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Vitamin A Toxicity
继续教育活动
维生素 A 在调节身体的各种生理过程以及维持视力和免疫系统功能以支持皮肤健康和细胞生长方面起着至关重要的作用。虽然维生素 A 对身体至关重要，但过量摄入会带来各种不利影响，破坏身体的平衡和整体健康状况。维生素 A 中毒，也称为维生素 A 过多症，可能是由于过量摄入维生素 A 和相关化合物或其局部应用引起的。该活动描述了维生素 A 中毒的原因、评估、管理、治疗和预防，强调了跨专业医疗保健团队在加强对受影响患者的护理方面的重要作用。
目标：
- 确定与过量摄入维生素 A 相关的风险因素，考虑饮食来源、补充剂和用药史。
- 评估实验室检查结果，包括血清维生素 A 水平、肝功能检查、血脂谱和血液学参数，以诊断和监测患者的维生素 A 毒性。
- 根据维生素 A 中毒的严重程度和表现，为患者选择和推荐适当的治疗方式、替代疗法或补充剂。
- 与跨专业医疗保健团队合作，指导孕妇在怀孕期间安全使用维生素 A 并预防致畸畸形。
介绍
维生素 A 对于维持身体的视力、细胞分裂、生殖和免疫功能至关重要。维生素 A 属于称为视黄酸的脂溶性化合物类别。β-胡萝卜素是 2 种具有临床意义的维生素 A 形式中最广为人知的形式：预制维生素 A 和维生素 A 类胡萝卜素。哺乳动物将类胡萝卜素代谢成活性维生素 A。预制的维生素 A 包含代谢活性化合物，如视黄醇、视黄醛、视黄酸和视黄酯。虽然对整体健康至关重要，但过量食用预制维生素 A 会导致急性和慢性中毒。以体内维生素 A 水平升高为特征的疾病被称为维生素 A 过多症。维生素 A，也称为致畸剂，能够导致严重的畸形。本文全面回顾了 3 种公认的维生素 A 中毒综合征的预防、表现、实验室检查结果和治疗：急性、慢性和致畸性。
病因学
维生素 A 过多症相对少见，通常是由过度补充剂或药物使用引起的。中毒的主要原因是通过膳食补充剂和食物摄入大量维生素 A。这通常发生在个人在没有适当医疗监督的情况下摄入高剂量的维生素 A 时。大多数饮食包含预制维生素 A 和维生素 A 类胡萝卜素的组合。预制维生素 A 来源于动物来源，存在于蛋黄、黄油、鸡肉、牛肉、内脏、鱼、鱼油和强化食品中。[1] 预先形成的维生素 A 很容易在小肠中吸收，随后储存在肝脏中。因此，从动物来源和补充剂中过量摄入膳食预制维生素 A 会导致中毒风险。
维生素 A 原类胡萝卜素，如 β-胡萝卜素，是人体转化为活性维生素 A 的植物色素。这些类胡萝卜素在绿叶蔬菜和色彩鲜艳的蔬菜和水果中含量丰富，包括胡萝卜、红薯和木瓜。[2] 维生素原 A 的吸收是可变的，并且受反馈调节的约束，因此过量摄入不太可能导致毒性。[3] 某些皮肤病药物，如异维甲酸，含有维生素 A 的类似物。长期或过度使用这些药物会导致维生素 A 储备积累，从而导致维生素 A 过多症、毒性和致畸作用。
维生素 A 的推荐每日摄入量 （RDA） 以视黄醇活性当量 （RAE） 来衡量，以说明视黄醇和维生素 A 类胡萝卜素的不同生物活性。值得注意的是，1 RAE 相当于 1 微克视黄醇或 3 国际单位 （IU）。
维生素 A 的 RDA 如下：
- 成年女性 700 RAE
- 成年男性 900 RAE
- 孕妇 750 至 770 RAE
- 哺乳期妇女 1200 至 1300 RAE
已经确定了维生素 A 的可耐受上限摄入量 （UL） 以防止毒性。成人维生素 A 的 UL 为每天 3000 RAE，包括来自食物和补充剂的预制维生素 A 以及可以从植物来源（如 β-胡萝卜素）转化的量。发达国家从膳食补充剂中摄取的预制维生素 A 经常超过 RDA。[4]
