孕期接种 Tdap 疫苗终止了百日咳发病率二十年的上升趋势

迪安・兰萨姆 a、艾米莉亚・阿尼斯 b,c、埃里克・J・哈斯 b,d、鲁斯兰・戈西诺夫 b、马坦・叶海泽尔 a、伊塔马尔・格罗托 b,d、埃雷兹・施穆利 a、丹・亚明 a（通讯作者）

a 以色列特拉维夫大学工程学院工业工程系，特拉维夫 69978

b 以色列卫生部公共卫生服务局流行病学司，耶路撒冷

c 希伯来大学与哈达萨布劳恩公共卫生学院，耶路撒冷 91120

d 内盖夫本・古里安大学健康科学学院，贝尔谢巴

收稿日期：2019 年 2 月 10 日

修回日期：2020 年 1 月 10 日

录用日期：2020 年 1 月 31 日

在线发布日期：待定

关键词：破伤风 – 白喉 – 无细胞百日咳联合疫苗；百日咳；疫苗接种；周期性；流行病学；母源免疫

尽管儿童新增了两剂加强针，以色列等发达国家的百日咳发病率在过去二十年仍呈上升趋势。但百日咳具有多年周期性特征，且临床诊断易漏诊，因此确定人群层面的疾病趋势存在一定难度。为解决这一问题，我们构建了一个简易统计模型，以捕捉以色列百日咳发病率的时间变化模式。该模型利用 1998-2019 年以色列人群的实验室确诊百日咳病例数据进行校准和验证，发现过去二十年百日咳发病率存在明显的四年周期性，这一特征与疫苗问世前的时期完全一致。纳入周期性因素后，模型显示 2002-2014 年以色列百日咳发病率上升了 325%。2015 年以色列推行孕期常规接种破伤风 – 白喉 – 无细胞百日咳联合疫苗（Tdap）政策后，这一多年的上升趋势迅速被打破。与模型预测值相比，此后百日咳发病率下降了 59.7%（95% 置信区间：57.7%~61.6%），住院率下降了 49.5%（95% 置信区间：36.0%~61.6%）。尽管这一显著下降不能完全归因于新实施的疫苗接种政策，但在 2 月龄及以下婴儿群体中观察到了更明显的降幅 —— 发病率下降 71.2%（95% 置信区间：65.6%~76.1%），住院率下降 58.4%（95% 置信区间：39.6%~72.7%）。该年龄段婴儿尚未开始接种疫苗，更有可能通过母体接种获得保护。本研究表明，孕期接种 Tdap 疫苗是控制百日咳的有效策略。此外，由于百日咳的周期性特征稳定，公共卫生决策者应持续推进该疫苗接种策略的实施，并在预计的发病高峰年加大防控力度。

过去几十年，百日咳在多个发达国家卷土重来。百日咳是由革兰氏阴性杆菌百日咳博德特菌引起的高传染性呼吸道疾病，12 月龄以下儿童为最高危人群。全球每年因百日咳死亡的儿童超 8.5 万名，且死亡病例主要集中在发展中国家 [1]。在发达国家，百日咳的死亡率虽显著较低，但仍是重要的公共卫生问题。仅在美国，每年报告的百日咳病例就达 2.1 万例，住院病例约 2000 例 [2]，其中 12 月龄以下婴儿占住院病例的 50%、死亡病例的 88%[2]。

2002-2014 年，以色列报告的百日咳发病率持续上升 [3]。目前认为，这一增长的主要原因是 2002 年以色列将百日咳全细胞疫苗更换为无细胞疫苗后，机体的免疫保护力快速消退 [4]。其他可能的原因包括历史疫苗接种覆盖率不足，以及百日咳博德特菌自身发生突变，从而逃避机体的保护性免疫 [5,6]。尽管以色列 2006 年（2 年级）和 2008 年（8 年级）为儿童新增了两剂百日咳加强针，且全国百日咳疫苗接种覆盖率较高，但这一时期的发病率仍稳步上升。

此外，由于百日咳的准确诊断存在难度，确定人群层面的疾病趋势颇具挑战。对于 1 岁以上人群，百日咳的临床诊断易出现漏诊，这也进一步增加了趋势判断的复杂性。

本研究构建的统计模型核心公式如下：

μt​=m1​t+m2​t⋅cos(ω2π(t+ϕ)​)(1)

Yt​∼N(μt​,σ2)(2)

