伤风类毒素疫苗后引起血清病的一个原因。破伤风沉淀素的存在可在体内引起免疫复合物，这是一种已知的血清病机制。此外，补体激活可能导致血清病的症状；然而，该出版物没有提供证据将这些机制与白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 联系起来。

委员会根据一个病例评估了白喉类毒素或破伤风类毒素疫苗与血清病之间联系的机械证据，认为证据不足。

委员会评估了DTaP 和血清病之间的联系缺乏机械证据。

因果结论

结论10.20:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与血清病之间的因果关系。

关节病

流行病学证据

委员会审查了三项研究，以评估接种单独或混合含有白喉类毒素和破伤风类毒素抗原的疫苗后关节病的风险。一项研究(Stetler等人，1985年)未被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了来自被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

两项对照研究(Bengtsson等人，2010年；Pattison等人，2008年)被纳入流行病学证据的权重，如下所述。

Pattison等人(2008年)在英国对98名银屑病关节炎患者和163名银屑病对照组进行了病例对照研究。这些病例是通过一项全国性的活动确定的，并得到当地风湿病学顾问的确认，而对照组是从索尔福德霍普医院皮肤病中心的银屑病诊所招募的。向病例组和对照组发送自我报告问卷，以评估发病前10年的暴露情况；64.9%的病例和50.0%的对照组回答了问卷。作者报告了接种破伤风类毒素疫苗后银屑病关节炎的风险增加(OR，1.91；95%可信区间为1.0–3.7)。

Bengtsson等人(2010年)对居住在从1996岁5月到2006岁6月在瑞典的部分地区。这些病例被风湿病学家诊断为类风湿性关节炎，并在瑞典的风湿病学单位得到确认。对照组从国家人口登记中选择，并根据年龄、性别和居住地区与病例相匹配。对病例组和对照组进行问卷调查，报告发病前5年的疫苗接种史。共有1，998例(95%)病例和2，252例(81%)对照完成了问卷并被纳入分析。这项研究的主要弱点是，它没有对报告的免疫接种进行独立的验证，过去的研究表明，许多人没有仔细的书面记录，也没有对过去的免疫接种的准确记忆。接种破伤风类毒素疫苗后5年内诊断为类风湿性关节炎的优势比为1.0 (95% CI，0.8-1.2)，接种白喉疫苗后5年内诊断为类风湿性关节炎的优势比为1.0 (95% CI，0.7-1.4)。作者得出结论，破伤风类毒素或白喉疫苗不会增加类风湿性关节炎的风险。显然，没有研究百日咳抗原的联合疫苗。

流行病学证据的权重

上述两项研究有严重的局限性和低精确度。Pattison等人(2008)的一项研究发现，在一个小的亚组中，破伤风类毒素疫苗与银屑病患者有关；因此，这些结果不能推广到所有的成年人。Bengtsson等人(2010)的研究没有发现与破伤风类毒素或白喉疫苗的关联，但它依赖于受试者的自我报告来确定免疫状态。此外，没有对百日咳抗原暴露进行评估，百日咳抗原暴露是美国许多白喉和破伤风类毒素疫苗的组成部分。委员会没有发现任何对照研究调查关节炎和DTaP疫苗的风险，或关节痛和含破伤风类毒素疫苗的风险。因此，流行病学证据的权重有一个狭窄的焦点。看见表10-4获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对流行病学证据的信心有限，这些证据基于两项缺乏有效性和精确性的研究，以评估白喉类毒素或破伤风类毒素疫苗与慢性关节炎之间的联系。

流行病学证据不足或缺乏，无法评估DTaP 和关节病之间的联系。

表10-4包含白喉类毒素、破伤风类毒素和DTaP 和关节病的流行病学证据权重中的研究

^a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

^b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

^c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

机械证据

该委员会确定了12份出版物，报告了单独或联合使用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后的关节病。Sidebotham和Lenton (1996)没有提供因果关系的临床、诊断或实验证据，包括接种白喉和破伤风类毒素疫苗与接种疫苗后出现关节痛之间的潜伏期。11份出版物没有提供时间性以外的证据(Aksu等人，2006岁；卡西迪等人，2005年；大卫等人，2006岁；Gasparini等人，2010年；洪等，2000；贾瓦德和斯科特，1989年；考尔等人，2002年；Pichichero等人，2005年；Pou等人，2008年；沙欣等人，2009年；Zimmerman和Pellitieri，1994年)。此外，四份出版物报道了疫苗的同时给药，这使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件(Aksu等人，2006；卡西迪等人，2005年；Gasparini等人，2010年；Pou等人，2008年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

上述出版物中描述的症状与关节病的症状一致。自身抗体、T细胞、补体激活、免疫复合物和感染可能导致关节病；然而，这些出版物没有提供将这些机制与白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 联系起来的证据。

委员会评估了白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与关节病之间联系的机械证据，认为缺乏。

因果结论

结论10.21:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与关节病之间的因果关系。

1型糖尿病

流行病学证据

该委员会审查了五项研究，以评估接种含白喉类毒素的疫苗后患1型糖尿病的风险，破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原单独或组合。这五项对照研究(Blom等人，1991；DeStefano等人，2001年；Hviid等人，2004年；Klein等人，2010年；Patterson，2000)对流行病学证据的权重做出了贡献，描述如下。

Blom等人(1991)对1985年9月至1986岁8月在瑞典儿童糖尿病登记处登记的糖尿病儿童(0至14岁)进行了一项病例对照研究。共有393名1型糖尿病儿童与来自瑞典官方人口登记的786名对照(每例2名对照，年龄、性别和所在县相匹配)相匹配。疫苗接种的日期是通过在疾病诊断后4周内向病例父母及其配对对照发送问卷来确定的。86%的病例和67%的对照组收回了调查问卷。与没有回复问卷的人相比，回复问卷的人在年龄、性别和郡类别方面没有系统性差异，但研究中没有报告的其他因素可能表明选择偏差。将自我报告的疫苗接种数据与当地儿童保健中心和学校保健单位的疫苗接种记录进行比较。作者能够分别验证88.5%的病例和82.1%的对照的疫苗接种状态。由于匹配和不匹配数据的相对风险比仍然接近1，病例和对照匹配被删除，以避免在分析过程中丢失信息。接种白喉和破伤风类毒素疫苗后任何时间诊断为1型糖尿病的优势比为0.96 (95% CI，0.71-1.30)，破伤风类毒素疫苗的优势比为0.96 (95% CI，0.70-1.31)。作者得出结论，白喉和破伤风类毒素联合接种或破伤风类毒素接种不会增加儿童患1型糖尿病的风险。