流行病学
很少发表的维生素 A 毒性报告发表，从 1976 年到 1987 年每年记录的病例不到 10 例。[5] 婴儿和儿童由于体型较小且对高剂量的耐受性降低，因此出现毒性的风险更高。[6] 儿童意外摄入维生素 A 补充剂是急性中毒的常见原因。男性和女性之间维生素 A 中毒的发生率没有显着差异。但是，如果孕妇服用高剂量的维生素补充剂，她们就有风险。
过量摄入补充剂通常发生在发达国家，当个人超过 RDA 时。[4] 维生素缺乏是一个重大公共卫生问题的地区已经实施了补充计划。此外，如果不仔细遵循剂量指南，可能会出现毒性。[7][8] 严重依赖富含维生素 A 的肝脏食物来源（如北极熊肝和鸡肝）的人群面临维生素 A 中毒的风险增加。然而，在已发表的文献中仅报道了这种现象的罕见病例，并且不被认为是重大的公共卫生问题。[9][10][11]
病理 生理
全身性维生素 A 中毒的症状因过量摄入的严重程度和持续时间而异。维生素 A 中毒的 3 种公认的综合征是急性、慢性和致畸性。
急性全身性维生素 A 中毒通常发生在一个人在短时间内摄入超过 100,000 个 RAE 时，通常来自补充剂或高剂量药物。中毒症状包括恶心、呕吐、头痛、头晕、易怒、视力模糊和肌肉不协调。急性毒性很少见，在食用合成形式的维生素 A 后更可能发生，例如类维生素 A 药物异维甲酸。皮肤粘膜影响包括唇炎和嘴唇干燥，口腔、眼部和鼻粘膜干燥。建议的机制包括皮脂分泌减少、表皮厚度减少和屏障功能改变。其他皮肤影响包括皮肤干燥、瘙痒、手掌和脚底脱皮以及指尖开裂。较高剂量的维生素 A 可能导致休止期脱发。严重病例可表现为骨痛和颅内压增高。
慢性维生素 A 中毒与长期摄入过量维生素 A 有关，通常每天超过 8000 RAE。这种情况可能在食用大量富含预制维生素 A 的动物性食物（例如肝脏）或通过长期使用高剂量维生素 A 补充剂后出现。[12] 中毒症状包括皮肤干燥、开裂、脱发、指甲变脆、疲劳、食欲不振、骨骼和关节疼痛以及肝肿大。慢性类维生素 A 酸中毒影响各种器官系统。骨相关影响包括骨刺、钙质沉着症和骨吸收，导致高钙血症、骨质疏松症和髋部骨折。[13][14] 中枢神经系统影响包括头痛、恶心和呕吐。
假性脑瘤综合征与维生素 A 中毒有关。[15] 在使用维生素 A 的衍生物贝沙罗汀的皮肤 T 细胞淋巴瘤临床试验中，40% 的患者观察到甲状腺功能减退症，停止治疗后可逆。[16] 使用依维A酸后观察到可逆性肾功能不全伴血清肌酐升高，但在使用异维A酸后未观察到。[17] Etretate 是一种银屑病药物，由于其致畸作用，大多数国家不再开具处方。
高甘油三酯血症是与口服维甲酸使用相关的最常见实验室异常。许多使用贝沙罗汀、异维A酸、依维A酸和阿维A酸的患者甘油三酯、低密度脂蛋白和总胆固醇水平升高。[18][19] 口服维甲酸类药物也可能发生血清转氨酶升高，与异维 A 酸和贝沙罗汀相比，依维A酸或阿维A酸更常见。这些水平通常在治疗开始后 2 至 8 周内升高，随后在随后的 2 至 4 周内恢复正常。长期肝损伤可能包括纤维化和肝硬化。[20] 异维 A 酸与抑郁、精神病或自杀未遂之间尚未建立明确的因果关系，尽管之前曾提出这种联系。[21]
维生素 A 摄入的致畸作用是在 1950 年代的动物研究中首次发现的。随后，进行了广泛的研究以阐明影响的根本原因。[22] 怀孕期间过量摄入维生素 A 与人类各种先天性畸形有关。与这种情况相关的残疾包括中枢神经系统异常，例如小头畸形和脑积水；心脏问题，例如大血管转位；颅面畸形，例如唇裂和腭裂；肢体异常；和尿路疾病。[5][3]