鉴于以色列于 2015 年 1 月推行孕期 Tdap 疫苗接种政策，且该疫苗建议在分娩前 1-2 个月接种，因此首批受益于该政策的婴儿于 2015 年 3 月左右出生。本研究以 2015 年 3 月至 2019 年 7 月为研究期，利用模型预测该时段的百日咳病例数，并将预测值与实际观察值对比，通过皮尔逊相关系数和绝对误差评估模型效果。

2015-2019 年百日咳发病率的降幅计算公式为：

1−∑t=20152019​Yt​∑t=20152019​Y^t​​

同时，将研究人群分为三个年龄组：0~2 月龄、3 月龄～5 岁、5 岁以上，各年龄组的发病率降幅计算公式为：

1−C^2011−2014i​∑t=20152019​Yt​∑t=20152019​y^​ti​​

其中C^2011−2014i​为 2011-2014 年（百日咳一个完整的四年周期）某年龄组确诊病例占总确诊病例的比例。此外，本研究采用与发病率模型相似的统计方法，构建百日咳住院率模型，分析孕期接种 Tdap 疫苗对降低住院率的作用。

研究发现，2002-2014 年以色列报告的百日咳发病率呈显著上升趋势（图 1A）。为验证该增长是否为实际感染率上升所致，本研究分析了半年聚合期内报告病例数与实验室确诊病例比例的相关性。针对全人群的分析显示，二者无显著相关性（p>0.67，图 2 上图），说明 1998-2014 年百日咳的漏报或多报情况未发生变化。按地区、年龄组和种族分层后的分析也得到了一致结果（图 2 其他子图）。

不同地区的百日咳检测阳性率存在较大差异：耶路撒冷地区疑似病例的实验室检测阳性率约 90%，而中部地区仅 20%。且这一差异在 1-12 个月的不同聚合期内均稳定存在。按年龄、地区和种族分层分析实验室确诊病例比例的时间变化趋势，均未发现显著相关性。上述结果均证实，以色列百日咳发病率的上升是实际感染增加所致，并非诊断或报告偏差造成的假象。

短时傅里叶变换分解结果显示，2002-2019 年以色列百日咳报告发病率存在明显且愈发显著的四年周期性（图 1B）。而 1980-2002 年因百日咳发病率极低，各潜在周期的信号强度均较弱，难以区分。这一四年周期性与 20 世纪 50 年代疫苗问世前的百日咳流行特征一致，进一步佐证了报告病例能真实反映实际发病率。尽管以色列人口规模增长了 10 倍，且国家疫苗接种政策多次新增剂次，百日咳的四年周期性仍保持不变（图 1A、1B）。

本研究利用 1998-2010 年的发病率数据对模型进行校准，结果显示模型拟合度较高且具有统计学意义（相关系数 r=0.83，p<0.001），且该模型仅包含四个参数（图 3A）。模型中反映发病率上升趋势的m1​和周期性特征的m2​，与零假设相比均具有统计学意义，且估计值的置信区间较窄（表 1）。模型预测的百日咳月均增长率（m1​）为 0.017，即每 10 万人每年新增 0.204 例报告病例（表 1）；2002-2014 年发病率从 0.816/10 万升至 3.468/10 万，增幅达 325%。利用该模型预测 2011-2014 年的发病率，其拟合效果与校准期相近（r=0.85，p<0.001），能准确反映该时段的时间变化特征。

2015 年以色列推行孕期 Tdap 疫苗接种政策后，模型识别的百日咳稳定时间趋势被彻底打破（图 3A）。2014 年以色列孕期女性的 Tdap 疫苗接种率仅 8.2%，2015 年骤升至 45.1%，并在 2018 年逐步升至 60.0%。2015-2019 年，以色列百日咳实际报告病例数较模型预测值下降 59.7%（95% 置信区间：57.7%~61.6%）。实际病例数与模型预测值的偏差在图 3B 中更为直观：1998-2010 年校准期和 2011-2014 年首次预测期的偏差较小，而 2015-2019 年第二次预测期的偏差显著增大。

为验证发病率下降是否与孕期 Tdap 疫苗接种相关，本研究重点分析了 2 月龄及以下婴儿群体 —— 该群体尚未接种疫苗，且为百日咳并发症最高危人群。结果显示，该年龄组发病率较模型校正预测值下降 71.2%（95% 置信区间：65.6%~76.1%），降幅为各年龄组最高；3~12 月龄婴儿降幅为 60.4%（95% 置信区间：52.3%~67.1%）；1~5 岁儿童降幅为 65.6%（95% 置信区间：60.6%~70.0%）；5 岁以上人群降幅相对温和，为 57.7%（95% 置信区间：55.4%~59.9%）。