Patterson等人(2000)对1989年至1995年参加欧洲糖尿病:流行病学基础上的儿童糖尿病病因学(EURODIAB ACE)组的7个中心的1型糖尿病儿童(15岁以下)进行了病例对照研究。每个中心的对照从人口登记、全科医生名单或学校名册中选择，并根据年龄与病例相匹配。在受邀参与研究的1，028例病例和3，044例对照中，分别有900例(87.5%)和2，302例(75.6%)有反应。作者没有提供任何关于无应答者的信息。疫苗接种数据根据中心从父母访谈或问卷中获得，并在74%的病例和78%的对照组中通过官方记录或儿童保健手册进行验证。根据相应糖尿病儿童招募期的中点，为每个对照组指定一个诊断日期。Mantel Haenszel方法用于按中心对分析进行分层；破伤风类毒素疫苗接种后任何时间诊断为1型糖尿病的优势比为1.20 (95% CI，0.66–2.19)，白喉类毒素疫苗接种后的任何时间都是1.09 (95% CI，0.62–1.93)。使用逻辑回归分析来调整混杂变量；破伤风类毒素疫苗接种后任何时间诊断为1型糖尿病的优势比为1.56 (95% CI，0.73-3.33)，白喉类毒素疫苗接种后任何时间诊断为1.27 (95% CI，0.63-2.56)。作者得出结论，给予破伤风类毒素或白喉类毒素疫苗不会增加儿童患1型糖尿病的风险。

DeStefano等人(2001年)对参加VSD的四个健康维护组织的儿童(10个月至10岁)进行了一项病例对照研究。共有252例1型糖尿病病例和768例匹配对照纳入分析。该研究要求参与者出生于1988年至1997年，从出生开始就加入HMO，并在出生后的前6个月持续加入。此外，必须在糖尿病诊断前至少12个月招募病例，除非诊断发生在12个月之前。病例索引日期被定义为病历中1型糖尿病诊断的第一个日期；控制分配相同的索引日期作为他们匹配的情况。在性别、出生日期(7天内)、健康维护组织和健康维护组织的登记时间(截至索引日期)方面，至少有三个对照与每个病例相匹配。训练有素的图表提取者从病例和对照的医疗记录中获得完整的疫苗接种史。DTaP 接种是在研究的后期引入的，只有23%的病例和对照组接种了疫苗。提供了两个条件逻辑回归模型的结果:模型1由匹配变量分层；模型2根据匹配变量和1型糖尿病的种族、民族和家族史进行分层(其他变量也可从病历中获得)。使用模型1在接种DTaP 后的任何时间诊断糖尿病的优势比为0.92 (95% CI，0.53-1.57)，使用模型2为1.12 (95% CI，0.63-1.99)。作者得出结论，接种DTaP 不会增加儿童患1型糖尿病的风险。

Hviid等人(2004)对1990年1月至2000年12月出生并在2001年12月(研究期末)居住在丹麦的儿童进行了回顾性队列研究。参与者在丹麦民事登记系统中被识别，并与丹麦国家医院登记中的1型糖尿病诊断信息和国家卫生局的疫苗接种数据相关联。从出生开始对儿童进行跟踪，并在首次出现感兴趣的结果时将其从研究中移除。研究结果包括1型糖尿病的诊断、失访或移民、12岁及死亡。疫苗接种状态被认为是一个随时间变化的变量，并根据施用的剂量数(每种疫苗的零、一、二或三剂)进行分类。共有739，694名儿童被纳入研究，其中16，421名儿童因为失访、移民或死亡过早退出分析。在至少一剂DTaP-IPV联合疫苗(与未接种疫苗相比)后的任何时间诊断为1型糖尿病的比率为0.96 (95% CI，0.71–1.30)。该研究还评估了DTaP-IPV疫苗接种后1年、2年、3年、4年和4年以上的糖尿病诊断率，发现没有显著差异。作者得出结论，DTaP-IPV疫苗接种不会增加儿童患1型糖尿病的风险。

Klein等人(2010年)对参加北加州凯撒医疗保健(NCKP)计划的儿童(10至18岁)进行了一项队列研究。在2005年9月至2006岁12月期间接受Tdap疫苗接种的儿童包括在分析中，并在疫苗接种后的6个月内(于2007年6月结束)监测1型糖尿病诊断。为了确定新的糖尿病病例，接种疫苗前一年的医疗记录中不能出现任何诊断。该研究确定了2002年6月至2005年9月接受Td疫苗接种的历史NCKP对照队列，并在年龄、性别、地理位置和疫苗接种季节方面与Tdap队列相匹配。每个队列包括12，509名儿童，总共25，018名研究参与者。Tdap疫苗接种后6个月内诊断为1型糖尿病的匹配优势比为0.333 (95% CI，0.006–4.151)。然而，在Tdap和Td队列中分别只观察到1起和3起糖尿病事件，这导致检测相关性的统计学功效较低。作者得出结论，与Td疫苗接种相比，Tdap疫苗接种不会增加儿童1型糖尿病的风险，Td疫苗接种仅提供关于无细胞百日咳抗原成分的安全性的信息。

流行病学证据的权重

五项观察性研究一致报告，单独或联合接种白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原后，1型糖尿病的风险没有增加；两项研究的局限性可以忽略不计(Patterson等人，2000年；Hviid等人，2004年)。这五项研究的样本量相对较大，代表了欧洲和美国不同年龄和不同时间段的儿童接种疫苗后患1型糖尿病的风险。看见表10-5获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对基于五项研究的流行病学证据有高度的信心，这些研究有效且精确地评估了白喉类毒素-、破伤风类毒素-、或

表10-5流行病学证据权重中包括白喉类毒素—-破伤风类毒素—-的研究；，以及含DTaP 和1型糖尿病

^a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

^b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

^c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

机械证据

委员会没有发现文献报道在接种单独或联合含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后出现1型糖尿病的临床、诊断或实验证据。

机械证据的权重

自身抗体、T细胞、补体激活和分子模拟可能导致1型糖尿病的症状；然而，该委员会没有发现文献报道了在单独或联合施用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后这些机制的证据。

委员会评估了关于白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与1型糖尿病之间联系的机械证据的缺乏。

因果结论

结论10.22:证据支持否定白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与1型糖尿病之间的因果关系。

心肌炎

流行病学证据

文献中未发现委员会评估含白喉类毒素、破伤风类毒素或无细胞百日咳抗原的疫苗单独或联合给药后心肌炎风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与心肌炎之间的关系。

机械证据

该委员会确定了五份出版物，报告了在单独或联合使用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后发生的心肌炎。这些出版物没有提供时间性以外的证据(Amsel等人，1986；迪尔伯等人，2003年；Korger等人，1986岁；朗舍恩和斯丁森，1965年；Thanjan等人，2007年)。此外，两个出版物也报道了施用额外的疫苗，使得难以确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件(Amsel等人，1986；Thanjan等人，2007年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

