世界卫生组织关于戊型肝炎疫苗的立场文件（2015 年5 月）

WHO position paper on hepatitis E vaccines – May 2015

2015, 90, 185–200

No. 18

引言

依据为各会员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（WHO）就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新的立场文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用，归纳了疾病与相关疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗表明了WHO目前的立场。这些文件经外部专家和WHO工作人员审阅，并由WHO的免疫战略咨询专家组（SAGE）（http://www.who.int/immunization/sage/en/）审核和认可。采用“建议评估、制定和评价的分级”（GRADE）方法，系统评估了现有证据的质量。疫苗立场文件的制订程序可参见：http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf。

这些立场文件主要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。对这些立场文件感兴趣的还可能包括一些国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗生产厂商、医学界、科学媒体和公众。

本文件是世界卫生组织第一个关于戊型肝炎疫苗（戊肝疫苗）接种的立场文件，着重阐述了目前唯一获得上市许可的戊肝疫苗的现有证据。SAGE在2014年10月召开的会议上讨论了有关使用戊肝疫苗的建议；会议提出的证据可访问以下网址：http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/october/en/。

背景

流行病学

疾病分布和负担

戊型肝炎病毒（HEV,戊肝）是发展中国家急性病毒性肝炎的主要病因。据一项全球疾病负担研究估算，HEV1和HEV2这两个基因型每年导致2010万例HEV感染、340万例有症状的病例、7万人死亡以及3000例死胎。1

HEV感染的流行病学和临床表现在不同地域存在较大差异，这主要是由于循环HEV基因型之间的差别所致。2,3,4至少已有63个国家曾出现戊型肝炎散发病例或暴发，其中约有一半国家报告过大规模暴发。4另有一些国家虽然没有戊型肝炎散发或暴发记录，但在这些国家报告有既往HEV感染的血清学证据，提示HEV感染可能呈地方性流行。

HEV基因1型（HEV1）和HEV基因2型（HEV2）主要感染人类；HEV基因3型（HEV3）和HEV基因4型（HEV4）则主要感染哺乳动物，偶可跨物种传播至人类。HEV1是最常见的HEV基因型，广泛分布于亚洲和非洲的数个国家。在南美洲的本土戊肝病例中也已鉴定出了HEV1。欧洲、北美和澳大利亚的HEV1感染发生于曾去过亚洲或非洲者。HEV2的分布较为局限，主要见于墨西哥、尼日利亚、纳米比亚和其他几个西非国家。5虽然HEV3在猪中普遍存在，但出现临床症状的人类HEV3感染几乎均报道于发达国家。近年来发现印度和中国存在动物HEV4循环，且在数个欧洲国家也有发现。大多数HEV4所致人类病毒性肝炎病例报道于中国大陆和中国台湾。

传播方式

戊肝的总疾病负担在世界各地缺乏清洁饮用水的地方最高，因为受粪便污染的饮用水是HEV最主要的传播途径。1在这些地区，HEV1和HEV2为优势基因型。戊肝呈地方性流行的国家可出现散发病例，而周期性大规模的流行通常与水源污染有关。戊肝在工业化国家的疾病负担要低得多，在那里人畜共患病的传播主要因食用生肉或未煮熟的肉而致，这也被认为是戊肝可能的一种传播方式，而HEV3是主要的基因型。3HEV4的传播方式也被认为主要是因摄入受感染动物肉类所致。没有证据表明HEV可通过性行为传播。3妊娠期间，HEV可由母体传播至胎儿，导致胎儿不良健康结局。6已有文献记录表明HEV可经输血传播。不过，其在总疾病负担中所占比例极其有限。3,7,8

地方性流行/流行模式

在发展中国家，HEV1和HEV2是戊肝主要的病因，且戊肝主要见于年轻成人（15~39岁），以男性为主。在孕妇中，HEV1所致肝炎死亡率高。在出现戊肝暴发状态时，有症状感染者与无症状感染者之比估计约在1:2至1:10（或10以上）之间，且可能取决于感染时的年龄。HEV感染可发生于儿童，出现有症状感染的几率随年龄的增长而上升。9如为水源性暴发，儿童可因同时感染甲型肝炎病毒而导致重症戊肝。10虽然水源性HEV感染暴发可在短期内造成大量病例，但在发展中国家，大多数戊肝病例系小规模聚集性病例，或源于散发传播。目前还不太清楚散发性戊肝的危险因素，尽管水污染可能是一个原因。

水源性戊肝暴发已在3大洲[亚洲、非洲和北美洲（含墨西哥）]至少30个国家有过报告。所有这些暴发均由HEV1或HEV2所致。大规模水源性戊肝暴发在印度次大陆频繁发生。11近年来，在非洲的流离失所者（难民）营地多次发生HEV1暴发，造成大量发病和死亡。在这类营地的居住者可能无法充分获得洁净水和卫生设施，导致其暴露于HEV1感染剂量的风险极高。有证据表明，其他一些传播模式（包括人传人），也可能会导致暴发状况延长，特别是在流离失所的人群中。12另有一些传闻类证据表明，来自发达国家在难民营中处理戊肝暴发的医务人员中有戊肝病例发生。

在工业化国家，HEV3是戊肝的主要病因，且戊肝多见于老年人。患者以男性为主（约占三分之二）。13在非HEV1和HEV2地方性流行区，戊肝主要由HEV3所致。在这些地区，HEV1感染由来自HEV1流行国家的旅行者的输入所致。输入病例几乎均为旅行者本人，尽管也有少数偶发病例系继发感染所致。

HEV4所致戊肝流行于中国大陆和中国台湾，在一些欧洲国家则发生过零散孤立的病例。与HEV4所致戊肝的临床表现相关的数据还很有限，一般认为其临床表现与HEV1或HEV2所致的戊肝很相似，但可能会较轻微些。