维生素 A 对于在胚胎发育过程中调节基因表达和指导细胞分化至关重要。胚胎在妊娠早期特别容易受到过量维生素 A 的致畸作用，这是一个以快速器官发生为特征的阶段。致畸作用主要与高剂量的类视黄醇药物（如异维甲酸）有关，而不是维生素 A 的饮食来源。妊娠期口服维甲酸类药物的最低安全剂量尚未确定。据估计，异维A酸使胎儿畸形的风险增加 25 倍。[5] 该机制被认为与对神经嵴细胞的毒性作用有关，可能通过同源框基因 Hoxb-1 的表达影响胚胎中轴向模式的调节。[23]
孕妇应避免使用口服类维生素 A 药物和过量的维生素 A 补充剂，以减轻维生素 A 相关畸形的风险。他们应该咨询医疗保健专业人员和产前保健提供者，以确保适当的产前营养，并避免在怀孕期间禁忌的药物或补充剂。处方者应仅向未怀孕的育龄妇女推荐口服维甲酸类药物，并使用可靠的避孕方法以防止维生素 A 相关致畸作用的潜在风险。
组织病理学
维生素 A 过多症会影响身体的多个器官系统，并可能损害肝脏、骨骼、中枢神经系统和皮肤。具体的组织病理学发现根据毒性的严重程度和持续时间而有所不同，其中一些如下所列。
肝：肝脂肪变性、肝细胞损伤和胶原沉积纤维化
骨：骨质疏松症和皮质骨增厚
中枢神经系统：假性脑瘤和脑水肿
毒代动力学
维生素 A 毒性的毒代动力学涉及其吸收、分布、代谢和从体内消除。
吸收：膳食维生素 A 来自 2 个主要类别：预制维生素 A，包括视黄醇和视黄酯，它们存在于动物源性和补充食品中，以及水果和蔬菜中存在的维生素 A 原类胡萝卜素。高脂肪膳食可增强小肠对维生素 A 的吸收。
分配：吸收后，维生素 A 被运输到肝脏，在那里以视黄酯的形式储存。从那里，它被释放到与视黄醇结合蛋白 （RBP） 和甲状腺素运载蛋白结合的血液中。这些载体蛋白有助于将维生素 A 运输到目标组织，包括眼睛、皮肤和其他器官。
新陈代谢：视黄醇在靶组织内转化为其活性形式，视黄醛和视黄酸。卵磷脂视黄醇酰基转移酶 （LRAT） 是负责催化类维生素 A 酯化以储存在肝脏中的酶。[26] 细胞 RBP 有助于 LRAT 调节类维生素 A 的摄取和代谢。这 2 种蛋白质在类维生素 A 的代谢中是必需的，这可能是维生素 A 毒性作用的原因。
消除：脂溶性维生素 A 及其代谢物主要通过胆汁和粪便排泄，只有一小部分通过尿液排出。
病史和体格
病史可能会显示过量食用富含维生素 A 的食物、补充剂或口服类维生素 A 药物。症状包括视力模糊、头痛、皮肤干燥、脱发、疲劳和骨痛。典型的体格检查结果可能包括结膜和黏膜干燥、鳞屑性皮肤、脱发、视水肿、骨压痛和肝肿大。
有局部维生素 A 衍生物使用史的患者可能会出现局部皮肤脱皮和红斑，但预计不会出现全身体征和症状。
评估
患者的病史和体格检查结果指导诊断性检查的选择。对于服用维生素 A 药物期间持续头痛的患者，应评估颅内压升高和假性脑瘤综合征。
在评估维生素 A 中毒患者期间获得的实验室检查结果可以揭示几种异常，其中一些在下面提到。
血清维生素 A 水平：血清维生素 A 水平超过 80 mcg/dL。
肝功能检查：丙氨酸转氨酶 （ALT）、天冬氨酸转氨酶 （AST） 和碱性磷酸酶 （ALP） 水平升高表明潜在的肝脏损伤或炎症。
血脂：观察到甘油三酯和胆固醇水平升高。
血液学异常：已确定的血液异常包括白细胞增多、血小板减少症和贫血。
骨骼标志物：ALP 水平升高与骨转换有关。
肾功能：发生血尿素氮和肌酐升高。
电解质失衡：电解质水平发生变化，例如钠、钾和钙。