多达三分之二的患者感染了白喉棒状杆菌出现心肌炎的证据，10-25%的患者出现与局部疾病严重程度直接相关的心功能不全(MacGregor，2010)。心肌炎是一个突出的影响释放的外毒素白喉棒状杆菌(麦格雷戈，2010)；然而，疫苗中的类毒素不会引起细胞毒性。

上述出版物中描述的症状与导致心肌炎诊断的症状一致。自身抗体、补体激活、分子模拟和T细胞可能导致心肌炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 联系起来的证据。

根据对自然感染的了解，委员会认为白喉类毒素疫苗和心肌炎之间的联系的机械证据很弱。

委员会评估了破伤风类毒素或DTaP 和心肌炎之间的联系缺乏机械证据。

因果结论

结论10.23:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与心肌炎之间的因果关系。

风湿性纤维肌痛

流行病学证据

文献中未发现委员会评估含白喉类毒素、破伤风类毒素或无细胞百日咳抗原疫苗单独或联合给药后纤维肌痛风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与纤维肌痛之间的关系。

机械证据

委员会未发现文献报道在接种单独或联合使用含白喉类毒素、破伤风类毒素或无细胞百日咳抗原的疫苗后出现纤维肌痛的临床、诊断或实验证据。

机械证据的权重

委员会评估了关于白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与纤维肌痛之间联系的机械证据，认为缺乏。

因果结论

结论10.24:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与纤维肌痛之间的因果关系。

婴儿瘁死综合症

流行病学证据

委员会审查了一项评估接种百白破疫苗后婴儿猝死综合症(SIDS)风险的研究。这项研究(Geier和Geier，2004)没有被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与婴儿猝死综合症之间的关系。

机械证据

委员会确定了三份出版物，报告了在单独或联合使用含有白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原的疫苗后发生的婴儿猝死综合症。这些出版物没有提供超越时间性的证据(巴尔奇等人，2007；波洛克等人，1984年；施密特等人，1996岁)。此外，巴尔奇和他的同事(2007)报道了额外疫苗的施用，使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件。此外，Schmitt等人(1996)报道，根据一般人群中SIDS的发生率，Infanrix给药后SIDS的发生率并没有高于预期。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

委员会评估了白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与婴儿猝死综合症之间联系的机械证据。

因果结论

结论10.25:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与婴儿猝死综合症之间的因果关系。

免疫性血小板减少性紫癜

流行病学证据

文献中未发现委员会评估含白喉类毒素、破伤风类毒素或无细胞百日咳抗原的疫苗单独或联合给药后免疫性血小板减少性紫癜(ITP)风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 与ITP之间的关系。

机械证据

委员会确定了两种报道接种百白破疫苗后出现ITP的出版物。Demircioglu及其同事(2009年)没有提供1995年至2007年确诊的2名小于2岁的患者服用白喉、破伤风、百日咳和口服脊髓灰质炎疫苗与发生ITP之间超过1个月时间关系的因果关系证据。在研究期间，接种了白喉、破伤风、全细胞百日咳和百白破疫苗，作者没有说明在ITP出现之前接种了哪种疫苗。此外，伴随的疫苗施用使得难以确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件。Hsieh和Lin (2010)报告了一例3个月大的患者在接种第二剂乙肝疫苗和第一剂百白破疫苗后88天出现血小板减少性紫癜。接种疫苗和出现症状之间的长潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。这些出版物对证据的机械权重没有贡献。

机械证据的权重

上面引用的出版物中描述的症状与导致ITP诊断的症状一致。自身抗体、补体激活、免疫复合物和T细胞可能导致ITP症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 联系起来的证据。

该委员会评估了白喉类毒素、破伤风类毒素或含DTaP 与ITP之间关联的机械证据不足。

因果结论

结论10.26:证据不足以接受或拒绝白喉类毒素、破伤风类毒素或DTaP 与ITP之间的因果关系。

结论部分

表10-6总结了白喉类毒素、破伤风类毒素和DTaP 的流行病学评估、机理评估和因果关系结论。

表10-6白喉类毒素(DT)疫苗、破伤风类毒素(TT)疫苗和无细胞百日咳(aP)疫苗的流行病学评估、机制评估和因果关系结论总结

^*尽管主办方最初并未向委员会收取费用，但委员会在审查文献时考虑了这一不良事件。

参考

AAP(美国儿科学会)。2009.破伤风(牙关紧闭)。在…里红皮书:传染病委员会2009年报告，第28版。由L. K . pg林、C. J .贝克、D. W .金伯利和S. S .朗编辑。伊利诺伊州埃尔克格罗夫村:美国儿科学会。第655-660页。

阿卜du勒.加法尔N. U. A. M. A .和K. N .阿查尔。1994.白喉和破伤风疫苗引起的布朗-塞卡尔综合征。热带医生 24(2):74-75.

亚当斯，1968年出生。破伤风人的预后及预防。南非医学杂志 42(29):739-743.

Aksu，k . g . Keser和E. Doganavsargil。2006.破伤风和狂犬病疫苗接种后的反应性关节炎。国际风湿病学会 27(2):209-210.

Amsel，S. G .，A. Hanukoglu，D. Fried和M. Wolyvovics。1986.三次免疫后的心肌炎。儿童疾病档案 61(4):403-405.

n .安德鲁斯，j .斯托，e .米勒和b .泰勒。2007.C群脑膜炎球菌结合疫苗的上市后安全性。人类疫苗 3(2):59-63.

anlar b . k . Yalaz和R. Dizmen。1989.新生儿破伤风后的长期预后。发展医学和儿童神经病学 31(1):76-80.

西北区的阿克斯尼克和急诊室的亚历山大。1957.美国的破伤风:问题回顾。美国公共健康和国家健康杂志 47(12):1493-1501.

巴克希和M. C .格雷夫斯。1997.破伤风类毒素联合疫苗接种后的格林-巴利综合征神经科学杂志 147(2):201-202.

y .巴尔奇、m .托克、B. K .科卡图尔克、c .叶尼梅兹和c .约鲁马兹。2007.婴儿同时猝死综合征。法医学杂志 14(2):87-91.

Barlow，J. L .，V. Mung’ala-Odera，J. Gona和C. Newton。2001.肯尼亚农村医院新生儿破伤风后脑损伤。热带医学和国际卫生 6(4):305-308.

