预防日本脑炎声明

 

序文

热带医学和旅行建议委员会(CATMAT)为加拿大公共卫生局(PHAC)提供与热带传染病和国际旅行相关的健康风险相关的持续和及时的医学、科学和公共卫生建议。PHAC承认，本声明中提出的意见和建议是基于目前可获得的最佳科学知识和医疗实践，并将本文件分发给旅行者和护理旅行者的医疗界，以供参考。

管理或使用药物、疫苗或其他产品的人员也应了解产品专论或其他类似批准的标准或使用说明的内容。此处列出的使用建议和其他信息可能与产品专论或其他类似批准的标准或许可制造商使用说明中列出的不同。只有在按照产品专论或其他类似批准的标准或使用说明使用时，制造商才寻求批准并提供关于其产品安全性和有效性的证据。

要点/信息

• 日本脑炎(JE)是一种由蚊子传播的病毒引起的潜在致命疾病。它是亚洲大部分地区的地方病，也发生在大洋洲的部分地区。
• 自1973年以来，在西方旅行者和侨民中报告了66例JE，其中包括加拿大旅行者中的2例。旅行者感染JE的总体风险估计可忽略不计，即小于1例/10，000，000次旅行。即使考虑到10倍的JE病例漏报，总体风险估计也可以忽略不计，即大约1例/1，000，000次旅行。
• 目前在加拿大唯一可用的JE疫苗(JEV)是IXIARO^®，一种灭活Vero细胞培养衍生疫苗，许可用于2个月大及以上的个体^脚注1.
• 在对文献进行系统综述后，使用建议、评估、开发和评价(等级)方法学的分级，开发了使用JEV的建议。评估的重点是JEV的利与弊，加速疫苗接种计划的使用，以及儿童JEV的使用。
• 没有证据表明旅行者或卫生保健提供者的价值观和偏好与JEV的使用有关。然而，有证据表明，一些患者(包括旅行者)将选择并支付基于疫苗的保护，以预防罕见的(例如，1/100，000的风险)，但严重的疾病。部分基于这一证据，CATMAT在JE病例中使用了1/100，000的每次旅行风险作为大多数旅行者可以接受JEV疫苗接种的危害、成本和不便的阈值。
• 因为每次旅行的总体JE风险估计值(小于1例/10，000，000或大约1例/1，000，000，10倍漏报)大大低于此阈值，我们建议不要在前往流行区的旅行中常规使用JEV。
• 在某些情况下，基于被认为会增加风险的因素(例如，农村暴露、重复前往风险地区、较长的累计旅行时间(例如> 30天)、在爆发疫情的地区旅行)，JEV将具有相对更大的绝对益处，更多的旅行者可能会选择接受它。

等级建议

何时使用JEV

• 卡特马特建议JEV (IXIARO^®)通常不用于去流行地区的旅行
  (有条件建议反对[参见文本框1和2，了解CATMAT建议的含义]；对效果估计的中等信心)
  • 对于绝大多数旅行者来说，在流行地区出现临床JE的可能性(见表1)是微乎其微的(总的每次旅行发病率估计约为1/10，000，000 ), JEV的估计绝对收益也是如此(中度置信，由于可能出现未报告的临床病例而存在中度偏倚风险)。权衡成本、不便和潜在的负面影响风险，大多数旅行者在这种情况下不会选择接受JEV。
  • 对于某些人群来说，感染JE病毒的相对可能性可能会增加(例如，长期旅行、在农村地区暴露、多次前往流行地区和/或前往爆发疫情的地区)，在这种情况下，更多的旅行者会选择接种疫苗(风险因素证据未使用等级进行评估。见下文解释)。
  • 由于该建议是有条件的，因此提供者需要与旅行者讨论与JEV相关的预期利益和损害(包括财务成本),以帮助旅行者做出符合其自身价值观和偏好的决定。讨论应包括疫苗接种的潜在替代和/或补充策略(例如，使用防止蚊虫叮咬的个人防护方法)。
  • 有关影响JE疫苗相关决策的因素列表，请参见文本框3。
  • 有关CATMAT如何得出此建议的更多信息，请参见“疫苗使用等级建议的基础“.

疫苗管理

加拿大JEV许可的主要成人方案是间隔28天注射2剂^脚注1.