发达国家尚未报告过戊肝的大规模暴发。不过，欧洲和日本曾出现过与食源性传播相关的小规模聚集性戊肝病例。14

病原体

HEV是一种RNA病毒，属肝炎病毒科。目前已知HEV有4种基因型（HEV1、HEV2、HEV3和HEV4），可感染哺乳动物宿主。这4种基因型均属于同一血清型。病毒基因组含有3个开放阅读框（ORF）,即ORF1、ORF2、ORF3。其中，ORF2编码病毒衣壳蛋白，后者也正是抗HEV中和抗体的靶的。15在自然环境中HEV相对较稳定，16而对热、氯化和紫外线敏感。17,18

疾病

（各基因型）戊肝的临床特点与其他嗜肝病毒引起的急性病毒性肝炎相似。不过，在免疫功能正常者中，急性戊肝较少见，且通常较轻微。潜伏期为15-60天，平均40天。19HEV感染者的临床疾病谱差异较大，既可表现为无症状感染，也可出现急性黄疸型肝炎甚至爆发性肝炎。孕妇和既往有慢性肝病的患者在感染HEV1后，更易发生爆发性肝炎和死亡。尚无文献阐明HEV2和HEV4感染后所致疾病的严重程度。在戊肝主要由HEV3所致的地区，HEV可在免疫功能低下者中引发严重疾病（含慢性戊肝）。无其他病症的健康人不会发生慢性HEV感染。在非人类的灵长类动物中所开展的研究表明，病毒接种剂量与宿主的免疫应答和肝受损程度存在关联。20

某些特定人群在感染HEV后发生严重疾病的风险较大。这些人群包括孕妇、既往有肝病者以及免疫功能抑制者。11对于流离失所者/难民而言，由于其生活条件较差（包括过度拥挤和卫生状况差），一旦出现戊肝暴发，其罹患率将是最高的。

工业化国家的旅行者在前往戊肝流行区时，如果水源被污染，即处于HEV暴露风险。

在戊肝流行期间，孕妇爆发性戊肝发生率甚高。6,21,22通常在晚孕期发生戊肝时，病况最为严重。23,24戊肝在普通人群中的死亡率为0.1%—4%，而在晚孕期的孕妇中可达10%~50%。导致戊肝在孕妇中致死率高的确切机制目前尚不清楚。25死亡原因可包括爆发性肝衰竭和产科并发症（如大出血）。21妊娠期HEV1感染可导致胎儿健康结局不佳，包括流产、早产和死产等。11

既往有慢性肝脏疾病者在感染HEV后易发生重症肝炎。晚期肝病（包括肝硬化）患者在感染HEV后可发生急性肝衰竭。11既往存在慢性肝病的患者中由HEV引发的急性肝衰竭的负担目前尚不清楚。

实体器官或骨髓移植后接受免疫抑制治疗者以及因其他原因导致严重免疫缺陷者在感染HEV后进展为慢性肝炎的风险较高。26HIV感染者发生HEV感染的风险并未升高，HIV感染者中急性HEV感染病例不多，报道的慢性戊肝病例更是少之又少。27,28,29

免疫功能抑制者，特别是正在接受免疫抑制药物治疗的实体器官移植接受者，在发生原发HEV感染后可能无法清除病毒，导致慢性HEV感染（持续时间超过6个月）。慢性戊肝的临床表现和进展差异较大，部分患者在相对较短的时间内即可进展为严重肝纤维化。

近期的一些大规模暴发主要发生在苏丹、乍得和乌干达的流离失所者中。5,30,311983年，在纳米比亚境内的安哥拉难民中经血清学手段证实了戊肝暴发，这在非洲尚属首次。近期在乌干达北部发生的一次暴发中，2岁以下儿童戊肝的死亡率极高,30不过，对这些儿童的死因并未进行核实。与2007年乌干达北部发生的暴发相似，苏丹的戊肝暴发也始于雨季，在难民营居民中发病率较高（7.4%），在孕妇中死亡率较高（10.4%）。

31在此次暴发期间开展的一项血清学调查显示，超过一半的居民无近期或既往HEV感染史，提示尚未感染HEV。乌干达和南苏丹发生的戊肝暴发均持续一年多，可见针对此类暴发开展预防和控制工作是很大的挑战。

诊断和治疗

急性戊型肝炎实验室生化检测结果异常与其他病毒引发的急性肝炎相似。HEV新发感染的实验室诊断基于：检测到HEV特异性IgM抗体；特异性IgG抗体滴度新近出现或数倍上升；或，血样中检出HEVRNA。32不过，现有的各类商业性抗HEV抗体检测方法的性能特征（灵敏度和特异度）都还有待改进。一项研究显示，6种不同检测方法的灵敏度为72%–98%，特异度为78%–96%；此外，用于反映不同检测方法所获结果一致性的Kappa系数为0.42至0.80。33

世卫组织尚未针对戊肝的治疗制订指南。急性戊肝一般采取支持性治疗方法。正在接受免疫抑制药物治疗的实体器官移植接受者如出现慢性戊肝，可采取以下成功的治疗策略：停止或减少免疫抑制药物的使用；给予三氮唑核苷（病毒唑）；给予干扰素；联合使用以上方法。34,35

自然获得性免疫

如既往发生过HEV感染，血液中可存在抗病毒衣壳蛋白的特异性IgG抗体，该抗体可使机体具备对再次感染的保护力；不过，其保护性效价和保护期尚不清楚。克什米尔的一项研究对曾在1978年的一次戊肝暴发中罹患戊肝的47名患者进行了血清学随访，发现在感染HEV14年后，47%的受试者体内仍有可检测到的抗HEVIgG抗体。36在另一项随访研究中，100%的受试者在发生感染5年后体内仍存在既往感染的证据。37然而，目前仍很难对抗体持续存在这一现象进行解读，因为受试者生活在戊肝高度流行的地区，很难排除他们在随访期间多次发生再感染的可能性。

研究发现，抗HEV IgG抗体在人群中的阳性率不能达到甲肝那样的高水平，且戊肝的发病率在中青年最高，这提示在生命早期发生的HEV感染也许不能提供终生的保护力，或者感染通常发生在进入成年期后。对这些结果进行解读时，因存在再次暴发而变得复杂。在一些国家，既往发生的流行可能会在人群中形成群体免疫，其水平可预防未来可能发生的暴发。抗HEV  IgG的持续期和自然获得的抗体所提供的保护力对于疫苗的远期效力具有重要意义。