一些患者需要实验室检查以监测他们的病情。服用异维甲酸的个体应定期检查血脂水平。[27] 肝酶升高通常是轻微且可逆的，但可能需要根据剂量和患者可能患有的任何合并症来监测 ALT 和 AST。[28]
在开始异维甲酸治疗之前，育龄妇女必须进行 2 次妊娠试验阴性，间隔 30 天进行。在停止治疗期间和停止治疗后立即进行额外检查也是必要的。[29]
在使用贝沙罗汀治疗之前和期间，应监测游离 T4。[30] 此外，应在治疗开始时测量基线空腹血脂水平，然后在治疗期间每 1 至 2 周测量一次，直到稳定下来。
有肾病病史并接受 etReciA 治疗的患者应在整个治疗过程中定期监测其肾功能。[17]
治疗 / 管理
全身性维生素 A 中毒的治疗包括停止维生素 A 摄入、提供支持性护理和管理患者症状。
局部类维生素 A 引起的皮肤刺激的管理包括减少应用量和频率，同时增加润肤剂的使用。患者可以放心，这种不良反应可能会随着继续使用护肤品而得到改善。
急性类维生素 A 中毒很少见，但在有记录的病例中，停药后通常会很快恢复。[31]必须确定维生素 A 摄入过量的来源，包括膳食补充剂和药物，作为首要步骤。此外，医疗保健专业人员应建议患者避免食用富含预制维生素 A 的食物，例如肝脏和强化产品，直到毒性消退。
支持性护理包括密切监测患者的病情，包括生命体征和整体健康状况。严重病例可能需要住院治疗。低血压可以通过液体给药来控制，高钙血症可以用降钙素和皮质类固醇治疗。当有肝损伤的证据时，肝功能检查可以评估损伤的程度并指导进一步的管理决策。
建议皮肤干燥或脱皮的患者使用保湿霜或润肤剂来缓解不适并促进皮肤愈合。对于眼睛干涩的患者，人工泪液和润滑眼药水（包括含有甲基纤维素的滴眼液）可能是有益的。
药物诱发的慢性毒性的治疗取决于特定药物及其不良反应。在口服维A酸可导致空腹甘油三酯水平升高至 800 mcg/dL 或更高的情况下，可以考虑停药、减少剂量或添加降脂药物等选择来预防胰腺炎。较轻的升高可以进行监测或进行类似的治疗。
贝沙罗汀中毒患者可以考虑同时使用他汀类药物或贝特类药物来控制类维生素 A 醇诱导的高脂血症并降低胰腺炎的风险。如果干预后数值仍然升高且超过正常上限的 3 倍，则可能需要停止治疗。[32]
被诊断患有假性脑瘤综合征的患者应停止使用维生素 A 药物，并且可能需要乙酰唑胺来降低颅内压。[15]
致畸畸形会导致永久性损伤，必要的支持或手术护理因受影响的器官系统而异。
鉴别诊断
在评估维生素 A 过多症的鉴别诊断时，排除可能表现为类似症状的其他疾病至关重要，其中一些情况如下所列。
急性肝损伤：病毒性肝炎、酒精使用或药物中毒。
高钙血症：甲状旁腺功能亢进症、恶性肿瘤或钙和维生素 D 摄入过多。
甲状腺功能减退症：原发性甲状腺疾病或药物。
慢性肾功能衰竭：糖尿病、高血压、肾小球肾炎或多囊肾病。
中枢神经系统：头痛、恶心和呕吐可能是假性脑瘤的症状，并不总是由维生素 A 中毒引起。
皮肤病状况：剥脱性皮炎和其他皮肤病。
非特异性症状：非特异性症状，包括皮疹、关节痛、疲劳以及肾脏和肝脏异常，也可以表明系统性红斑狼疮等疾病，并且可能不仅仅是维生素 A 中毒。
预后
维生素 A 过多症的预后取决于病情的严重程度和暴露于高水平维生素 A 的持续时间。在大多数停止过量维生素 A 来源的患者中，毒性症状会逐渐逆转，并且有望完全恢复。皮肤干燥、头痛和恶心等症状通常会在几周或几个月内改善，没有长期并发症。