本特松、c .卡佩塔诺维奇、h .卡尔伯格、b .斯维尔德鲁普、b .诺德马克、l .克拉雷斯科格、l .阿尔弗雷德松、g .林达尔、h .赫尔斯特伦、f .拉萨雷特、t .韦托夫特、b .林德尔、j .布拉特、I .哈夫斯特龙、I .莱登、b .洛夫斯特龙、a .本特松、t .斯科格、e .林克韦斯特、l .雅各布松、k .哈德尼乌斯、c2010.成人普通疫苗接种不会增加患类风湿性关节炎的风险:来自瑞典EIRA研究的结果。风湿病年鉴 69(10):1831-1833.

贝尔科维奇、S. F .、l .哈金、J. M .麦克马洪、J. T .佩莱卡诺斯、S. M .祖贝里、E. C .韦雷尔、D. S .吉尔、x .爱奥那岛、J. C .穆里和I. E .谢弗。2006.钠通道基因SCN1A在疑似疫苗性脑病中的重新突变:一项回顾性研究。柳叶刀神经学 5(6):488-492.

巴蒂亚，R. S. 1985。破伤风类毒素注射过敏。印度皮肤病学、性病学和麻风病杂志 51(3):177.

比雷克文学硕士还有G. K .du奇克。1978.皮下注射破伤风类毒素引起过敏反应。Klinicheskaia Meditsina 56(9):137-138.

Blom，l . l . Nystrom和G. Dahlquist。1991.瑞典儿童糖尿病研究。疫苗接种和感染是儿童期糖尿病的风险决定因素。糖尿病学 34(3):176-181.

Bohlke，R. L. Davis，S. M. Marcy，M. M. Braun，F. DeStefano，S. B. Black，J. P. Mullooly和R. S. Thompson。2003.儿童和青少年接种疫苗后过敏反应的风险。《儿科学》 112(4):815-820.

Bolukbasi和M. Ozmenoglu。1999.破伤风疫苗接种相关的急性播散性脑脊髓炎。欧洲神经学 41(4):231-232.

布鲁斯，D. 1920。破伤风。1914-1918年国内军队医院1458例病例分析。卫生杂志 19(1):1-32.

贝特琴科，生于1966岁。1951-1960年世界破伤风地理分布——问题回顾。世界卫生组织公报 34(1):71-104.

卡塞拉、E. B .、v .努德尔曼、M. M .费利克斯、小阿马罗、b .汉德斯、J. J .拉德瓦尼、a .斯塔佩和e .特罗斯特。2007.急性坏死性脑病:患者病情复发并致命。神经精神病学65(2 A):358-361。

卡西迪，W. M .，g .琼斯，k .威廉，a .德福瑞斯特，b .福加尼，g .维雷拉和c .文特尔斯。2005.11-12岁健康儿童同时或不同时接种乙型肝炎、破伤风-白喉和麻疹-腮腺炎-风疹疫苗的安全性和免疫原性。青少年健康杂志 36(3):187-192.

疾病控制和预防中心。1997.百日咳疫苗接种:在婴幼儿中使用DTaP 。免疫实践咨询委员会的建议(ACIP)。发病率和死亡率周报46(RR-7):1-25。

疾病控制中心。2003.破伤风监测——美国，1998-2000年。发病率和死亡率周报 52(3):1-8.

疾病控制中心。2008.预防孕妇和产后妇女及其婴儿的百日咳、破伤风和白喉免疫实践咨询委员会的建议(ACIP)。发病率和死亡率周报57(RR-4):1-51。

疾病控制中心。2010年a。13-17岁青少年的国家、州和地方疫苗接种覆盖率——美国，2009年。发病率和死亡率周报 59(32):1018-1023.

疾病控制中心。2010年b。19-35个月儿童的国家、州和地方疫苗接种覆盖率——美国，2009年。发病率和死亡率周报 59(36):1171-1177.

chanukoglu a . d . Fried和A. Gotlieb。1975.破伤风类毒素引起过敏性休克。Harefuah 89(10):456-457.

Cizewska，s .，Z. Huber和W. Sluzewski。1981.预防性疫苗接种和脑电图中的癫痫活动。波兰神经病学和神经外科 31(5-6):553-557.

Cizman，m .，M. Pokorn和D. Osredkar。2005.回复:接种麻疹和风疹疫苗后出现横贯性脊髓炎。儿科和儿童健康杂志 41(8):460.

康法弗勒、c .苏伊萨、p .萨迪尔、v .布尔德斯和s .武库什奇。2001.多发性硬化的疫苗接种和复发风险。新英格兰医学杂志 344(5):319-326.

Cortese，M. M .，A. L. Baughman，R. Zhang，P. U. Srivastava和G. S. Wallace。2008.1993年至2004年美国婴儿百日咳住院率。《儿科学》 121(3):484-492.

Crovari，p .，R. Gasparini，e ‘ aste，C. Culotta和L. Romano。1984.1980年1月至1983年2月期间利古里亚地区神经系统综合征和强制性疫苗接种之间关系的病例对照研究。bollettino Dell Instituto Sieroterapico Milanese 63(2):118-124.

达施巴赫，R. J. 1972。血清病和破伤风免疫。美国医学协会杂志 220(12):1619.

David，S. T .，C. Hemsley，P. E. Pasquali，B. Larke，J. A. Buxton和L. Y. Lior。2006.加强免疫接种后不良事件的监测:加拿大育空地区高中学生两年的dTap补种(2004，2005)。加拿大公共卫生杂志 97(6):465-469.

德克尔医学博士和K. M .爱德华兹。1996.多中心无细胞百日咳试验:综述。传染病杂志174(补编3):S270-S275。

Decker，M. D .，K. M. Edwards，M. C. Steinhoff，M. B. Rennels，M. E. Pichichero，J. A. Englund，E. L. Anderson，M. A. Deloria和G. F. Reed。1995.13种DTaP 的不良反应比较。儿科96(3):557-566。

德米西奥卢、塞吉、伊尔马斯、柳文欢和伊尔肯。2009.特发性血小板减少性紫癜患儿的临床特征、治疗反应和预后。儿科血液学和肿瘤学 26(7):526-532.

DeStefano，f .，J. P. Mullooly，C. A. Okoro，R. T. Chen，S. M. Marcy，J. I. Ward，C. M. Vadheim，S. B. Black，H. R. Shinefield，R. L. Davis和K. Bohlke。2001.儿童期疫苗接种、疫苗接种时机和1型糖尿病风险。《儿科学》108(6):E112。

DeStefano，f .，T. Verstraeten，L. A. Jackson，C. A. Okoro，P. Benson，S. B. Black，H. R. Shinefield，J. P. Mullooly，W. Likosky和R. T. Chen。2003.接种疫苗与成人中枢神经系统脱髓鞘疾病的风险。神经学档案 60(4): 504-509.