鉴于 2 月龄及以下婴儿是百日咳并发症的最高危人群，本研究进一步分析了该群体的住院率变化。结果显示，该年龄组实验室确诊百日咳的住院率下降 58.4%（95% 置信区间：39.6%~72.7%），高于全人群 49.5%（95% 置信区间：36.0%~61.6%）的降幅，但该差异无统计学意义。

在百日咳发病率持续上升二十年后，本研究模型证实 2015 年以来以色列的百日咳发病率出现显著下降。这一下降可部分归因于以色列新推行的孕期 Tdap 疫苗接种政策，而 2 月龄及以下婴儿群体更显著的发病率降幅也印证了这一点。本研究发现实验室检测阳性率无明显变化，且百日咳存在明确的四年周期性，均说明发病率的趋势变化是实际感染情况的反映，并非诊断或报告偏差造成的假象。本研究构建的模型仅含四个参数，却能准确捕捉百日咳发病率的时间变化趋势，从而在较短时间内识别出疾病趋势的改变。

以往研究认为，其他国家的百日咳发病率上升并非实际感染增加，而是由于全科医生的病例检出率提高，或聚合酶链反应（PCR）检测的广泛应用提升了诊断灵敏度 [8,18,19]。与之相反，本研究发现以色列的百日咳实验室检测数与检测阳性率无相关性，说明在研究期内，医生对百日咳的诊断和检测行为未发生显著变化。

目前尚不清楚百日咳的周期性主要由宿主易感性、环境因素还是细菌致病机制本身驱动 [20]。明确这一原因对预测防控策略的效果至关重要：若周期性由宿主易感性驱动，那么改变宿主易感性的防控措施可能会改变当前的周期性模式；若由环境和细菌因素主导，则传播率不会随时间发生显著变化。

以往研究表明，百日咳的周期性会随疫苗接种覆盖率和出生率变化，说明其由宿主易感性的改变驱动 [10]。但本研究发现，20 世纪 50 年代观察到的百日咳四年周期性，与过去二十年的周期性特征完全一致。尽管在此期间，以色列的人口结构、人群接触模式发生了巨大变化，且疫苗接种政策多次调整，这一周期性仍保持稳定。1950-2015 年，以色列的出生率大幅变化 [21]，超百万移民涌入，人口规模增长 10 倍；社会经济层面，以色列从发展中国家发展为发达国家，交通条件改善，人群接触模式也发生改变；同时，疫苗接种覆盖率显著提高，并在 2005 和 2008 年新增了两剂加强针。但上述所有变化均未改变百日咳的周期性，与疫苗问世前的流行特征一致。

本研究数据仅包含报告的百日咳病例，未纳入无症状感染或未确诊 / 未报告的病例。事实上，以色列 2000 和 2001 年开展的百日咳血清学监测显示，各年龄组的实际感染率远高于报告发病率 [22]。由于重症病例更易被报告，本研究观察到的以色列百日咳发病率变化可能仅体现在重症病例中，这与此前一项百日咳数学模型的研究结果一致 [13]。而百日咳重症病例主要集中在低龄婴儿群体，这也进一步凸显了本研究中观察到的孕期疫苗接种的显著效果。

本研究未直接计算孕期接种百日咳疫苗的保护效力，原因是无法获取所有婴儿病例对应的母亲疫苗接种状态。这一信息的缺失，限制了对该疫苗在降低门诊就诊率和住院率方面人群层面效果的精准评估。此外，本研究模型未纳入传播动力学，无法评估孕期接种 Tdap 疫苗对保护其他人群的间接效果。尽管存在上述局限性，但 2 月龄及以下婴儿群体的百日咳发病率和住院率降幅均为各年龄组最高，这一结果进一步证实孕期接种 Tdap 疫苗是控制百日咳的有效策略。

本研究揭示了百日咳感染的传播动态，为百日咳的监测和预测提供了关键依据，也能为公共卫生决策者制定有效的防控策略提供参考。鉴于百日咳的周期性特征稳定，建议公共卫生部门持续推进孕期 Tdap 疫苗接种策略，并在预计的发病高峰年加大防控力度。