• CATMAT建议18-65岁的成年人如果没有足够的时间用正常的初级免疫程序(0和28天)对旅行者进行免疫，可以使用加速免疫程序(0和7天)
  (有条件推荐为；对效果估计的中等信心)
  • 该加速时间表已被批准在加拿大使用^脚注1和欧洲^脚注2.
  • 加速方案引起的血清转化水平和不良反应与正常方案相似。
• CATMAT建议JEV(正常计划)可用于2个月至< 18岁的儿童
  (有条件推荐为；对效果估计的中等信心)
  • 在加拿大，这种常规方案已被批准用于儿童(2个月至< 18岁)^脚注1并且在美国也被批准^脚注3.
  • 成人和儿童的血清转换率和不良反应率相似。
  • 与年龄较大的儿童和成人(0.5毫升)相比，建议年龄在2个月至< 3岁的儿童接种减少剂量的疫苗(0.25毫升)^{脚注1脚注4}.
  • 虽然正常计划是首选，但对于没有足够时间完成正常计划的儿童，可以考虑加速计划(标签外)。

疫苗使用等级建议的基础

证据的质量

疫苗效力:

对效果估计的中等信心

疫苗危害:

对效果估计的中等到高置信度

旅行者患JE的基线风险:

对风险估计的中等信心

JE的风险因素:

证据不足，无法评定等级

价值观和偏好:

证据不足，无法评定等级

利弊权衡概要

JEV(IXIARO^®)有望提供针对JE的高水平保护(> 95%)(图1)。此外，这是一种耐受性良好的疫苗。在关键的安全试验中^脚注5，JEV与安慰剂具有相似的不良事件特征，尽管轻微的不良事件(如注射部位疼痛)较为常见(附录1；对效果估计的中等到高置信度)。唯一的例外是瘙痒，其发生频率较低(RR 0.5295%可信区间[CI] 0.29至0.92]与JEV相比。

然而，与其他疫苗一样，可能出现罕见但严重的AE。随着JE风险的降低，最后一点变得越来越重要，因为它增加了罕见但严重的AE比通过免疫接种避免的JE病例更流行的可能性。

在2009-2012年期间，美国疫苗不良事件报告系统(VAERS)报告了42例JEV免疫接种后的不良事件^脚注6。其中大多数(25/42)是在患者接受了包括JEV在内的多种免疫接种后报告的。使用大约275，848剂分发的疫苗，总AE率为15.2/100，000剂；严重不良事件发生率为1.8/10万剂量^脚注6。最常报告的严重AE是过敏反应(0.7/100，000剂量)。未报告过敏反应或死亡病例。最近，VAERS公布了2012-2016年期间报告的不良事件的更新。JEV免疫接种后报告了119例AE。使用分发的约802，229剂疫苗，在此期间的总AE率为14.8/100，000剂。报告了9例严重AE，发生率为1.1/100，000剂。严重不良事件包括1例过敏反应报告和1例死亡(缺血性心脏病导致的心脏性死亡)^脚注7。重要的是，向VAERS报告并不一定意味着因果关系。

对于大多数前往流行区的旅行者来说，感染JE病毒的可能性微乎其微(估计约为1例临床病例/1000万次旅行)(表1)，而预防病例所需的疫苗接种人数(NNV)相应较高，例如> 10，000，000人(见表2和表3)。前往流行地区的旅行持续时间中位数估计约为2周(见图2)。

在前往流行区旅行的加拿大人中，估计的JE总发病率为1例临床病例/11，650，000人(95% CI [1/2，056，512至1/65，996，483])(旅行持续时间中位数估计为15天)，预防1例JE临床病例、1例JE严重后遗症或1例JE相关死亡所需的疫苗接种人数(NNV)分别约为1200万、3300万和4900万(见表2和表3)。在相同的疾病风险下，预计将发生约500万例轻度AE。

我们没有发现JEV特有的关于旅行者价值观和偏好的证据。然而，有证据表明，一些患者(包括旅行者)将选择并支付疫苗保护，以预防罕见的(例如1/100，000的风险)但严重的疾病^{脚注8脚注9}.