迪尔伯、e . t .卡拉戈兹、k .艾特米尔、s .奥泽尔、d .阿莱汉、A. Oto和A. Celiker。2003.破伤风疫苗接种相关的急性心肌炎。梅奥诊所会议录 78(11):1431-1433.

迪韦尔诺瓦，T. S .和M. M .布朗。2000.1996-1998年向疫苗不良事件报告系统(VAERS)报告的低渗-低反应事件。《儿科学》106(4):E52。

爱德华兹K. M .和医学博士德克尔。2008.第21章。百日咳疫苗。在…里疫苗由S. A. Plotkin、W. A. Orenstein和P. A. Offit编辑。宾夕法尼亚州费城:桑德斯/爱思唯尔。第467-517页。

埃伦古特，W. 1986。白喉免疫接种后的神经并发症[德语]。德国医学杂志 111(24):939-942.

加西亚·帕尔米里先生和拉米雷斯先生。1957.202例全身性破伤风病例分析。内科学年鉴 47(4):721-730.

Gasparini，r .、M. Conversano、G. Bona、G. Gabutti、A. Anemona、P. M. Dull和F. Ceddia。2010.关于MENA wy-CRM(一种研究中的四价脑膜炎球菌糖缀合物疫苗)的安全性、耐受性和免疫原性的随机试验，该疫苗与青少年和年轻成人的破伤风、减毒白喉和无细胞百日咳联合疫苗同时施用。临床和疫苗免疫学 17(4):537-544.

地方检察官盖尔和盖尔先生。2001.风疹疫苗和关节炎不良反应:对1991-1998年疫苗不良事件报告系统(VAERS)数据库的分析。临床和实验风湿病学 19(6):724-726.

地方检察官盖尔和盖尔先生。2002.疫苗中内毒素浓度的临床意义。药物治疗年鉴 36(5):776-780.

地方检察官盖尔和盖尔先生。2004.免疫接种后严重神经系统疾病的评估:全细胞百日咳和DTaP 的比较。大脑和发育 26(5):296-300.

葛兰素史克。2010年a。kin rix[包装插页]。比利时Rixensart:葛兰素史克。

葛兰素史克。2010年b。pedia rix[包装插页]。比利时Rixensart:葛兰素史克。

葛兰素史克。2010年c。包装插页。比利时Rixensart:葛兰素史克。

葛兰素史克。2011.boostrix[包装插页]。比利时Rixensart:葛兰素史克。

戈德，m . a .肯普和m .奥斯本。1999.南澳大利亚全细胞和DTaP 严重不良反应的比较。澳大利亚医学杂志 171(6):331-332,334.

古德曼，m，S. H .拉姆，和M. H .贝尔曼。1998.时间关系模型:DTP或DT免疫和婴儿痉挛。疫苗 16(2-3):225-231.

戈登J. E .和R. I .胡德。1951.百日咳及其流行病学异常。美国医学杂志 222(3):333-361.

格兰特，C. C .，E. J .麦凯，a .辛普森和d .巴克利。1998.百日咳毒素和丝状血凝素脑脊液抗体滴度高的百日咳脑病。《儿科学》 102(4):986-990.

格列柯，D. 1985。意大利坎帕尼亚地区白喉-破伤风免疫接种相关脑病的病例对照研究。世界卫生组织公报 63(5):919-925.

Greco，d . s . Salma so，P. Mastrantonio，m .朱利亚诺，A. E. Tozzi，A. Anemona，M. L. Ciofi Degli Atti，A. Giammanco，P. Panei，W. C. Blackwelder，D. L. Klein和S. G. F. Wassilak。1996.针对百日咳的两种无细胞疫苗和一种全细胞疫苗的对照试验。新英格兰医学杂志 334(6):341-348.

哈米顿B. B .和A. A .雷蒙德。2003.急性播散性脑脊髓炎(ADEM)表现为抗破伤风毒素疫苗接种后继发癫痫发作。马来西亚医学杂志 58(5):780-782.

希斯，C. W .，j .祖斯曼和I. L .谢尔曼。1964.美国的破伤风，1950-1960。美国公共健康和国家健康杂志 54(5):769-779.

埃里尼、古纳迪、范·肯彭、优素福、苏塔里奥、苏纳尔蒂尼、帕特里亚、松尾、林德豪特和西尾。2010.印度尼西亚婴儿期严重肌阵挛性癫痫患者的新SCN1A突变儿科国际 52(2):234-239.

埃尔南，文学硕士，S. S .吉克，M. J .奥列克和h .吉克。2004.重组乙型肝炎疫苗与多发性硬化风险:一项前瞻性研究。神经病学 63(5):838-842.

霍利迪P. L .和R. B .鲍尔。1983.破伤风和白喉类毒素免疫后继发的多发性神经根神经炎。神经学档案 40(1):56-57.

霍洛V. M .和G. M .克拉克。1975.破伤风的自主表现。麻醉和重症监护 3(2):142-147.

Hong，l .，F. Wackers，M. Dewar，M. Kashgarian和P. W. Askenase。2000.一例非裔美国人的非典型致死性低补体荨麻疹性血管炎伴自体和同种移植主动脉瓣溶解。过敏和临床免疫学杂志 106(6):1196-1198.

霍普夫Ch，H. 1980。破伤风类毒素注射后的格林-巴利综合征:1例病例的调查和报告。神经病学 7(4):195-200.

谢玉莲和林丽华。2010.儿童早期接种疫苗后的血小板减少性紫癜:一个医学中心过去20年的经验。中华医学会杂志 73(12):634-637.

黄，W. T .，P. M. Gargiullo，K. R. Broder，E. S. Weintraub，J. K. Iskander，N. P. Klein，J. M. Baggs和疫苗安全数据链。2010.DTaP 与儿童早期癫痫发作之间缺乏关联。《儿科学》126(2):E263-E269。

休斯，R. A .，P. P .乔du里，m .奥斯本，J. H .里斯和E. A .桑德斯。1996.免疫接种与格林-巴利综合征或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的复发风险肌肉和神经 19(9):1230-1231.

Hviid，a .，M. Stellfeld，J. Wohlfahrt和M. Melbye。2004.儿童期疫苗接种与1型糖尿病。新英格兰医学杂志 350(14):1398-1404.

Isomura，S. 1991年。日本爱知县DTaP 有效性和安全性的临床研究。生物标准化的发展 73:37-42.

杰克逊、L. A .、o .于、E. A .贝隆吉亚、S. J .汉比奇、j .纳尔逊、r .巴克斯特、a .纳勒威、c .盖伊、j .、j .巴格斯和j .伊斯坎德尔。2009.青少年和青年人接种破伤风和白喉类毒素疫苗后，医疗参与的不良事件发生频率:一项疫苗安全性数据链研究。BMC传染病 9(165).

