Vaccine Development – 101
美国美国食品药品监督管理局(FDA)是监管当局，负责监督在美国使用的疫苗的安全性、有效性和质量。
数以百万计的婴儿、儿童、青少年和成人接种了预防传染病的疫苗，证明这些疫苗安全有效至关重要。疫苗预防了无数的疾病和残疾，拯救了数百万人的生命。确保疫苗的安全性和有效性是FDA的首要任务之一。
FDA生物制品评估和研究中心(CBER)确保从事疫苗开发的人员遵循FDA严格的科学和监管流程。疫苗开发是一门复杂的科学。FDA对疫苗开发商的科学和监管建议，以及FDA对疫苗安全性和有效性的评估，都是世界上最强有力的。
疫苗是如何工作的
疫苗通过模仿引起疾病的传染性细菌或病毒来发挥作用。接种疫苗刺激身体的免疫系统，以建立对传染性细菌或病毒(有机体)的防御，而不会导致疾病。免疫系统识别的传染性生物的部分对身体来说是外来的，称为抗原。接种疫苗使身体暴露于这些抗原。
一些疫苗含有弱化版本的细菌或病毒，另一些疫苗只含有部分细菌或病毒。一些疫苗只包含特定蛋白质的遗传物质，并指导身体产生少量该蛋白质。一旦检测到这种蛋白质，身体的免疫系统就会做出防御性反应。
接种疫苗后，免疫系统做好准备，当身体遇到真正的致病生物时，会做出快速有力的反应。
以下是FDA期望疫苗开发者遵循的典型流程，以生成评估疫苗预防传染病的安全性和有效性所需的信息:
研究和发现阶段科学家根据传染性生物如何引起疾病来开发疫苗的基本原理。然后，科学家们进行实验室研究，以测试他们对候选疫苗的想法；有时这种测试发生在动物身上。这被认为是研究和发现阶段。一旦一项科学发现被认为具有实际应用价值，即基于该发现开发候选疫苗是可行的，研究就向前推进了。
在疫苗进行人体试验之前，公司或研究人员会进行额外的实验室研究和动物试验，以获得关于疫苗如何发挥作用以及疫苗在人体内是否安全有效的信息。这些测试被称为临床前阶段。
当公司/研究人员准备开始人体研究时，他们汇编实验室和其他临床前测试的结果，以及与制造技术和疫苗质量相关的信息，并以研究新药申请(IND)的形式提交给FDA。FDA评估包括对临床前数据的评估，并确定这些测试是否按照良好的实验室规范进行。FDA还对产品、其质量和安全性以及生产技术进行评估，以确定该疫苗在人体试验中是否合理安全。在人身上进行的研究被称为临床发展在美国食品和药物管理局的监督下分阶段进行，通常包括三个阶段。
临床试验是根据反映FDA在临床试验设计方面丰富专业知识的计划进行的——这些计划被称为“方案”针对儿童的疫苗通常首先在成人中进行测试，然后逐步发展到儿童和婴儿。
研究的阶段可以按顺序进行，但是发展阶段重叠也是很常见的。
第1阶段-这一阶段的重点是安全性，通常包括20-100名志愿者，他们没有接触过正在研究的疾病，并且通常是健康的。这些研究用于确定随着剂量的增加是否有不良反应，如果可能的话，用于获得关于疫苗在人体内诱导免疫反应的效果的早期信息。
第2阶段-在1期研究中没有安全性问题的情况下，2期研究包括更多的人，在随机对照研究中，对100名健康状况通常不同且来自不同人群的人进行了各种剂量的测试。这些研究提供了关于常见短期副作用和风险的额外安全信息，检查了给药剂量和免疫反应之间的关系，并提供了关于疫苗产生免疫反应能力的有效性的初步信息。标准化和有效的测试用于评估免疫反应。这些疫苗研究通常还包括一个对照组，由可能接受FDA批准的疫苗、安慰剂或其他物质的人组成。接受研究疫苗的人与对照组的人进行比较。
第3阶段-疫苗通常用于数千人，研究产生了关于有效性的关键信息和额外的重要安全数据。这一阶段包括关于免疫反应的额外信息，并将接受疫苗的人与接受对照(如安慰剂)的人进行比较。例如，将接种疫苗组的病例数与对照组的病例数进行比较，以观察疫苗是否降低了疾病的发病率。这些研究还提供了关于疫苗安全性的信息，包括识别不太常见的副作用。
- 在突发公共卫生事件中，如疫情，发展过程可能是非典型的或加速的。例如，正如对新冠肺炎疫情的反应所示，美国政府可能会联合政府机构、国际同行、学术界、非营利组织和制药公司制定一项协调战略，以优先考虑和加快最有希望的治疗方法和疫苗的开发。此外，联邦政府可以自担风险投资于必要的生产能力，让企业相信他们可以积极投资于开发，并允许最终疫苗的更快销售。
认识到对安全有效疫苗的迫切需要，FDA利用其各种权威和专业知识来促进安全有效疫苗的快速开发和供应。在公共卫生危机的早期，美国食品和药物管理局就安全有效疫苗所需的科学数据和信息向制药行业提供明确的沟通，并迅速就其拟定的开发计划和产生的数据评估提供建议。在突发公共卫生事件期间，如果符合某些标准，制造商可以提交以下请求紧急使用授权(EUA)FDA，以促进他们的疫苗在此期间的可用性和使用。 - 在评估疫苗临床前研究的需求时，FDA会考虑与该疫苗和密切相关疫苗相关的所有数据，以及该疫苗特定临床研究的设计。如果FDA对这些数据的评估支持在没有首先完成额外的毒理学研究的情况下开始对旨在预防传染病的候选疫苗进行人体研究，那么FDA将考虑允许进行此类人体研究。