风险阈值应考虑患者的价值观和偏好、JE的风险、JEV的有效性和安全性，以及与疫苗相关的成本和不便^脚注10。在缺乏JEV患者价值观和偏好的具体证据的情况下，委员会判断，如果JEV风险为1/100，000或更高，大多数旅行者将愿意接受疫苗接种的危害、成本(目前为数百美元)和不便，但不会接受更低的风险。这一疫苗使用门槛比JE的总体风险估计值高出几个数量级。因此，我们建议不要在去流行地区旅行时经常使用JEV。

某些人群，如长期旅行者(如> 30天)、多次前往流行地区的旅行者、长期居住在农村地区的人、访问遭受JE疫情地区的人，可能面临相对较高的JE风险(参见下面的风险因素部分)。由于JE潜在后果的严重性，以及缺乏特定的治疗方法，有可能受此影响的个人更有可能选择接受JEV。

为什么推荐是有条件推荐？

推荐使用JEV是有条件的。除其他外，这反映了目的地、季节性、旅行路线和停留时间等风险因素对JE风险的影响定义不明确，以及我们认为旅行者在使用JEV时可能有不同的价值观和偏好(包括支付意愿)。关于有条件建议在JE的含义的更详细讨论，见文本框2。

等级建议的解释

文本框1:CATMAT使用的基于等级的推荐类别(改编自参考文献^脚注10)

基于等级的推荐类别	对从业者的启示
强烈的脚注*对…的建议	风险和收益的平衡使得大多数旅行者会选择介入。
强烈建议反对	风险和收益的平衡使得大多数旅行者不会选择干预。
有条件的脚注**对…的建议	通过有条件的推荐，不同的旅行者可以做出不同的选择。从业者应介绍干预的风险和好处，并帮助每个旅行者做出符合其价值观和偏好的决定。
反对的有条件建议	通过有条件的推荐，不同的旅行者可以做出不同的选择。从业者应介绍干预的风险和好处，并帮助每个旅行者做出符合其价值观和偏好的决定。
脚注* 等级工作组规定，如果建议为“强”,则预计90%或更多的知情人员会选择(或不选择)建议的行动方案。 * 脚注** 等级工作组规定，如果建议是“有条件的”，那么预计不到90%的知情个人会选择(或不选择)建议的行动方案。CATMAT使用术语“有条件的”,被认为等同于“弱”,正如许多年级文献中所阐述的那样。对于有条件的建议，将使用“建议”一词，而不是“推荐”一词。 **

文本框2:在JEV的背景下，有条件推荐是什么意思？

文本框3:讨论JE疫苗时需要考虑的要点(改编自参考文献^脚注11)

非等级推荐

• 对于仍然处于危险中并希望获得疫苗诱导保护的加拿大人(成人和儿童)，CATMAT建议在初次系列接种后12-24个月给予单次加强剂量的JEV，并且至少10年内不需要第二次加强。
  • 在第一系列之后，80-95%的完全免疫的疫苗接受者在6个月后保持足够的免疫应答，58-83%在12-15个月保持足够的免疫应答。
  • 在接受加强剂量后，有证据表明成年人的适当免疫反应会持续较长时间^{脚注12脚注13}。因此，CATMAT建议，在需要预防JE的情况下，在首次加强免疫后的至少10年内，没有必要增加加强免疫剂量。
  • 在儿童中，长期血清保护的证据有限，但确实表明儿童的抗体反应至少与成人一样持久^脚注14。出于这个原因，CATMAT建议对儿童(标签外)采用与成人相同的推荐第二次加强疗法是合理的。
  • CATMAT承认，在JE-VC(在加拿大生产为IXIARO)的初始系列后> 24个月，没有关于第一次加强剂量的反应的直接数据，但作为疫苗学的一般原则，中断的疫苗接种计划不需要重新开始。在初始系列和加强剂量之间的间隔超过24个月的情况下，应恢复计划，无需重复初始系列。
• 对于65岁或以上的成年人，CATMAT建议在初次用药后尽早(12个月前)给予单次加强剂量的JEV。
  • 尽管血清转换率比年轻患者低，但老年患者对JEV的耐受性通常较好^脚注15.
  • 如果旅行者仍有感染JE病毒的风险并希望获得保护，应根据具体情况评估接种疫苗的确切时间。
• CATMAT建议，如果成年旅行者希望接受JEV，并且没有足够的时间提供正常或加速的时间表，则可以在第一剂疫苗的基础上提供额外剂量的疫苗(第0天)。
  • 这是基于证据表明，这种方法在疫苗接种后10天实现了约60%的血清转化率，相比之下，单剂量后约30%。如果使用这种双倍剂量方法，后续剂量(如果仍需要保护)应按照正常时间表进行。
• CATMAT建议所有旅行者使用个人防护措施(PPM ),如局部驱虫剂、处理过的蚊帐和/或处理过的衣服，以防止蚊子叮咬.
  • 上的CATMAT声明中提供了与PPM相关的建议防止节肢动物叮咬的个人防护措施^脚注16.