疫苗

至少已有11种实验性HEV疫苗在非人类的灵长类动物中开展过抗病毒攻击评估。然而，其中只有2个疫苗进展至人临床试验，其中 1 个（益可宁® , Hecolin®)完成研制并由中国厦门万泰沧海生物技术股份有限公司研制。该疫苗已于2011年12月在中国获准上市，供16岁以上者接种。该疫苗生产厂商建议以下HEV感染高危者接种疫苗：畜牧业从业人员、食物加工人员、学生、武装部队人员、育龄期女性、前往疫区的旅行者。38迄今该疫苗尚未在其他国家或地区获得上市许可。

另有一种已进入临床试验的实验性疫苗（即rHEV，基于56 kDa的衣壳蛋白），目前尚未开展进一步的商业性研发。39

疫苗的特点、成分、剂量、接种和存储

益可宁®基于239个氨基酸重组HEV多肽，其对应的是编码HEV衣壳蛋白的开放阅读框2(ORF2)上的第368~606号氨基酸。该氨基酸序列源于一种HEV1中国株。40HEV 239 表达于大肠杆菌(大肠埃希菌)。随后，将重组抗原以聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)和尿素进行提纯，以磷酸盐缓冲液透析，使蛋白质复性，再通过凝胶过滤法和高效液相色谱法进一步纯化。41该蛋白质组成同型二聚体并聚集成约23nm的颗粒。这些二聚体颗粒具有表面突起，对应的是HEV衣壳表面一个突起的结构域。一般认为，该结构域可诱导中和抗体。

每0.5ml剂量的HEV 239 戊肝疫苗含 30µg纯化的重组HEV抗原；其他成分包括氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、0.8mg氢氧化铝、25µg硫柳汞以及注射用水。该产品为白色悬浮液，为单剂非自毁式预充注射器（每个包装含1剂，包装体积为100cm3）,该注射器使用后不会自毁。生产厂商建议肌内接种3个剂次（第0、1和6个月）。

根据生产厂商的规定，该疫苗应避光贮存于2–8℃；在适宜的贮存条件下，疫苗的有效期为3年，不过其质量至少可在45个月内保持稳定。该产品未获准使用多剂瓶装的包装方式。对大批量疫苗及最终产品的分析显示，该疫苗在30~37℃下可稳定贮存2个月。尚未对该疫苗长期暴露于高温环境下的情况开展过评估。从目前提交的报告来看，该疫苗尚未使用疫苗温度监测卡。

免疫原性

HEV 239 戊肝疫苗在人类中的免疫原性已在一项 II 期研究42和一项 III 期研究43 中进 行过探讨。该疫苗免疫原性高， 几乎所有的受种者在接种 3 个剂次（接种程序：第 0 、1 和 6 个月）后血清抗体即可阳转。有限的数据显示，即便仅接种 2 个剂次（第 0 、6 个 月，或第 0 、1 个月）也能达到较高的血清抗体阳转率，尽管抗体滴度相对较低。44

在血清抗体阴性的健康受试者（年龄：16–55 岁；其中成人 457 名，高中生 155 名） 中开展的一项 IIa 期研究探讨了该疫苗的接种程序和剂量。42 根据剂量——接种程序组  合，受试者被随机分入以下组别：肌内注射 2 个剂次（每剂 20µg），在第 0 和6 个月接  种；或，肌内注射 3 个剂次（每剂 20µg），在第 0 、1 和 6 个月接种；或，对照组，在  第 0 、1 和 6 个月接种乙肝疫苗。在 HEV 239 戊肝疫苗受种者中，血清阳转率在 2 剂次  组为 98%，在 3 剂次组为 100%；相比之下，对照组的血清阳转率仅为 8% 。3 剂次接种  程序诱导的抗体几何平均浓度（GMCs）要比 2 剂次接种程序高 1 倍[GMC 分别为 15.9   世界卫生组织单位（Wu）/毫升（ml），（95%可信限：13.8–18.2）和 8.6 Wu/ml（95%可  信限：6.5–11.3）]。

在一项 IIb 期（剂量递增）研究中，受试者在第 0 、1 和 6 个月共接种疫苗 3 剂次， 各组每次剂量为 10、20、30 或 40µg。该研究中既往抗体阴性的年轻成人受试者（年龄： 16–19 岁），通过不同的 3 剂次接种方案（每剂次剂量由 10µg 升至 40µg）诱导的抗体水 平逐渐由 10.1 Wu/ml 升至23.4 Wu/ml。不过， 3 个最高剂量间的差异无统计学意义。疫 苗接种组的抗 HEV 抗体的 GMC（15.9 Wu/ml）低于有戊肝史患者的血清标本检测结果 （43.4 Wu/ml），但高于血清 HEV 阳性而无肝炎史的健康者（0.76 Wu/ml）。

在一项共纳入约 113,000 名受试者的大规模 III 期研究 43 中，其中 11,165 名受试者 作为免疫原性亚组，包括 HEV 239 戊肝疫苗组 5,567 人和安慰剂组 5,598 人，在接种 HEV 239 戊肝疫苗前及接种完第 3 剂次 1 个月后采集血清标本。疫苗组中 98.7%的受试者在 接种疫苗后，抗体浓度有 4 倍及以上增加；相比之下，这一比例在对照组仅为 2.1% 。 在对照组观察到的抗体浓度升高被认为是亚临床 HEV 感染所致。在疫苗组， 抗 HEV 抗 体的 GMC 从 0.14 Wu/ml 升至 19.0 Wu/ml（95%可信限：18.6–19.4）。

之后，又对 III 期试验中有慢性乙型肝炎感染史者，单独进行了疫苗的免疫原性分 析。45在接种后第 7 个月，乙肝表面抗原(HBsAg)阳性和HBsAg 阴性的受试者具有相似 的抗 HEV 抗体阳转率（分别为 98.34%和 98.7%）和疫苗接种后抗 HEV IgG 抗体水平[分 别为 19.3 Wu/ml（95%可信限:17.7–21.1）和 19.0 Wu/ml（95%可信限:18.6–19.4）]。无 论抗 HEV 抗体基线水平如何，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性和阴性受试者接种该 疫苗后的抗体应答相似。