雅各布斯、R. L、R. S .洛和B. Q .拉尼尔。1982.破伤风类毒素的不良反应。美国医学协会杂志 247(1):40-42.

贾瓦德A. S .和D. G .斯科特。1989.免疫接种引发类风湿性关节炎？风湿病年鉴 48(2):174.

卡那瑞克d . j . b .考夫曼和S. Zwi。1973.破伤风相关的严重交感神经过度活跃。内科学档案 132(4):602-604.

a .考尔、m .阿德勒、f .阿洛凯利和A. S. M .贾瓦德。2002.破伤风类毒素加强剂量后反应性关节炎复发。风湿病年鉴 61(2):185.

克尔、J. H、J. L .科比特、c .普里斯罗布、A. C .史密斯和J. M .斯伯丁。1968.交感神经系统参与破伤风——82例研究。柳叶刀 2(7562):236-241.

Klein，N. P .，J. Hansen，E. Lewis，L. Lyon，B. Nguyen，S. Black，W. M. Weston，S. Wu，P. Li，B. Howe和L. R. Friedland。2010.在美国健康维护组织中对青少年队列接种破伤风类毒素、减毒白喉类毒素和三组分DTaP 的上市后安全性评价。儿科传染病杂志 29(7):613-617.

Knuf，m .，P. Habermehl，J. Faber，H. L. Bock，R. Sanger，H. Bogaerts，R. Clemens，A. Schuind，J. B. du Prel和H. J. Schmitt。2006.评估九种候选百白破疫苗，其在出生后第二年的第四次(加强)剂量中，抗原量减少和/或不含佐剂。疫苗 24(27-28):5627-5636.

Korger，g . u . Quast和G. Dechert。1986.破伤风疫苗——耐受性和副作用预防[德语]。Klinische Wochenschrift 64(17):767-775.

m .久保田和y .高桥。2008.谷氨酸受体δ2抗体阳性的类固醇反应性慢性小脑炎。儿童神经病学杂志 23(2):228-230.

Kuno-Sakai，h .和M. Kimura。2003.从活疫苗和DTaP中去除明胶-疫苗相关明胶过敏的最终解决方案。生物制品 31(4):245-249.

Kuno-Sakai，h .和M. Kimura。2004.日本DTaP 的安全性和有效性，通过23年的常规免疫应用进行评估。儿科国际 46(6):650-655.

Kurtzke，J. F .，K. Hyllested，J. D. Arbuckle，H. Bronnum-Hansen，M. T. Wallin，A. Heltberg，H. Jacobsen，A. Olsen和L. S. Eriksen。1997.法罗群岛的多发性硬化症:7。多对照病例对照问卷的结果。斯堪的纳维亚神经学报 96(3):149-157.

拉福斯f . m . l . s .杨和J. V .贝内特。1969.美国的破伤风(1965-1966)——流行病学和临床特征。新英格兰医学杂志 280(11):569-574.

朗舍恩P. H .和J. C .斯丁森。1965.急性致死性过敏性心肌炎。一个案件的报告。胸部疾病 48(4):440-441.

Lauer和W. Firnhaber。1990.多发性硬化症首次表现接种疫苗的可能风险[德语]。神经病学 17(2):42-46.

勒·索克斯，N. J .巴罗曼，D. L .摩尔，s .怀汀，d .谢弗勒，s .哈尔佩林和IMPACT。2003.自从加拿大改用DTaP 后，因热性惊厥住院和向医院急诊科报告的低渗低反应性事件减少:来自IMPACT的报告。《儿科学》112(5):E348-E353。

洛佩斯·皮松、j . o .加西亚·博德加、m .迪亚斯·苏亚雷斯、A. F .巴霍·德尔加多、r .卡夫雷索·德迪亚戈和J. L .佩纳·塞古拉。2004.中枢神经系统的间歇性播散性炎症。13年间的病例组合回顾[西班牙文]。神经杂志 38(5):405-410.

麦格雷戈R. R. 2010。白喉棒状杆菌。在…里曼德尔、道格拉斯和贝内特的传染病原理和实践。第7版。由G. L .曼德尔、J. E .贝内特和r .多林编辑。宾夕法尼亚州费城:丘吉尔·利文斯通·爱思唯尔。第2687-2693页。

Mandal、G. S .、M. Mukhopadhyay和A. R. Bhattacharya。1980.破伤风类毒素注射后的不良反应。印度医学协会杂志 74(2):35-37.

曼斯菲尔德，L. E .，s .丁，D. O .罗尔斯和r .弗雷德里克。1986.破伤风类毒素过敏皮肤试验期间的全身反应。过敏症年鉴 57(2):135-137.

Massa，j .，K. L. Munger，E. J. O’Reilly，L. I. Levin和A. Ascherio。2009.抗破伤风和白喉类毒素IgG抗体的血清滴度与多发性硬化的风险。神经免疫学杂志 208(1-2):141-142.

大众生物制剂。2009.吸附破伤风和白喉类毒素[包装插页]。马萨诸塞州波士顿:MassBiologics。

麦金托什，麦克马洪，迪本斯，爱奥那岛，穆里，谢弗和贝尔科维奇。2010.疫苗接种对Dravet综合征发病和转归的影响:一项回顾性研究。柳叶刀神经学 9(6):592-598.

G. M .麦克奎蓝，d .克鲁森-莫兰，a .德福雷斯特，S. Y .朱和m .沃顿。2002.美国白喉和破伤风的血清学免疫。内科学年鉴 136(9):660-666.

Mikaeloff，y .，G. Caridade，S. Assi，M. Tardieu和S. Suissa。2007.乙型肝炎疫苗与儿童期首次中枢神经系统炎性脱髓鞘发作后的复发风险。脑 130(4):1105-1110.

米勒德，1954年。局部破伤风。柳叶刀 267(6843):844-846.

三宅、s、m .藤田、c .远藤、n .陶卡和m .久原。2001.热性惊厥儿童首次接种白喉、百日咳、破伤风疫苗和麻疹疫苗后热性惊厥的复发:高松市的一项问卷调查。对哈塔苏说不 33(4):336-341.

Nakayama，C. Aizawa和H. Kuno-Sakai。1999.明胶过敏的临床分析及其与先前施用含明胶的DTaP 、白喉和破伤风类毒素的因果关系的确定。过敏和临床免疫学杂志 103(2):321-325.

t .中山和k .小野田。2007.1994年至2004年北里研究所上市后研究中报告的疫苗不良事件。疫苗 25(3):570-576.

奈特里德、曼森和哈坎森。2009.疫苗安全性监测:父母报告与常规监测和临床试验的比较。疫苗 27(14):2042-2047.

