自闭症发病率男女比例的时间趋势：基于人群的前瞻性出生队列研究

主要发现

在 1985 年至 2020 年间瑞典出生的 270 万儿童中，自闭症谱系障碍（ASD）的诊断率在研究期间（随访至 2022 年）增加了约 10 倍。例如，在 10 至 14 岁人群中，2000 年至 2022 年间，每 10 万人年的 ASD 病例数从 56.5 例增加到 564.1 例。众所周知，ASD 的高发病率（MFR）在 10 岁以后确诊的人群以及 2010 年以后确诊的人群中稳步下降。基于模型的预测发现，到 2022 年，瑞典的累积发病率（cMFR，即 ASD 累积发病率的性别差异）接近 1，这表明两性终生 ASD 诊断率相似。

我们对 MFR 的分析表明，随着时间的推移，尤其是随着年龄的增长，女性群体中自闭症谱系障碍（ASD）的患病率相对于男性群体出现了显著的追赶效应。这种效应始于 10 岁，此时 cMFR 约为 3，并在 20 岁时达到平台期，此前青春期特定年龄段的 MFR 迅速下降至<1。

与其他研究的比较

早期研究已将自闭症谱系障碍（ASD）发病率的变化与时期效应（例如，诊断标准的扩展）联系起来。ASD 的诊断基于描述性标准的满足情况 15 ，因此 ASD 的诊断率和 MFR 可能受到诊断手册变更的影响 12 。虽然在事后分析中，我们并未观察到 2013 年瑞典引入 DSM-V 后 ASD 诊断率或 MFR 出现任何突变，但新标准的实施可能需要数年时间才能以细致且一致的方式进行。此外，DSM-V 的实施正值人们对 ASD 的认识不断提高之际，并将 ASD 正式定义为一个谱系。一项丹麦研究发现，ASD 诊断率在 4 至 20 岁之间增幅最大，作者认为这与 ICD-10 引入后自闭症谱系诊断的增加有关。 27 一项基于挪威人口登记数据的研究，调查了 1967 年至 2011 年出生的人群，同样发现儿童的生育率（3.7）高于成人（2.6） 。28

本研究中，男女两性自闭症谱系障碍（ASD）诊断高峰年龄均高于以往报道，这可能受到多种因素的影响——例如，更长的随访期和对 ASD 认知度的提高都可能导致更多成年人被诊断为 ASD。 2,27,29 2001 年起，瑞典国家患者登记系统纳入门诊患者也推高了 ASD 的诊断年龄，因为这导致一些已确诊的门诊患者被延迟纳入登记。然而，我们也发现女性队列（15-19 岁）的诊断高峰年龄高于男性队列（10-14 岁）。两项英国研究对一个出生队列进行了长达 25 年的追踪调查，结果与之类似：这些研究发现，在 6 个月至 9 岁时被评估为 ASD 高风险的儿童以男性为主（73%），而在被认定为具有晚期 ASD 特征的人群中，性别差异并不显著。 30,31

我们的研究结果可能有助于更全面地理解早期研究的发现。例如，一项包含 54 项研究的荟萃分析报告称，自闭症谱系障碍（ASD）的合并诊断率（cMFR）为 4.2（95% CI 3.8 至 4.6），而我们研究中的 cMFR 为 1.6（1.6 至 1.7），但各研究间存在显著差异（ ^I² = 90.9%）。该荟萃分析纳入的 54 项研究中，仅有一项研究按诊断年龄分析了 MFR，且没有研究考虑日历时期或出生队列。除了参与者年龄范围（0-18 岁，平均 7.4 岁（标准差 2.9 岁））的差异外，上述因素可能解释了部分研究结果的差异。当 ASD 是通过筛查一般人群而非通过诊断记录确诊时，cMFR 较低：比值比为 3.2（95% CI 2.9 至 3.8）。 4 许多流行病学研究依赖于基于问卷的筛查数据 ，这也可能导致报告的 cMFR 存在差异。4 5 9 32

高 MFR 可能与所谓的女性保护效应有关 6 ，即女性群体表现出更强的遗传韧性，使她们在达到 ASD 诊断阈值之前能够携带更多导致 ASD 的等位基因 6,8 。然而，支持这一理论的证据尚不充分。更高的遗传力（即更高的遗传贡献）也被认为是导致男性 ASD 患病率更高的原因之一 21 。这些个体中更高的遗传力可能是由于非遗传因素对女性 ASD 的影响更大，包括诊断确定和临床表现的差异 21 。