该疫苗的免疫原性尚未在以下人群中进行过评估：年龄小于 16 岁者和大于 65 岁者； 发生重症戊肝风险较高者（如慢性肝病患者或免疫抑制者）。也未对皮下或皮内接种疫 苗后的免疫原性或快速接种程序（如：在第 0 、1 和 2 个月接种）的免疫原性开展过研 究。

效力

已在一项随机 II 期试验 42 和一项随机 III 期临床试验 43  中对 HEV 239 戊肝疫苗的效 力进行过评估。该疫苗可针对有症状 HEV 感染提供保护，且具有很高的效力。46与这一 保护效力相关的数据主要涉及 HEV 4 基因型引发的肝炎，目前有关疫苗对其他 HEV 基 因型引发疾病的保护效力的数据或是很有限（HIV1）或是仍缺如（HIV2 和 HIV3）。该 疫苗可以有效降低（但不能消除）发生无症状感染的风险。47

在一项 II 期疫苗剂量-接种程序研究中，通过对研究对象进行随访监测新发 HEV 感 染的发生，并将其作为继发健康结局之一，证据为自发性血清阳转或双份血清抗 HEV  IgG 抗体水平升高超过 3 倍。42 在 151 名对照受试者中（接种乙肝疫苗），20 人有新发 HEV 感染的证据，其中 17 人抗 HEV 抗体阳转，其他 3 人的抗 HEV IgG 抗体水平上升 3 倍以上（分别为 6、19 和 78 倍）。在 306 名接种了 HEV 239 戊肝疫苗[或 2 剂次（第 0、 6 个月接种），或 3 剂次（第 0 、1 、6 个月接种）]的受试者中，13 名出现 HEV 新发感 染，其中 3 例为自发性血清阳转，10 例的抗 HEV 抗体水平在两个剂次间升高了 3 倍以 上（可与疫苗接种无关）。疫苗接种组中HEV 新发感染的发生率显著低于对照组，提示 接种≥发剂次的疫苗可能有助于预防 HEV 新发感染。不过， 发生 HEV 新发感染（其证据为自发性血清阳转）的对照组中 20 名受试者以及疫苗接种组中 13 名受试者均未报告 任何肝炎样病症。

在一项双盲随机 III 期现场试验中，112,604 名年龄在 16–65 岁的健康成人被随机分 入 3 剂次疫苗组（接种 30µg HEV 239 戊肝疫苗）和安慰剂组（接种乙肝疫苗），分别在 第 0 、1 和 6 个月肌内接种。43 两组均随访 19 个月，以发现可能的肝炎病例。随访通过 肝炎主动监测系统进行，该系统共有 205 个哨点，包括 162 个社区诊所，30 个私营诊所， 11 个乡镇中心医院，和 2 个设在某大城市的中心医院。主要观察终点是戊肝的预防， 其 定义基于以下三个条件：(1)全身症状（疲乏、食欲减退或两者兼有）至少持续 3 天；(2)  （血清谷丙转氨酶（ALT）比正常范围上限升高≥比正常倍；(3)在接种第 3 剂次疫苗 31  天后的 12 个月内，在符合方案人群（per-protocol  population）中存在 HEV 感染的证据 （抗 HEV IgM 和 HEV RNA 阳性，以及抗 HEVIgG 增高≥高倍，或两者皆有）。效力分 析基于疫苗组和对照组中的累计人次数，并采用了条件精确检验法，后者基于以下假设： 两组中的戊肝患者人数为独立的泊松（Poisson）随机变量。此外， 在效力评估中也采用 了 Cox 比例风险模型和秩和检验。

在基础（符合方案）分析中，在接种第 3 剂次疫苗 31 天后 12 个月内，48,663 名安 慰剂接种者（感染风险：48,555.1 人年）中有 15 人、48,693 名 HEV 疫苗接种者中（感 染风险：48,594.6 人年）无人发生戊肝，显示该疫苗的效力为 100%（95%可信限：72.1%– 100%；P<0.0001）。在一项意向治疗（ITT）分析中，符合入组条件的受试者接种了至少 1 剂次 HEV 疫苗，之后随访 19 个月；结果显示该疫苗的效力为 95.5%（95%可信限： 66.3%显示该疫苗的效力为者接种了至少照）。针对相同人群开展的另一项分析显示，在 接种最后 1 剂次疫苗 31 天后 12 个月内，该疫苗提供的保护性效力为 93.8%（95%可信 限：59.8%–99.9%）。采用 Cox  比例风险模型和秩和检验的效力评估显示，戊肝的累积 发病率在疫苗组和安慰剂组之间有显著差异（P<0.0001）。

另有一项分析评估了接种第 2 剂次疫苗后的效力，即在接种第 2 剂次后第 14 天至 接种第 3 剂次之前的这段时间疫苗提供的保护效力。48该研究显示，在 54,973 名安慰剂 受种者（随访 20,196.8 人年）中，共发现 5 例戊肝患者；在54,986 名HEV 疫苗受种者 （随访 20,202.1 人年）中，未发现戊肝患者，保护效力达 100.0%（95%可信限：9.1%0% 发现戊肝患）。43

一项研究利用取自随机 III 期试验一个亚组受试者的配对血清标本，探讨了HEV 疫 苗较远期的效力。这些受试者在全程接种疫苗后接受随访，最长者达 25 个月。48 疫苗 抗 HEV 感染的符合方案（PP）的总效力（基于血清阳转率或抗 HEV 抗体水平升高≥体 倍）为 79.2%，这与接种后第 1 年和第 2 年观察到的 PP 总效力相似。在至少接种过 1 剂次 HEV 疫苗的受试者中，总效力为 77.0%（ITT 分析）。

有关该疫苗在儿童（16 岁以下）、65 岁以上老人以及免疫抑制者使用后的效力尚缺 乏相关的资料。尚无该疫苗在孕妇中使用后的免疫原性和保护效力的数据。该疫苗在乙 肝病毒携带者中似乎具有免疫原性，而在慢性肝病患者中是否也具有免疫原性尚待进一 步研究。