牛顿-约翰，哈佛大学，1984。维多利亚的破伤风，1957-1980——回顾一家医院管理的106名患者。澳大利亚医学杂志 140(4):194-200.

小牛顿和a .贾那提。1987.接种纯化破伤风类毒素后的格林-巴利综合征。南方医学杂志 80(8):1053-1054.

m .奥莰、m .哈齐穆斯塔法奥卢、I. Iidirim、o .东梅斯、O. Eralp和E. T .奥泽尔。1997.新生儿破伤风后的长期神经和精神运动后遗症。儿童神经病学杂志 12(4):270-272.

帕特森加州2000年。感染和疫苗接种是儿童I型(胰岛素依赖型)糖尿病的危险因素:一项多中心病例对照研究。糖尿病学 43(1):47-53.

帕蒂森、B. J .哈里森、C. E. M .格里菲斯、A. J .西尔曼和I. N .布鲁斯。2008.银屑病关节炎发展的环境危险因素:一项病例对照研究的结果风湿病年鉴 67(5):672-676.

Pekmezovic、M. Jarebinski和J. Drulovic。2004.儿童期感染是多发性硬化的危险因素:贝尔格莱德病例对照研究。神经流行病学 23(6):285-288.

彭，M. M .和H. Jick。2004.一项基于人群的英国过敏反应发生率、原因和严重程度的研究。内科学档案 164(3):317-319.

Pichichero，M. E .，M. B. Rennels，K. M. Edwards，M. M. Blatter，G. S. Marshall，M. Bologa，E. Wang和E. Mills。2005.用于青少年和成人的破伤风、白喉和五组分百日咳联合疫苗。美国医学协会杂志 293(24):3003-3011.

波拉德法学博士和g .塞尔比。1978.破伤风类毒素引起的复发性神经病。一个案件的报告。神经科学杂志 37(1-2):113-125.

波洛克，T. M .，e .米勒，J. Y .莫蒂默和g .史密斯。1984.百白破和百白破疫苗初次免疫后的症状。柳叶刀 324(8395):146-149.

波洛克T. M .和j .莫里斯。1983.在西北泰晤士河地区进行的一项为期7年的疫苗接种相关疾病调查。柳叶刀 321(8327):753-757.

Pou，M. A .，C. Diaz-Torne，S. Vidal，C. Corchero，J. Narvaez，J. M. Nolla和C. Diaz-Lopez。2008.疫苗接种后自身免疫性疾病的发展。临床风湿病学杂志 14(4):243-244.

普拉特，1945年。临床破伤风——对56例病例的研究，特别涉及预防方法和治疗评估计划。美国医学协会杂志 129(18):1243-1247.

普雷齐奥西、议员、恩迪亚耶、科尔塞克和西蒙东。1997.塞内加尔百日咳试验:安全性和不良反应监测。生物标准化的发展 89:91-97.

普里查德，j . r .慕克吉和R. A. C .休斯。2002.免疫接种后吉兰-巴雷综合征或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病复发的风险。神经病学、神经外科和精神病学杂志 73(3):348-349.

Quast，u .，W. Hennessen和R. M. Widmark。1979.破伤风疫苗接种后的单神经炎和多神经炎(1970-1977年)。生物标准化的发展 43:25-32.

Ramsay，m .，N. Begg，B. Holland和J. Dalphinis。1994.有惊厥家族史或个人病史的儿童的百日咳免疫接种:一项对接受专家咨询的儿童的回顾。健康趋势 26(1):23-24.

瑞迪p .和T. P .布雷克。2010.破伤风梭菌(破伤风)。在…里曼德尔、道格拉斯和贝内特的传染病原理和实践。第7版。由G. L .曼德尔、J. E .贝内特和r .多林编辑。宾夕法尼亚州费城:丘吉尔·利文斯通·爱思唯尔。第3091-3096页。

Reinstein，l .，J. M. Pargament和J. S. Goodman。1982.多次破伤风类毒素注射后的周围神经病变。物理医学与康复档案 63(7): 332-334.

瑞尔·罗梅罗，2006岁。白喉-破伤风-百日咳免疫接种后1例7个月大男孩发生急性横贯性脊髓炎。脊髓 44(11):688-691.

Rogalewski，a .，J. Kraus，M. Hasselblatt，C. Kraemer和W. R. Schabitz。2007.血浆置换疗法改善晚期疫苗后脱髓鞘性脑炎。神经系统疾病和治疗 3(6):987-991.

罗森塔尔，s，r .陈和s .哈德勒。1996.DTaP 与全细胞百日咳疫苗的安全性:一项上市后评估。儿科和青少年医学档案 150(5):457-463+464-465.

Sahin、A. Salli、A. U. Enginar和H. Ugurlu。2009.破伤风疫苗接种后的反应性关节炎:病例报告。现代风湿病学 19(2):209-211.

Salmi，a .，M. Viljanen和M. Reunanen。1981.多发性硬化患者抗白喉和破伤风类毒素抗体的鞘内合成。神经免疫学杂志 1(3):333-341.

赛诺菲巴斯德公司2005a吸附的白喉和破伤风类毒素。宾夕法尼亚州斯威夫特沃特:赛诺菲巴斯德公司。

赛诺菲巴斯德公司2005b。破伤风类毒素[包装说明书]。宾夕法尼亚州斯威夫特沃特:赛诺菲巴斯德公司。

赛诺菲巴斯德公司2005c包装插页。宾夕法尼亚州斯威夫特沃特:赛诺菲巴斯德公司。

赛诺菲巴斯德公司，2008年。包装插页。宾夕法尼亚州斯威夫特沃特:赛诺菲巴斯德公司。

赛诺菲巴斯德公司2009。Pentacel [包装插页]。宾夕法尼亚州斯威夫特沃特:赛诺菲巴斯德公司。

赛诺菲巴斯德公司2010a。包装说明书。宾夕法尼亚州斯威夫特沃特:赛诺菲巴斯德公司。

赛诺菲巴斯德公司2010b。吸附白喉和破伤风类毒素。宾夕法尼亚州斯威夫特沃特:赛诺菲巴斯德公司。

赛诺菲巴斯德有限公司2011。deca vac[包装插页]。宾夕法尼亚州斯威夫特沃特:赛诺菲巴斯德公司。

佐藤，y，m木村和h福井。1984.日本百日咳成分疫苗的开发。柳叶刀 1(8369):122-126.

佐藤和渡边。1997.无菌性脑膜脑炎后的部分性癫痫发作:一个不寻常的病例。对哈塔苏说不 29(4):326-330.

Schessl，j .，B. Luther，J. Kirschner，G. Mauff和R. Korinthenberg。2006.儿童格林-巴利综合征前的感染和疫苗接种:一项前瞻性研究。欧洲儿科杂志 165(9):605-612.