但是，严重的情况可能会产生严重的后果。长期和过量摄入维生素 A 会导致严重的器官损伤，包括肝脏、骨骼、中枢神经系统和皮肤。肝纤维化或肝硬化可能是不可逆的。即使在停止摄入维生素 A 后，骨骼异常（例如骨密度降低或骨折）也可能持续存在。在假性脑瘤病例中，视力损害可能是永久性的。预后取决于器官损伤的程度和医疗干预的及时性。
并发症
维生素 A 中毒的并发症包括下列并发症。
急性毒性：恶心、呕吐、头痛、头晕、易激惹、视力模糊和颅内压增高
慢性毒性：皮肤干燥、发痒、脱发、骨骼和关节疼痛、疲劳、厌食和体重减轻
致畸作用：颅面异常、中枢神经系统畸形和心血管畸形
肝毒性：肝肿大、肝酶升高、黄疸、纤维化和肝硬化
骨骼异常：骨吸收增加、骨形成减少、骨质疏松症、骨折和骨痛
血液学疾病：白细胞增多、贫血和血小板减少症
中枢神经系统：假性脑瘤，伴有头痛、视力障碍和视水肿的症状
威慑和患者教育
关于维生素 A 毒性的患者教育是医疗保健专业人员的共同责任，包括医生、高级护理从业者、注册营养师、护士和药剂师。在常规医疗预约中强调保持均衡饮食（包括必需维生素和矿物质）的重要性。向患者提供有关维生素 A 饮食来源的信息，例如肝脏、鱼、蛋、乳制品和五颜六色的水果和蔬菜。临床医生应根据患者的年龄、性别和整体健康状况，告知患者他们推荐的每日维生素 A 摄入量。
药剂师提供有关含有维生素 A 或其衍生物（包括类维生素 A）的非处方药和处方药的信息。他们可以阐明这些药物的正确用法和潜在的不良反应，强调遵守推荐剂量和治疗持续时间的重要性。
负责照顾育龄妇女的产科医生和其他临床医生负责教育她们了解怀孕期间从补充剂或药物中摄入过量维生素 A 的相关风险以及潜在的致畸作用。
如果临床医生怀疑毒性，他们应该向患者传达可能的并发症，并建议停止维生素 A 的来源。这可能涉及饮食调整以及调整药物和补充剂的使用。
珍珠和其他问题
致畸性是维生素 A 毒性最显著的不良反应。为了减轻这种风险，应建议患者在怀孕期间避免摄入超过推荐量的维生素 A 补充剂。大多数其他不良反应，如皮肤刺激、干燥和颅内压升高，通常会在维生素 A 摄入量或应用减少或停止时消退。甘油三酯、胆固醇或转氨酶升高通常显示改善，即使持续使用药物也是如此。然而，应密切监测这些水平，如果升高持续或恶化，应停止治疗。
增强医疗保健团队的成果
许多人经常摄入大量的维生素和补充剂，由于它们是非处方药，因此通常认为它们是安全的。然而，毒物控制中心每年都会接到数千个与维生素过量和潜在毒性有关的电话。跨专业团队可以合作教育公众了解这些风险。
医疗保健专业人员，包括医生、护士和药剂师，必须具备有效解决维生素 A 毒性的综合技能。药剂师在向公众传播维生素安全信息方面发挥着关键作用，倡导均衡、健康的饮食，而不是依赖补充剂。他们还指导消费者了解非处方药和处方药中的维生素 A 含量。护理人员鼓励患者健康饮食，除非医疗提供者建议，否则不要服用维生素 A 补充剂。初级保健医生应与护士和药剂师合作，确保患者从饮食来源、补充剂和药物中摄入的维生素 A 保持安全水平。
妊娠是异维 A 酸治疗的绝对禁忌证。尽管如此，患者仍可能服用其他具有致畸作用的类维生素 A 药物和补充剂。护理和医务人员以及产科医生和临床医生负责获取和协调患者的用药史，确保对所有药物、维生素和补充剂进行彻底的记录和定期审查。应告知患者与过量摄入维生素 A 相关的致畸风险，并指导患者在怀孕期间使用维生素 A 的最大推荐剂量。
通过结合这些技能、战略方法、共同责任、有效沟通和无缝护理协调，医疗保健专业人员可以提供以患者为中心的护理、优化结果、增强患者安全，并在管理维生素 A 毒性时提高整体跨专业团队绩效。
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