- 疫苗开发没有预定的时间表。通常，对病原体及其引起的疾病的科学了解越多，疫苗开发就越有效。
- 适应性试验设计:这些是临床研究设计，旨在根据早期试验(在某些情况下，来自同一试验)的初步结果，加快临床试验决策。使用这种方法可以促进有效的临床开发。这些设计的目标是减少试验的规模和持续时间，并证明其效果(如果存在的话)。这些调整是在密切关注统计严密性的情况下进行的。
虽然疫苗正在人体试验中，但FDA也在评估与疫苗生产和生产设施相关的信息。疫苗制造很复杂。为3期研究批量生产候选疫苗的过程被称为“批次”,这有助于制造商扩大商业规模生产。FDA要求疫苗制造商提交数据，以支持生产过程、设施、产品特性和批间一致性的证明。FDA与制造商合作制定一份批签发协议——对疫苗进行测试的模板——用于每批疫苗的批准后。经验丰富的FDA调查人员仔细检查和评估设施和操作是否符合FDA法规。
一旦开发出确保疫苗能够可靠和一致生产的生产工艺，并且临床前和临床开发项目已经成功完成，公司就向FDA提交生物制品许可申请(BLA)。BLA是提交给机构的一份综合材料。它包括临床前和临床数据和信息，以及制造过程和设施的细节。
通过向FDA提交BLA，一家公司正在寻求在美国分发和销售疫苗的许可。FDA对这些数据进行评估，以确定疫苗的安全性和有效性是否得到证实，以及生产和设施信息是否能保证产品质量和一致性。在评估之后，FDA决定是否批准(也称为许可)该疫苗在美国使用。如果FDA批准该疫苗，该公司将被允许在美国上市，用于被批准的人群。
FDA根据对接受疫苗的目标人群的益处和风险以及要预防的疾病的分析做出决定。FDA的科学团队合作评估BLA中包含的所有科学数据和信息，并决定是否批准疫苗。典型的FDA团队由以下人员组成:医生、化学家、统计学家、药理学家/毒理学家、微生物学家、上市后安全专家、临床研究现场检查员、生产和设施检查员以及标签和宣传专家。
在某些情况下，FDA寻求其疫苗和相关生物制品咨询委员会(VRBPAC)的意见。该委员会由来自不同科学和公共卫生学科的外部独立技术专家组成，他们在公共论坛上就科学数据及其公共卫生意义提供意见。在决定是否批准疫苗时，FDA将考虑从VRBPAC收到的信息，但不受其约束。
疫苗的处方信息是基于制造商在BLA中提交的科学数据，并由美国食品和药物管理局确定为令人满意，以支持批准的适应症、用法、剂量和给药。处方信息会根据需要进行更新，以包括FDA可获得并审查的关于疫苗的最新信息。处方信息不一定涉及疫苗使用的所有方面，例如针对疾病爆发、疫苗短缺和所有潜在医疗状况的亚人群的建议。
安全性和有效性的监控
需要注意的是，疫苗是一种药物。像任何药物一样，疫苗有好处也有风险，即使是高效疫苗，也没有一种疫苗在预防疾病方面是100%有效的，或者对所有人都是100%安全的。疫苗的大多数副作用通常是轻微且短暂的。例如，一个人可能会感到注射部位疼痛或出现轻度发烧。严重的疫苗反应极其罕见，但也可能发生。
尽管疫苗开发过程和FDA的评估是严格和全面的，但仍需要在FDA批准后对疫苗进行持续监测，以识别可能发生的罕见不良事件或长期并发症，有时还需要监测有效性。在某些情况下，FDA可能会要求制造商进行上市后研究，以进一步评估已知或潜在的严重风险。(这些研究有时被称为发展阶段4)。
使用各种监测系统对疫苗进行密切监测，如疫苗不良事件报告系统(VAERS)、FDA BEST(生物制剂有效性和安全性)计划和FDA Sentinel计划、FDA和Medicare & Medicaid服务中心(CMS)合作伙伴关系以及疾病控制和预防中心(CDC)疫苗安全数据链。
批次发放
批次放行是一种机制，它为FDA提供了一个实时系统来持续监控产品质量。如前所述，疫苗通常是按批次生产的。FDA要求疫苗制造商提交数据以支持批间一致性的证明。批准后，制造商必须提交与该批疫苗相关的以下材料
- 协议:包含一致同意的测试。
- 结果:制造商执行的测试的结果。测试通常包括纯度、效价、同一性和无菌性的评估。
- 样品:一般来说，制造商必须提交有问题批次的疫苗样品，以允许FDA进行确认试验。
在FDA发布之前，制造商不允许分发特定批次的疫苗。
研究是FDA提供有效的疫苗科学和监管评估能力的基础。FDA结合其监管活动开展研究活动，这为该机构在这两方面提供了独特的视角。与疫苗的安全性、效力和有效性相关的各种快速发展的技术和科学问题需要了解相关生物学科基础研究的新发展。出于这个原因，FDA的科学家进行了各种各样的研究，这些研究有助于政策、风险评估、新方法和标准以及产品标签的变化，包括促进评估疫苗安全性和效力的新技术，以及疫苗开发的策略。