介绍

日本脑炎(JE)是由黄病毒引起的库蚊属蚊子蚊子。它是亚洲病毒性脑炎的最重要原因之一，每年估计有70，000个病例和高达20，000例死亡^{脚注17 脚注18}。附录2显示了JE流行的地区，附录3提供了与风险地区和季节性相关的特定国家信息。JE没有特效疗法^脚注4但是一种JE疫苗(IXIARO^®)在加拿大是为成年人许可的^脚注1。针对蚊虫叮咬的免疫接种和/或个人防护措施(PPMs)的使用将对疾病提供实质性的保护^{脚注4 脚注17 脚注19 脚注20}.

背景

临床和流行病学特征

感染JE病毒后出现临床疾病的可能性很低(约1/250)^脚注21。如果出现临床疾病(经过5至15天的潜伏期)，预后很差。大约20-30%的患者死亡，并且在幸存者中，大约50%将产生长期的神经和/或心理后遗症^{脚注19 脚注21}。在没有疫苗接种计划的流行地区，疾病经常发生在儿童身上^脚注22；而老年人，可能由于免疫衰老，似乎在免疫规划健全和长期的国家/地区患病的风险最大^脚注21.

JE病毒维持在一个人畜共患的循环中库蚊属蚊子蚊子和野鸟与猪有时充当扩增宿主^脚注21。风险主要在农村地区，传播可能全年都有雨季高峰(亚热带/热带地区)，或者局限于一年中蚊子媒介活跃的温暖时期(温带地区)^{脚注17 脚注23}。附录3总结了JE流行国家的传播模式。

JE疫苗项目、畜牧业实践的改变和/或城市化进程的加快，使得一些国家(如日本和朝鲜)的JE人类病例大幅减少^{脚注17 脚注23}。然而，JE仍然对这些国家的非免疫人群(如旅行者)构成风险，因为人畜共患病传播持续存在。

疫苗

加拿大目前唯一可用的JE疫苗是IXIARO®这是一种灭活Vero细胞培养衍生疫苗，由Valneva Canada在加拿大销售，许可用于2个月大的儿童。IXIARO^®脚注1的产品专论很重要由开处方和/或接种该疫苗的人阅读。关于IXIARO®重要功能的信息也在加拿大免疫指南中进行了总结^脚注24.

方法

一般

这份声明是由志愿者组成的CATMAT工作组(WG)制定的，其中没有人声明存在相关的利益冲突。在秘书处的支持下，工作组负责:文献检索、证据综合和分析；拟定关键问题和建议草案并撰写声明。CATMAT批准了最后声明和建议。

评分流程用于制定本声明中的一些建议。该声明中的其他建议没有使用等级，例如，与加强或使用个人保护措施以防止蚊虫叮咬相关的建议。这并不反映这些主题缺乏证据，而是反映了工作组和更广泛的委员会决定将资源集中在临床问题上，这些问题被认为最有可能受益于基于等级的证据评估。对于非等级建议，建议是基于相关文献证据和专家意见的叙述性审查。有关制定建议和指南的CATMAT方法的更多信息，请参见制定旅行和热带医学相关指南和建议的循证过程^脚注10.

下面总结了用于制定本声明和建议的流程:

等级建议

1. 制定了一个分析框架，确定JE的临床预防措施(干预措施)和风险因素(附录4)。
2. 根据分析框架，工作组以PICO问题(关注人群、干预、比较和结果)的形式构建了关键概念，以便制定有针对性的基于等级的建议。每个PICO问题都考虑了JEV的功效和危害的证据。

   确定了以下PICO问题:

   1. 在成年加拿大旅行者中，与未接种疫苗(安慰剂)相比，使用JEV(正常计划)是否降低了感染JE的风险？
   2. 在成年加拿大旅行者中，使用加速(0 . 7天)JEV时间表是否可以达到与正常JEV时间表(0 . 28天)相似或更高的保护水平？
   3. 在加拿大儿童中，JEV的使用是否达到了与成人旅行者相似的保护水平，JEV的使用是否与成人相似的伤害有关？
3. 分析框架中的其他概念被确定为支持成绩评估，但被设计为非PICO问题。确定了以下背景问题:
   1. 加拿大旅行者中临床JE的风险有多大？
   2. 加拿大旅行者中JE的重要风险因素是什么(如目的地、旅行持续时间)？
   3. 考虑到相关的费用和不便，加拿大旅行者对于在JE降低风险的程度的价值观和偏好是什么，使得利用JEV是值得的？
4. 通过在电子数据库(Ovid MEDLINE、Embase、Global Health和Scopus)中进行搜索以及在Google中手动搜索灰色文献来检索证据。搜索时间段从最早可用到2015年6月。有2个文献检索:1。JE疫苗(功效和危害)和旅行者和2。旅行者患JE的基线风险和风险因素。附录5提供了搜索策略和日期的详细信息。根据对标题和摘要的初步筛选，2名工作组成员将纳入和排除标准应用于已确定的研究。如果研究似乎不相关，不是以英语或法语发表，或者是重复的，则被排除在外。
5. 从这些搜索中，确定了相关文献。如果没有加拿大旅行者特有的证据，那么就从其他西方人口或其他人口中提取证据，以此为优先顺序。
6. 对以下方面进行质量评估:疫苗效力和不良事件(AE)；以及旅行者感染JE病毒的风险。结果被整理到结果总结表中(见附录5-7和9)。我们认为没有足够的证据将其他问题纳入评分程序。
7. 提出建议时考虑到了^脚注10:
   1. CATMAT对疗效和JEV相关不良事件影响估计的信心；
   2. 危害与利益的平衡；而且，
   3. CATMAT对旅行者和医疗保健提供者使用JEV的可能价值和偏好的判断。

非等级推荐

1. 还发现了工作组没有选择进行等级审查的其他问题。他们是:
   1. 对JEV来说，什么是合适的助推间隔？
   2. 在老年(年龄> 65岁)加拿大旅行者中，JEV的使用是否达到了与成年旅行者相似的保护水平？
   3. 第0天追加一剂疫苗比单剂疫苗的血清转换率高吗？
   4. 个人防护措施是否能防止传播JE病毒的蚊子叮咬？
2. 与这些问题相关的证据是通过前面描述的文献搜索确定的，或者是从现有的CATMAT声明中提取的。建议基于对证据和专家意见的叙述性审查。

结果

一般

关于JE疫苗和旅行者的文献搜索确定了423项研究，其中310项被排除。JE搜索的风险因素确定了131项研究，其中127项被排除。其余117篇相关文章涉及疫苗的危害和/或益处(N= 36)、加强剂量(N=10)、加速方案(N= 4)、儿科使用(N=6)和风险因素(N=4)。此外，保留了57项研究，这些研究涉及旅行者的疾病负担(发病率、发病率、死亡率、住院率)、特定人群的风险因素(如年龄)、特定行程的风险因素(如目的地、旅行持续时间)、预防措施的功效(如个人防护措施)和/或疾病治疗/管理。文献综述完成后，确定并纳入了一项关于价值观和偏好的额外研究^脚注8。此外，2018年更新的IXIARO^®产品专论^脚注1发布时增加了在加拿大使用的建议，并被用作参考。

GRADE问题

PICO问题

在成年加拿大旅行者中，与未接种疫苗(安慰剂)相比，使用JEV(正常计划)是否降低了感染JE的风险？

我们没有发现证据表明JEV降低了流行地区旅行者中JE(及相关危害)的发病率。更确切地说，功效是从使用保护的血清学相关性的研究中推断出来的。JEV (IXIARO®)的功效)最初是通过非劣效性比较建立的^脚注25灭活的鼠脑源性JE疫苗(MBV)，商品名JEVAX，不再在加拿大获得许可。使用血清转换率(SCR)作为终点来定义保护作用，即基线时PRNT50滴度< 10，接种后≥10，或从≥10的基线滴度上升4倍^脚注17。这次审判的证据^脚注25包括安全性和免疫原性结果，总结于附录1和6。JEV和MBV在获得高SCR(大于95%的接受者)方面表现相似(对效果估计的中等信心，由于血清转换是保护的替代，间接性降低)。这些疫苗与相似的全身不良反应率相关；然而，局部反应在MBV更为常见(对效果估计的高置信度)。

没有对照的其他研究一致表明，2剂JEV(第0、28天)可获得较高的SCR^{脚注15 脚注26 脚注27 脚注28 脚注29 脚注30 脚注31}。图1总结了这些研究的结果。

数据来自9项研究^{脚注12 脚注13 脚注15 脚注25 脚注26 脚注27 脚注28 脚注29 脚注30}.

