Zwitterionic lipid design enhances mRNA cancer vaccine efficacy and reduces reactogenicity
研究简报
兼具阳离子位点和阴离子位点的特性，使其比其他两性离子可电离脂质具有更强的 pH 响应性，而其他两性离子可电离脂质的 pH 响应性主要依赖于传统叔胺的质子化作用。
将 MeDZ 脂质融入 BNT162b2 脂质纳米颗粒（LNP）疫苗后，在小鼠皮下注射实验中，mRNA 的表达水平得到提升。这种经过修饰的脂质纳米颗粒能高效地将 mRNA 递送至淋巴结中的抗原呈递细胞。在临床前癌症模型中，mRNA-MeDZ 脂质纳米颗粒疫苗可减少肿瘤发生和肺转移，抑制已形成肿瘤的生长，并降低肿瘤复发率。重要的是，MeDZ 脂质纳米颗粒在注射部位引起的局部反应原性更低。
意义
这项研究表明，通过合理设计脂质成分，能够解决 mRNA 疫苗研发过程中的关键障碍。以往的研究表明，为确保稳定性并最大限度降低毒性，可电离脂质在 mRNA 从内体中释放前后都应保持中性状态。
然而，在 mRNA 从内体中释放的过程中，这些脂质需要带正电荷，以便与带负电荷的膜相互作用，从而帮助 mRNA 释放。
基于这一原理，我们设计出了 MeDZ 可电离脂质。这种脂质在 mRNA 从内体释放前后均处于两性离子状态，但在释放过程中会迅速转变为强正电荷状态。值得注意的是，与传统可电离脂质相比，这种电荷转变发生在更高的 pH 值条件下，这有助于 mRNA 更早地从内体中释放。
目前，我们的研究仅聚焦于将 MeDZ 作为第五种成分添加到现有的脂质纳米颗粒配方中的潜力。未来，关于 MeDZ 脂质纳米颗粒的研究将朝着多个方向展开：通过减少成分数量来简化脂质纳米颗粒的配方；实现对特定器官和细胞的靶向递送；优化连接子和脂质尾链；评估静脉注射后的疗效和生物分布；以及将其应用范围拓展到癌症疫苗之外的领域。从化学角度来看，我们将进一步探索可电离脂质的设计原理，以期发现新的分子结构框架。
赵宇（Yu Zhao）、蒋少伊（Shaoyi Jiang）
美国纽约州伊萨卡市康奈尔大学迈因格生物医学工程学院
用于癌症疫苗的含 mRNA 脂质纳米颗粒（LNP），在临床应用中面临着 mRNA 表达量低以及对脂质纳米颗粒存在不良反应这两大难题。我们将具有膜破坏作用的两性离子脂质融入市售的脂质纳米颗粒中，结果在小鼠实验中，不仅提高了淋巴结内抗原呈递细胞中 mRNA 的表达量、增强了细胞毒性 T 细胞的活化，还降低了反应原性。
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