该疫苗是否具有针对基因型 HEV2 或 HEV3 的保护效力尚不清楚。有关该疫苗在暴 露后使用或用于控制疾病暴发方面的效力尚未进行研究。此外， 也没有关于该疫苗针对 严重疾病（伴有急性肝功能衰竭）的保护效力方面的数据；而这在孕妇 HEV 感染者中 尤为常见。上述诸多数据可为该疫苗用于临床和公共卫生的决策提供信息。41

目前，与保护效力相关的数据仅得自临床试验，还没有关于该疫苗现场使用效果的 数据。

交叉保护

HEV  239 戊肝疫苗是一种重组蛋白，基于与 HEV  1 中国株相对应的氨基酸序列制 成。在一项大规模 III 期试验中，23 名受试者发生 HEV 感染（安慰剂组 22 人，疫苗组 1 人），其中的 13 人可进行病毒基因型研究。43 在这 13 个分离株中（均来自安慰剂组）， 12 株为 HIV4 ，1 株为 HIV1。这项试验表明 HEV  239 戊肝疫苗提供的保护效力主要针 对 HEV 4（异源毒株）。

目前尚无有关 HEV  239 戊肝疫苗针对 HEV1 、HIV2 或 HIV3 感染的特异性保护效 力的数据，尽管有间接证据表明，该疫苗有可能具备针对这些 HEV 基因型感染的保护 效力。研究发现，中和单克隆抗体（8G12）可与所有 4 种 HEV 基因型的重组 E2 衣壳 肽结合，且具有等效的亲合性，表明这是各 HEV 基因型病毒衣壳蛋白的保守区，因此 提供了该抗体可能具备交叉保护效力的间接证据。该抗体也能在体外中和 HEV1  和 HEV4 的传染性。因此，HEV  239 戊肝疫苗可能对所有 4 个 HEV 基因型均具有保护效 力。进一步的研究表明，在恒河猴中，HEV 239 戊肝疫苗可预防动物 HEV1 和 HEV4 感 染。49

免疫保护期

在绝大多数疫苗受种者中，疫苗诱导的抗 HEV 抗体随着时间的推移而下降，但在  接种首剂疫苗 4.5 年后仍可检出。一项 III 期研究，对接种过或未接种过疫苗的初始队列  在接种首剂后持续随访 54 个月发现，针对戊肝的保护性效力持续存在，符合方案（PP） 分析的总保护效力为 93.3%（95%可信限：78.6%—97.9）。50,  51,  52在该时间点之后的远期 效力、保护期以及是否需要接种加强剂次及其接种时间仍有待确定。

同时接种

目前尚无有关 HEV 239 戊肝疫苗与其他疫苗同时接种后免疫原性的数据。

疫苗的安全性

人类接种 HEV  239 戊肝疫苗的安全性已通过许可证发放前的临床试验（I 期至 III 期）以及上市后回顾性队列研究进行过评价。接种戊肝疫苗后严重不良事件罕见。53

在 III 期试验中，通过追踪某一乡镇中受试者子集的反应原性，对不良事件进行了 主动监测；这一子集包括 HEV 239 戊肝疫苗组（n=1,316）和安慰剂组（n=1,329）。HEV 239 戊肝疫苗组的局部反应多于安慰剂组（分别为 13.5%和 7.1% ，P<0.0001），主要为 注射部位的疼痛、肿胀、瘙痒。全身不良事件发生率在 HEV  239 戊肝疫苗组和安慰剂 组相似（分别为 20.3 和 19.8%）。3 级或 3 级以上不良事件极罕见，可包括：全身不良事件（疫苗组 7 例，安慰剂组 4 例）、发热（疫苗组 6 例，安慰剂组 3 例）、头痛和疲乏 （疫苗组 1 例，安慰剂组无）。44

在该 III 期研究总队列中（不含反应原性子集），接种每个剂次 72 小时内由接种诱 发的局部反应率在疫苗组和安慰剂组分别为 2.8%和 1.9%。接种每个剂次 72 小时内由接 种诱发的全身反应率相同（均为 1.9%）。在整个疫苗接种队列中，接种每个剂次后 30 天内，非接种诱发的不良事件或严重不良事件的发生率在两组间无显著差异。随访至 19 个月，两组间的不良反应率仍相似。在研究期间， 住院率和死亡率在两组间相似；所有 这些事件均未能确定与疫苗相关。43

在接种首剂后开展了历时长达 19–54  个月的随访（即在完成疫苗接种后 1  年至 4 年），期间收集的数据表明，报告的严重不良事件数（分别为 4792 和4667；P=0.18）和 经历过 1 次或多次严重不良事件的受试者的人数（4602 和 4490；P=0.22）在疫苗组和 安慰剂组依然相当。在这一较长的随访期内，疫苗组的死亡人数（408/56,302）比安慰 剂组（370/56,032）要高出 10%；不过，这一差异无统计学意义（P=0.17）。52

该疫苗自获得上市许可以来，已在中国市场销售了近 20 万剂，实际的使用剂数不 清楚。仅有一项报告涉及疫苗使用后出现的局部不良事件（未发表的数据，Innovax）。

虽然在 III 期临床试验中排除了孕妇，但 HEV 239 戊肝疫苗组和安慰剂组分别有 37 名和 31 名女性在试验开始时即已怀孕或在试验进行过程中怀孕。针对妊娠期因疏忽接 种 HEV 239 戊肝疫苗的女性的相关数据进行了认真审核。54   HEV 239 戊肝疫苗组中有 37 名女性共接种过 53 剂 HEV  239 戊肝疫苗（22 名接种 1 剂，14 名接种2 剂，1 名接 种 3 剂）。孕妇对该疫苗耐受良好，仅 1 名女性报告 1 级接种部位疼痛。不良事件率在 因疏忽接种 HEV  239 戊肝疫苗的孕妇与接种过该疫苗的非孕妇之间很相似。在疫苗接 种组，19 名孕妇（51.3%）行择期流产；这一比率在安慰剂组为 45.2%。疫苗组无孕妇 自然流产，余下的 18 名新生儿经正常阴道分娩（n=7）或剖宫产（n=11）的方式分娩； 安慰剂组经阴道分娩 7 例，剖宫产 10 例。所有新生儿均健康，无婴儿有任何先天性异 常。疫苗组和安慰剂组孕妇所生婴儿的出生体重[分别为（3573.5  儿均健康，无）克与 （3565.6 儿均健康，无）克]、身高[分别为（50.7.6 儿均）厘米与（50.8（6 儿均）厘米)] 和胎龄[分别为（276.26 儿.6）天与（276.66 儿.6）天]均很相似。