在成年加拿大旅行者中，使用加速(0 . 7天)JEV时间表是否可以达到与正常JEV时间表(0 . 28天)相似或更高的保护水平？

在成人中，加速JEV方案(第0天第一次给药，第7天第二次给药)产生的SCR与正常方案(第0天和第28天每天1次给药)相似(对效果估计的中等置信度)(附录7)。在初始剂量后的相似时间点(10-14天)进行比较^脚注26加速计划与显著较高的SCR相关(RR 3.9595%可信区间为3.16至4.92)。加速方案和正常方案的安全性概况(附录7)相似(对效果估计的中等到高置信度)。这种加速方案最近在加拿大被批准用于18-65岁的成年人^脚注1.

在加拿大儿童中，JEV的使用是否达到了与成人旅行者相似的保护水平？JEV的使用是否与成人相似的伤害有关？

通过文献综述，美国免疫实践咨询委员会(ACIP)于2013年公布了等级评估^脚注32被发现了。这项工作特别提出了这样一个问题:“是否应该建议2个月至16岁的儿童使用灭活Vero细胞培养衍生的日本脑炎疫苗(JE-VC ),以增加旅行相关暴露于日本脑炎病毒的风险”。成年人作为对比者被包括在分析中。我们判断ACIP等级可以用来回答我们的PICO问题:“在加拿大儿童中，使用JEV达到了与成人旅行者相似的保护水平吗？”在我们的文献搜索中，我们没有发现自该综述以来发表的其他相关证据。

ACIP得出结论，成人和儿童的SCR(对效果估计的中等置信度)和严重(对效果估计的低置信度)或全身性(对效果估计的中等置信度)不良反应发生率相似(见附录8)。对证据质量评估的完整解释可在别处找到^脚注32。简而言之，降低证据的质量是因为间接性(例如，因为没有直接测量疗效和/或证据主要是由成人开发的)和潜在的偏见来源(例如，缺乏盲法)。JEV最近在加拿大被批准用于2个月至< 18岁的儿童^脚注1.

尚未发现支持在儿童中使用加速方案的证据，并且在加拿大未批准在儿童中使用加速方案^脚注1。因此，在可能的情况下，应该对儿童使用JEV的正常时间表。然而，在时间不允许使用正常时间表的情况下，对儿童使用标示外加速时间表似乎是合理的，尤其是对年龄较大的儿童。

语境问题

加拿大旅行者中临床JE的风险有多大？

旅行相关临床JE的可能性估计如表1所示。为了便于计算，分子反映了10年期间(2006-2015年)已公布的病例数。我们使用了以前审查的数据中确定的案例^脚注33发布于2010年，并确定了更近期的报告^{脚注34 脚注35 脚注36 脚注37 脚注38 脚注39 脚注40 脚注41}通过应用与综述中描述的相同的搜索策略。要被包括在内，已发表的案例必须是针对返回加拿大、美国或欧洲的旅行者的。对于分母，我们使用了加拿大、美国和欧洲的出境旅游统计数据^{脚注42 脚注43 脚注44}.

我们估计加拿大、美国和欧洲发生临床JE的可能性约为1/10，000，000次旅行(效果估计的中等置信度)(表1)。由于存在偏倚风险(附录9)，证据的质量有所下降，即文献中可能没有报告旅行者的所有病例。在这方面，虽然我们不能确定案件报告不足的程度，但有人认为^脚注33大多数都在文献中找到了。此外，即使假设报告的旅行者JE病病例只有十分之一，JE的总体风险仍然很低，即大约1例/100万次旅行。

之前对美国和欧洲游客的估计^{脚注11 脚注45}也表明JE的总体风险非常低。

加拿大旅行者中JE的重要风险因素是什么(如目的地、旅行持续时间)？

在2006-2015年期间，我们确定了18例已发表的JE报告，其中17例发生在返回加拿大(1例)、美国(5例)或欧洲(11例)的旅行者中。包括2006年之前发表的报告，总数增加到67起。只有1例被鉴定的病例不是来自西半球的旅行者，因此被排除在分析之外。总体而言，病死率为20%(12/60)(6例结果未知)；大多数病例为男性(59%)；病例平均年龄为39岁；旅行的平均持续时间为35天(图2)。暴露最常被归因于的国家是:泰国^脚注27，印度尼西亚^脚注46，中国^脚注47和菲律宾^脚注48(图3)。