施伦斯卡，G. K. 1977。破伤风类毒素给药后不寻常的神经系统并发症。神经病学杂志 215(4):299-302.

Schmitt，H. J .，A. Schuind，M. Knuf，K. Beutel，H. SchulteWissermann，M. Gahr，R. Schult，J. Folkens，W. Rauh，H. Bogaerts，H. L. Bork和R. Clemens。1996.22505名婴儿接种三组分DTaP 联合白喉和破伤风类毒素的临床经验。儿科杂志 129(5):695-701.

施瓦茨、g .兰泽尔和W. F .李斯特。1988.破伤风免疫接种引起的急性中脑综合征。重症监护医学 15(1):53-54.

西德博瑟姆警局和S. W .兰顿。1996.离校生接种大剂量白喉破伤风疫苗后不良反应的发生率:回顾性问卷研究。英国医学杂志 313(7056):533-534.

西弗特森和P. B .克里斯滕森。1996.急性脑炎。斯堪的纳维亚神经学报 93(2-3):156-159.

Souayah、A. Nasar、M. F. K. Suri和A. I. Qureshi。2009.美国疫苗接种后的格林-巴利综合征:来自疾病控制和预防中心/美国食品药品监督管理局疫苗不良事件报告系统的数据(1990-2005)。临床神经肌肉疾病杂志 11(1):1-6.

Stehr，k .，J. D. Cherry，U. Heininger，S. Schmitt-Grohe，M. Uberall，S. Laussucq，T. Eckhardt，M. Meyer，R. Engelhardt和P. Christenson。1998.在德国对接受Lederle/Takeda无细胞百日咳组分百白破疫苗、Lederle全细胞组分百白破疫苗或百白破疫苗的婴儿进行了一项疗效比较试验。《儿科学》101(1 I):1-11。

斯特勒h . c . j . r .马伦和J. P .布伦南。1985.百白破疫苗接种后的不良事件。生物标准化的发展 61:411-421.

塔尔博特，E. A .，K. H .布朗，K. B .柯克兰，A. L .鲍曼，S. A .哈尔佩林和K. R .布罗德。2010.接种破伤风-白喉-DTaP (Tdap)后不到2年进行免疫接种的安全性:呼吸系统疾病爆发期间卫生保健人员大规模疫苗接种活动的经验。疫苗 28(50):8001-8007.

田中，m .，C. R. Vitek，F. B. Pascual，K. M. Bisgard，J. E. Tate和T. V. Murphy。2003.1980-1999年美国婴儿百日咳的趋势。美国医学协会杂志 290(22):2968-2975.

Teknetzi，p .，S. Manios和V. Katsouyanopoulos。1983.新生儿破伤风长期残留障碍。儿童疾病档案 58(1):68-69.

Thanjan，M. T .，P. Ramaswamy，W. W. Lai和I. D. Lytrivi .2007.青少年多次接种疫苗后发生急性肌心包炎:病例报告和文献回顾。《儿科学》119(6):e1400-e1403。

Thierry-Carstensen，b .，M. S. Frederiksen，P. H. Andersen和M. Stellfeld。2004.4-6岁儿童接种白喉-破伤风复种疫苗后自发报告的不良反应——两种不同剂量白喉类毒素疫苗的比较。疫苗 23(5):668-671.

Tuttle，j . r . t . Chen，H. Rantala，J. D. Cherry，P. H. Rhodes和S. Hadler。1997.美国成人和儿童接种含破伤风类毒素疫苗后发生格林-巴利综合征的风险。美国公共卫生杂志 87(12):2045-2048.

Uberall，M. A .，K. Stehr，J. D. Cherry，U. Heininger，S. Schmitt-Grohe，S. Laussucq和T. Eckhardt。1997.在德国对接受Lederle/Takeda无细胞百日咳成分DTP (DTaP)疫苗、Lederle全细胞成分DTP (DTP)疫苗或DT疫苗的婴儿进行的一项疗效比较试验中出现的严重不良事件。百日咳疫苗研究小组。生物标准化的发展 89:83-89.

文森特j . m . r . p .瓦克地方检察官还有J. W .巴斯。1991.百日咳是小婴儿反复出现心动过缓的原因。儿科传染病杂志 10(4):340-342.

Vitek，C. R .，F. B. Pascual，A. L. Baughman和T. V. Murphy。2003.20世纪90年代美国婴儿百日咳死亡率的增加。儿科传染病杂志 22(7):628-634.

维特克C. R .和m .沃顿。2008.第十章。白喉类毒素。在…里疫苗由S. A. Plotkin、W. A. Orenstein和P. A. Offit编辑。宾夕法尼亚州费城:桑德斯/爱思唯尔。第139-156页。

Wassilak，S. G. F .，M. H. Roper，K. Kretsinger和W. A. Orenstein。2008.第31章。破伤风类毒素。在…里疫苗由S. A. Plotkin、W. A. Orenstein和P. A. Offit编辑。宾夕法尼亚州费城:桑德斯/爱思唯尔。第805-839页。

沃特世和s .哈尔佩林。2010.百日咳博德特菌。在…里曼德尔、道格拉斯和贝内特的传染病原理和实践。第7版。由G. L .曼德尔、J. E .贝内特和r .多林编辑。宾夕法尼亚州费城:丘吉尔·利文斯通·爱思唯尔。第2955-2964页。

温斯坦，1973年。破伤风。新英格兰医学杂志 289(24):1293-1296.

惠特尔和N. R .罗伯逊。1977.白喉、破伤风和脊髓灰质炎免疫接种后的横贯性脊髓炎。英国医学杂志 1(6074):1450.

yih w . k .、J. D .诺丁、M. Kulldorff、E. Lewis、T. A. Lieu、P. Shi和E. S. Weintraub。2009.使用疫苗安全数据链中的不良事件主动监测评估青少年和成人破伤风-白喉-无细胞百日咳(Tdap)疫苗的安全性。疫苗 27(32):4257-4262.

扎洛加G. P .和b .切诺。1982.破伤风类毒素引起危及生命的过敏反应。过敏症年鉴 49(2):107-108.

Zanoni，D. Nguyen，E. Destefani，L. Masala，E. Nardelli和G. Tridente。2002.接种疫苗后的横贯性脊髓炎。欧洲神经病学杂志 9(6):696-697.

兹林斯基和m .罗辛卡。2008.比较接种含全细胞和无细胞百日咳组分疫苗后的不良反应。流行病学 62(3):589-596.

齐默尔曼，R. K .和T. R .佩利蒂里。1994.根据疫苗不良事件报告系统中的记录，六岁后无意中使用了百白破和百白破。家庭实践研究杂志 14(4):353-358.