一项回顾性研究从两个乡镇收集了血样，以评估 HEV 239 戊肝疫苗在 III 期研究中 的 HSsAg  阳性受试者中使用后的安全性和免疫原性，结果发现无一受试者出现慢性肝 病。43,45 不良事件发生率在 HBsAg 阳性疫苗受种者和 HBsAg 阴性疫苗受种者之间也很 相似。45

全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）在 2014 年 6 月召开的会议上审议了HEV 239  戊肝疫苗的安全性，并得出结论认为：从在健康受试者开展的 I 期、II 期和III 期临床试 验所获安全性数据来看，该疫苗的安全性是令人放心的。55不过，GACVS 指出，目前尚 无该疫苗在儿童（16 岁以下）、老年人（65 岁以上）、基础疾病患者（如：免疫抑制者、 肝病患者等）中使用后的安全性数据。因此，GACVS 建议，应开展相应的研究以明确 该疫苗在这些亚人群中使用后的安全性。对 III 期试验中因疏忽接种该疫苗的孕妇进行 随访有助于评估孕妇使用疫苗的安全性。GACVS 同时指出，对 HEV 239 戊肝疫苗与其他疫苗同时接种后的安全性和免疫原性进行评价尚未开展研究。此外，GACVS 建议， 一旦该疫苗进一步推广使用，应开展 IV 期上市后研究，以进一步评估其安全性，特别 是严重不良事件和罕见不良事件。

从疫苗生产厂商开展的 I 期、II 期和III 期试验所获证据来看，受种者对 HEV  239 戊肝疫苗的耐受性佳，16–65 岁人群接种后安全性很好，且大多数不良事件仅限于注射 部位局部反应。有关妊娠期使用该疫苗后， 与孕妇和胎儿健康结局相关的安全性数据还 很有限；目前尚无关于该疫苗在器官移植接受者、其他免疫抑制者以及慢性肝病患者使 用后的安全性数据。41

成本效果

尚未在戊肝暴发地区对戊肝疫苗接种规划的成本效果进行研究。在一项研究中，以 高度简化的模拟方式，探讨了戊肝疫苗在某种暴发状况（与乌干达北部的情况相似）中 的使用。该模拟方式采用了来自公开发表的非系统性综述或来自假设的基线参数输入， 并假设所有个体接种疫苗后，其效力为 50% 。56该模型汇总了与戊肝相关的成本（接种 及不接种戊肝疫苗），并使用残疾调整生命年（disability adjusted life years ，DALYs）和 成本的差异来估算每挽回一个 DALY 所需的成本。该简化模型发现， 如在出现暴发状态 时接种戊肝疫苗，每挽回一个 DALY 所需的成本为 875 美元。不过， 如模型中所使用的 假设发生改变，这一估算值也会发生相应的变化。

世卫组织的立场

世卫组织确认，戊肝在许多发展中国家是一个重要的公共卫生问题，特别是在一些 特殊人群中，如孕妇和难民营居住者以及处于暴发状况时。目前仅有 1  个戊肝疫苗 （HEV239 戊肝疫苗，益可宁® , Hecolin®)获上市资格。该疫苗在中国 16–65 岁的健 康受试者中显示了对戊肝的高保护效力，被认为是一个有前景的疫苗。然而，与全球 HEV 感染和戊肝发病相关的数据以及戊肝在 HEV 感染常见的一般人群中所致死亡率的 数据还很有限。

常规使用：有关这一较新疫苗的现有资料缺乏，对于某些问题尚无数据，尤其是该 疫苗在 16 岁以下人群的免疫接种以及该疫苗对基因型 HEV1、HEV2 和 HEV3 可能具有 的交叉保护作用的程度。由于目前缺乏足够的信息， 世卫组织不建议在戊肝流行或散发 流行常见的人群中，将该疫苗纳入国家免疫规划常规使用。然而， 各国主管部门可根据 当地的流行病学情况决定是否使用该疫苗。

由于缺乏有关疫苗在以下人群中使用的安全性、免疫原性和有效性信息： 16 岁以下 儿童、孕妇、慢性肝脏疾病患者、器官移植等待名单中的患者和旅行者，世卫组织不建 议在这些人群中常规使用疫苗。

特殊人群和疾病暴发状态时：在一些特殊的情况下（例如， 出现疾病暴发时），戊 肝或其并发症的发生风险甚高。目前，世卫组织对于常规接种规划的立场并不排除该疫 苗在这些特定情况下的使用。特别地， 应考虑使用该疫苗减轻或预防戊肝暴发，以及使 用疫苗以减轻对高危人群（如孕妇）的影响。

世卫组织认识到，前往戊肝暴发地区的旅行者、医务人员和人道主义救援工作者发 生 HEV 感染的风险很高。在这种情况下，应对每一个人进行风险和效益评估，并应考 虑接种戊肝疫苗。

在戊肝地方性流行区工作的医务人员发生 HEV 感染的风险与当地居民相似，对于 这一人群并无具体的疫苗接种建议；各国主管部门可根据当地的流行病学情况决定是否 使用疫苗。

信息缺失问题：世卫组织承认，需要获得更全面的有关戊肝疫苗使用的数据。在所 有使用疫苗的地方，应以文件记录有关 HEV  239 戊肝疫苗的使用经验（包括任何不良 事件的发生）。对戊肝暴发时疫苗接种的情况进行分析可提供有价值的有关疫苗安全性 和有效性的数据，同时也可评估分年龄组的戊肝发生率。世卫组织建议， 预先制订研究 方案，用于在出现暴发状况时，在孕妇、慢性肝脏疾病患者和免疫抑制者（包括正在等 待或已接受实体器官移植者）中开展戊肝疫苗安全性和免疫原性研究。