我们估计旅行相关的JE是罕见的，与先前的估计一致^脚注11。然而，人们也普遍认为，旅行者的某些亚人群对JE的风险相对较高；例子包括长期旅行的人和/或在病媒更普遍的农村地区花费大量时间的人^{脚注33 脚注45 脚注49 脚注50 脚注51 脚注52 脚注53}。我们没有发现可以对这些因素对风险的增量影响进行可靠估计的证据(观察或随机试验),因此没有对这些证据进行分级评估。根据已确定的旅行相关病例(N=66，见上文),我们仍然得出以下结论:

• 在有年龄的病例中(N=57)，没有明显的年龄相关趋势，例如，10岁或以下的儿童(5例)占总数的9%，60岁或以上的成人(12例)占总数的21%。
• 旅行时间越长，患JE的可能性越大。具体而言，病例旅行的中位持续时间为35天(图2 ),大约是所有前往流行区旅行的中位持续时间(15天)的两倍^{脚注43 脚注44}。然而，对于旅行持续时间没有明确的临界值，在该临界值以下不存在风险(在短期旅行者中有病例报告),或者对于疾病可能性超过促使使用JEV的“阈值”的旅行持续时间没有明确的临界值。
• 包括农村暴露在内的行程经常与已发表的病例一起被报道^脚注33。然而，农村活动不是一个普遍的风险因素，在农村和城市地区度过时间的情况下，旅行的农村部分也不能明确地归因于暴露活动。因此，尽管人们一致认为农村地区的活动“风险更大”，但风险增加的绝对程度却不得而知。

附录10描述了在对去JE风险地区旅行的人进行风险评估时，如何使用这些和其他因素。

表1:2006-2015年临床流行性乙型脑炎的估计总发病率。根据加拿大的旅行统计，前往流行地区的平均旅行时间约为15天。

装载区域	案例	2006-2015年估计旅行量(百万)	2006-2015年旅行者的总体攻击率(案例/旅行)( 95%置信区间)脚注6
加拿大	1脚注1	11.65脚注3	1/11650000(1/2056512至1/65996483)
美国	5脚注2	55.4脚注4	1/11，078，000 (1/4，731859至1/25，935，276)
欧洲	11脚注2	150脚注5	1/13，636，363 (7，614，592至24，420，2750)

表2:如果总风险为1例/1165万次旅行，预测有和无JEV的JE事件发生率(临床病例、长期后遗症和死亡)。表示为每1000万次前往流行地区的发病率。^脚注1

组	临床JE(无疫苗)	临床JE(含疫苗)		JE后遗症(无疫苗)	JE后遗症(含疫苗)	死亡率(无疫苗)	死亡率(接种疫苗)
攻击率(事件/10，000，000次旅行)
去流行地区的加拿大旅行者	0.858	0.043	0.322		0.016	0.215	0.011

表3:在我们的JEV推荐阈值(1例/100，000次旅行)和加拿大旅行者JE的估计总体风险(1例/11，650，000次旅行)下，预防病例、长期后遗症和死亡所需的接种疫苗人数^脚注1.

基线风险(无疫苗)	临床JE	严重后遗症	死亡
1/100,000	105,263	280,702	421,053
1/11,650,000	12,263,158	32,701,754	49,052,631

考虑到相关的成本和不便，旅行者对于在JE降低风险的程度的价值观和偏好是什么，使得利用JEV是值得的？

在JE流行的国家，使用疫苗预防该病可能具有成本效益^{脚注17 脚注54 脚注55 脚注56 脚注57 脚注58}。然而，与典型的旅行环境相比，这些代表了疾病负担相对较高而干预成本相对较低的情况。此外，对旅行者来说，成本效益可能没有意义，因为他们经常购买与旅行相关的疫苗。我们没有发现与JEV相关的旅行者的价值观和偏好的具体证据，包括他们为基于疫苗的保护支付(WTP)的意愿。