女性群体中自闭症谱系障碍（ASD）诊断率较低，也被归因于病例发现和临床诊断中存在的性别偏见，这可能是由于不同性别的临床表现存在差异，以及评估和标准更倾向于检测男性群体所致。 4,9,28 例如，近期女性 ASD 诊断率的上升与诊断标准的放宽有关。 33 伪装与 ASD 相关的特征（例如，模仿同伴的行为线索，包括模仿言语或表情 9 ）在这一群体中也可能更为常见。 33 在这种情况下，类似 ASD 的行为可能只有在青春期，当社交互动变得更加复杂时才会显现出来。 9,27 这些特征可能导致诊断年龄较晚，并且只有在足够长的随访期内才能发现。 29 此外，由于瑞典的全面筛查在更小的年龄段进行，青少年和成年人更有可能通过自我转诊获得心理健康服务。早期数据显示，女性更倾向于寻求一般医疗保健服务 34 ，这表明更复杂的社会和文化因素也导致了年轻女性自闭症谱系障碍（ASD）诊断率的上升。因此，本研究记录的女性青少年 ASD 诊断率的显著上升可以从几个方面进行解释。首先，可能是不同性别和年龄群体在诊断标准的呈现或应用方面存在差异，或者女性群体中某些生物学特征的显现相对较晚（即，性别与年龄对生物学特征的影响存在交互作用）。最后，可能是不同年龄和性别的人群就诊途径存在差异。

自 20 世纪 80 年代以来，精神疾病诊断中就已认识到症状误归因于先前已确诊疾病的情况。 10 这种现象可能影响了自闭症谱系障碍（ASD）的诊断年龄以及诊断年龄与合并症发生率（MFR）之间的差异。过去十年间，流行病学研究和临床实践均日益关注 ASD 患者合并精神疾病的负担。 35 研究表明，近 70%的 ASD 患者至少患有一种其他精神疾病。 35,36 近期研究（其中一项研究的人群与我们的研究部分重叠）发现，女性在确诊 ASD 之前更有可能被诊断出患有其他精神疾病，且 ASD 的诊断年龄通常较晚。 37,38 过去，合并症的诊断曾导致 ASD 漏诊。然而，近年来人们对自闭症谱系障碍（ASD）的认识不断提高，现在可能产生了相反的效果，导致伴有其他疾病的患者中 ASD 的诊断率上升。这或许可以部分解释诊断年龄与 MFR（自闭症谱系障碍诊断率）变化之间的关系。

本研究的优势和局限性

本研究的一大优势在于临床确诊的自闭症谱系障碍（ASD）病例数量庞大且易于获取。采用国际公认的诊断标准（DSM-V）进行 ASD 的临床确诊，使得研究结果能够推广至类似人群。将整个人群的数据与公共资助和运营的医疗保健系统中的儿童医疗和发育评估记录关联起来，几乎消除了选择偏倚。长期研究使我们能够区分不同时间尺度的影响。然而，使用登记数据将我们对 ASD 类型的评估限制在特定的 ICD-10 编码类别中，这意味着我们掌握的关于特定特征或临床细节的信息较少，而这些信息本可以提高研究的精细度并提供临床视角。此外，本研究并未专门探讨与 ASD 相关的共病，例如合并智力障碍、注意力缺陷/多动障碍、抑郁症和焦虑症，或综合征型 ASD。我们也没有考虑可能影响母婴传播风险（MFR）的因素，例如早产。这些情况和变量需要专门的研究，而这些研究超出了我们当前研究的范围。此外，由于测量的是时间依赖性效应，我们难以控制队列内部的混杂因素，例如共同的遗传和环境因素，如父母的心理健康状况。这些因素可能会增加家族内自闭症谱系障碍（ASD）的诊断概率，并且已被证明对男性的影响尤为显著。 8 2001 年以前缺乏门诊数据导致早期队列中 ASD 的诊断年龄偏大，这可能导致我们低估了男女诊断年龄的差异。 需要注意的是， 图 3 中用于评估 2016 年至 2022 年诊断强度变化的影响并将其预测至 2024 年的统计模型，部分数据并未完全覆盖目标年份。这一局限性体现在 2024 年预测值的置信区间明显更宽。

结论

这项研究分析了瑞典人口超过 35 年的数据，结果表明，自闭症谱系障碍（ASD）的死亡率（MFR）随时间推移而下降，而 ASD 的诊断率则有所上升。这提示 ASD 的死亡率可能远低于之前的预期——在瑞典，成年期的 ASD 可能已无法区分。死亡率的下降凸显了探究女孩和女性为何比男孩和男性更晚被诊断出 ASD 的必要性。未来的研究应着重关注 ASD 在不同性别中的表型差异，以及这些差异对筛查和诊断实践的影响。