戊肝流行病学方面信息仍显不足，特别是：一般人群和特殊人群的戊肝发病率和死 亡率；戊肝疫苗针对基因型 HEV1 、HEV2 和 HEV3 所致戊肝的保护效力；接种剂次<3 剂次或剂次间隔时间更短的戊肝疫苗接种程序的效力；戊肝疫苗接种后的保护期以及是 否需要接种加强剂次等。

在获得更多的数据后，必要时将根据新的信息，对现行的《世卫组织关于戊肝疫苗 的立场文件》进行审议，并予以更新。

1   Rein DB, Stevens GA, Theaker J, et al. The global burden of hepatitis E genotypes 1 and 2 in 2005. Hepatology. 2012; 55(4):988–997.

2   Teshale EH, Hu DJ. Hepatitis E: Epidemiology and Prevention. World J. Hepatol. 2011; 3(12):285– 291.

3   Kamar N, Bendall R, Legrand-Abravanel F, et al. Hepatitis E. Lancet. 2012 Jun 30;379(9835):2477– 2488.

4   Aggarwal R. The global prevalence of hepatitis  E virus infection and susceptibility: a  systematic review.   Geneva:   World   Health    Organization;   2010   (http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_ IVB_ 10.14_eng.pdf).

5   Kim JH, Nelson KE, Panzner U, et al. A systematic review of the epidemiology of hepatitis E virus in Africa. BMC Infect Dis. 2014 Jun 5;14:308.

6   Khuroo MS, Kamili  S. Aetiology, clinical course and outcome of sporadic acute viral hepatitis in pregnancy.J Viral Hepat. 2003 Jan;10(1):61–69.

7   Hewitt  PE,  Ijaz  S,  Brailsford  SR,  Brett  R,  et  al.  2.  Hepatitis  E  virus  in  blood  components:  a prevalence and transmission study in southeast England. Lancet 2014; 384:1766–1773.

8   Huzly D, Umhau M, Bettinger D, et al. Transfusion-transmitted hepatitis E in Germany, 2013. Euro Surveill 2014; 19:20812.

9   Verghese VP, Robinson JL. A systematic review of hepatitis E virus infection in children. Clin Infect Dis. 2014 Sep 1;59(5):689–697.

10   Arora  NK,  Nanda  SK,  Gulati  S,  et  al.  Acute  viral  hepatitis  types  E,  A,  and  B  singly  and  in combination in acute liver failure in children in northern India. J. Med Virol. 1996; 48(3):215–221.

11   Hepatitis E Vaccine Working Group. Hepatitis E: epidemiology and disease burden. Geneva, World

Health Organization, 2014 (http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/october/1_HEV_ burden_paper_final_03_Oct_ 14_yellow_book.pdf?ua=1,  访问日期：2014 年 12 月)。

12   Teshale EH, Grytdal SP, Howard C, et al. Evidence of person-to-person transmission of hepatitis E virus during a large outbreak in Northern Uganda. Clin Infect Dis. 2010 Apr 1;50(7):1006–1010.

13   Nelson KE, Kmush B, Labrique AB. The epidemiology of hepatitis E virus infections in developed countries   and   among    immunocompromised   patients.   Expert   Rev   Anti   Infect   Ther.   2011 Dec;9(12):1133–1148.

14   Matsuda H, Okada K, Takahashi K, Mishiro S. Severe hepatitis E virus infection after ingestion of uncooked liver from a wild boar. J Infect Dis. 2003 Sep 15;188(6):944.

15   Bradley DW. Hepatitis E virus: a brief review of the biology, molecular virology, and immunology of a novel virus. J Hepatol. 1995;22(1 Suppl):140–145.

16   Clemente-Casares P, Pina S, Buti M, et al. Hepatitis E virus epidemiology in industrialized countries. Emerg Infect Dis. 2003 Apr;9(4):448–454.

17     Albinana-Gimenez   N,   Clemente-Casares    P,   Bofill-Mas    S,   et    al.   Distribution    of   human polyomaviruses, adenoviruses, and hepatitis E virus in the environment and in a drinking-water treatment plant. Environ Sci Technol. 2006 Dec 1;40(23):7416–7422.

18   Girones  R,  Carratalà  A,  Calgua  B,  et  al.  Chlorine  inactivation  of hepatitis  E  virus  and  human adenovirus 2 in water. J Water Health. 2014; 12(3): 436–442.

19   Viswanthan R, Infectious hepatitis in Delhi  1955-56  .Epidemiology. Indian J Med Res  1957,x1v, Suppl.1-29.

20   Tsarev SA, Tsareva TS, Emerson SU, et al. Infectivity titration of a prototype strain of hepatitis E virus in cynomolgus monkeys. J Med Virol. 1994 Jun;43(2):135–142.

21   Tsega E, Krawczynski K, Hansson BG, et al. Hepatitis E virus infection in pregnancy in Ethiopia. Ethiop Med J. 1993 Jul;31(3):173–181.

22   Ramalingaswami V, Purcell RH. Waterborne non-A, non-B hepatitis. Lancet.  1988;1(8585): 571– 573.

23   Kumar A, Beniwal M, Kar P, et al. Hepatitis E in pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 2004;85(3): 240–244.

24   Khuroo MS, Kamili S. Aetiology and prognostic factors in acute liver failure in India. J Viral Hepat.

2003 May;10(3):224–231.

25   Navaneethan  U,  Al  Mohajer  M,  Shata  MT.  Hepatitis  E  and  pregnancy:  understanding  the pathogenesis. Liver Int. 2008 Nov;28(9):1190–1199.

26   Kamar N,  Selves J, Mansuy JM, et al. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organtransplant recipients. N Engl J Med. 2008 Feb 21;358(8):811–817.

27   Robbins  A,  Lambert  D,  Ehrhard  F,  et  al.  Severe  acute  hepatitis  E  in  an  HIV  infected  patient: Successful treatment with ribavirin. J Clin Virol. 2014;60(4): 422–423.

28   Fujiwara S, Yokokawa Y, Morino K, et al. Chronic hepatitis E: a review of the literature. J Viral Hepat. 2014 Feb;21(2):78–89.

29   Crum-Cianflone NF, Curry J, Drobeniuc J, et al. Hepatitis E virus infection in HIVinfected persons. Emerg Infect Dis 2012; 18:502–506.

30   Teshale EH, Howard CM, Grytdal SP, et al. Hepatitis E epidemic, Uganda. Emerg Infect Dis. 2010 Jan;16(1):126–129.

31   Thomson K, Dvorzak JL, Lagu J, et  al. Investigation of Hepatitis E outbreak among refugees – Upper Nile, South Sudan, 2012-2013. MMWR. 2013; 62(29); 581–586.

32   Khudyakov Y, Kamili S. Serological diagnostics of hepatitis E virus infection. Virus Res. 2011 Oct; 161(1):84–92.

33   Drobeniuc, J. et al. Serologic assays specific to immunoglobulin M antibodies against hepatitis E virus: pangenotypic evaluation of performances. Clin. Infect. Dis. 51, e24–e27 (2010).

34   Pischke  S,  Hardtke  S,  Bode  U,  et  al.  Ribavirin  treatment  of  acute  and  chronic  hepatitis  E:  a single-centre experience. Liver Int. 2013 May;33(5):722–726.

35   Kamar N, Legrand-Abravanel F, Izopet J, et al. Hepatitis E virus: what transplant physicians should know. Am J Transplant. 2012 Sep;12(9):2281–2287.

36   Khuroo MS. Seroepidemiology of a second epidemic of hepatitis E in a population that had recorded first epidemic 30 years before and has been under surveillance since then. Hepatol Int. 2010 Feb 3;4(2):494–499.

37   Chadha MS, Walimbe AM, Arankalle VA. Retrospective serological analysis of hepatitis E patients: a long-term follow-up study. J Viral Hepat. 1999 Nov;6(6):457–461.

38   重组戊型肝炎疫苗,见 http://www.innovax.cn/en/pro1.aspx?CateID=52#103，访问日期：2014 年 12 月。

39    Hepatitis   E  Vaccine  Working  Group.  Hepatitis  E  vaccine  pipeline.  Geneva,  World  Health Organization, 2014 (http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/october/4_Hepatitis_E_ vaccine_pipeline_final_29_Sept_ 14.pdf?ua=1,  访问日期：2014 年 12 月)。

40   Li  SW, Zhang J, Li YM, Ou  SH, et  al. A bacterially expressed particulate hepatitis E vaccine: antigenicity, immunogenicity and protectivity in primates. Vaccine. 2005; 23: 2893–2901.

41   Li SW, Zhang J, He ZQ, Gu Y, et al. Mutational analysis of essential interactions involved in the assembly of hepatitis E virus capsid. J Biol Chem. 2005; 280: 3400–3406.

42   Zhang  J,  Liu  CB,  Li  RC,  et  al.  Randomized-controlled  phase  II  clinical  trial  of  a  bacterially expressed recombinant hepatitis E vaccine. Vaccine. 2009; 27:1869–1874.

43   Zhu FC, Zhang J, Zhang XF, et al. Efficacy and  safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomised, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2010; 376: 895–902.

44   Hepatitis E Vaccine Working Group. Hepatitis E vaccine: Composition, safety, immunogenicityand efficacy.   Geneva,   World   Health    Organization,   2014   (http://www.who.int/immunization/sage/ meetings/      2014/october/2_HepEvaccsafety_immunogenicity_efficacy_final_ 1Oct2014.pdf?ua=1, 访问日期：2014 年 12 月).

45   Wu  T, Huang  SJ,  Zhu  FC,  et  al.  Immunogenicity  and  safety  of hepatitis  E  vaccine  in  healthy hepatitis B surface antigen positive adults. Hum Vaccin Immunother. 2013; 9:2474–2479.

46   科研证据分级 研证表 1b：戊型肝炎疫苗在免疫功能正常者中接种后预防戊型肝炎的效力。见 http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/hepe_grad_efficacy_disease.pdf.

47   科研证据分级 研证表 1a：戊型肝炎疫苗在免疫功能正常者中接种后预防 HEV 感染的效力。 见

http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/hepe_grad_efficacy_virus_infection.pdf

48   Zhang J, Shih JW, Wu T, et al. Development of the hepatitis E vaccine: from bench to field. Semin Liver Dis. 2013; 33:79–88.

49   Li SW, Zhang J, Li YM, et al. A bacterially expressed particulate hepatitis E vaccine: antigenicity, immunogenicity and protectivity in primates. Vaccine 23 (2005), 2893–2901.

50   Zhang J, Zhang XF, Huang SJ, et al. Long term efficacy of a hepatitis E vaccine. N Engl J Med 2015;

372:914–922.

51   科研证据分级 研证表 3a.  戊型肝炎疫苗在免疫功能正常者中基础免疫后预防 HEV 感染的保护期 。见 http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/  hepe_grad_duration  _virus_ infection.pdf.

52   科研证据分级 研证表 3b.戊型肝炎疫苗在免疫功能正常者中基础免疫后预防肝炎的保护期。 见http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/hepe_grad_duration_disease.pdf。

53    科研证据分级 研证表 2.戊型肝炎疫苗在免疫功能正常者中接种后的安全性。见 http:// www.who.int/immunization/policy/position_papers/hepe_grad_safety.pdf。

54   Wu T, Zhu FC, Huang SJ, et al. Safety of the hepatitis E vaccine for pregnant women: a preliminary analysis. Hepatology. 2012; 55: 2038.

55   见 No. 29, 2014, pp. 325–335。

56    Cost-effectiveness   background   on   Hepatitis   E.   Geneva,   World   Health   Organization,   2014 (http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/october/5_HEV_Cost-effectiveness_section  _V3.pdf?ua=1,  访问日期：2014 年 12 月)。

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