对于其他低可能性但高风险疾病的免疫接种(如JE)，有证据表明，患者有时愿意支付适度的金额来获得保护。例如，一个离散选择实验^脚注9表明患者平均愿意为脑膜炎球菌B疫苗提供的保护支付大约250-300澳元，该疫苗具有:90%的有效性；需要单一的初始剂量；提供持续10年的保护:并且没有副作用。然而，如果疫苗特性不符合这些性能标准，例如，如果有效性< 90%，保护持续时间较短，有相关的不良反应和/或需要注射1次以上，则WTP显著降低。同样，对旅行者支付假设旅行疫苗意愿的离散选择研究发现，疾病风险、严重程度和干预成本对决策具有最重要的影响^脚注8。此外，研究受访者表现出不选择退出疫苗接种的明显偏见，风险水平高达1/100，000。研究中没有评估较低的风险水平，例如JE通常会经历的风险水平，也没有评估假设疫苗的安全性。

如果WTP受到JEV类似因素的影响，那么尽管疾病风险低，一些旅行者可能愿意付费接受免疫接种。这将被认为是次优的疫苗特性所缓和，这反过来将导致WTP降低；对JEV来说，这将包括需要多剂量和初次接种后相对较短的保护期。

非等级问题

对JEV来说，什么是合适的助推间隔？

在迄今为止的临床试验中，一系列初级JEV诱导的保护性抗体水平随时间逐渐下降，80-95%的完全免疫疫苗接受者在6个月后保持足够的抗体，58-83%的人在12-15个月后保持足够的抗体水平^{脚注1 脚注13 脚注30 脚注60}。在第一系列疫苗接种后24个月，证据不太清楚，一项研究表明，只有48%的人维持血清保护水平^脚注59另一项研究显示82%的患者维持了足够的SCR^脚注1.

一项在奥地利和德国对198名受试者进行的3期临床研究发现，在初始系列后15个月提供的加强剂在第28天将SCR增加至100%，并且在加强剂量后12个月SCR保持在99%^脚注13。在对先前参与者的子集(N=67)进行的试验的延伸中证明了更长期的保护^脚注12。在第76个月，96%的参与者有足够的SCR^脚注12(参见图1)。几何平均滴度(GMT)按年龄、性别和既往接种情况进行分层检查。尽管样本量很小，但不同年龄组之间存在差异，年龄大于50岁(N=6)的受试者与年龄小于50岁的受试者相比，其GMT在统计学上显著较低^脚注12.

关于加强疫苗在儿童中的免疫原性的数据仍然有限。一项针对非JE流行区儿童(N=18)的小型研究数据表明，尽管抗体滴度随时间下降，但接种疫苗后36个月，SCR仍然很高(89%)^脚注14。一项针对JE流行地区149名儿童和青少年的更大规模儿科研究发现了类似的结果，所有年龄组直到第36个月的SCR都超过80%^脚注14。尽管有限，现有的证据表明，抗体反应至少在儿童和成人一样持久。

基于初次免疫接种后和加强免疫接种后12个月的滴度的数学模型的早期证据预测，50%的疫苗接受者在8年后仍然受到保护^脚注13。基于76个月数据的更新模型估计表明，单次加强可能提供比先前估计更长的保护期^脚注12。需要关于保护期限的额外信息，按感兴趣的人口亚组进行分层。

根据现有的人类数据，如果在1年前进行了第一次系列给药，则给予单次加强剂量的JEV似乎是合理的。2011年，ACIP表示，如果一年前接种了第一系列疫苗，可能会给予加强剂量，并且有可能暴露于JE病毒^脚注20。2018年，IXIARO的加拿大产品专论^®已更新^脚注1现在建议成人和儿童在初次暴露后12-24个月接受加强剂量^脚注1.

加拿大产品专论建议成人(18-65岁)在第一次加强免疫10年后进行第二次加强免疫^脚注1在再次暴露之前。欧洲药品管理局已经批准了一种类似的方法^脚注2。在儿童中，长期血清保护的证据有限，但确实表明儿童的抗体反应至少与成人一样持久。出于这个原因，CATMAT建议对儿童(标签外)采用与成人相同的推荐第二次加强疗法是合理的。

在老年(年龄> 65岁)加拿大旅行者中，JEV的使用是否达到了与成年旅行者相似的保护水平？

一般来说，老年人更有可能感染和经历更严重的疾病，这可能是由于免疫衰老、对感染的身体屏障不太坚固以及医学共病^脚注60。应该注意的是，在确定安全性和有效性的重要JEV临床试验中，只有极少数参与者年龄超过65岁^{脚注13 脚注15 脚注25 脚注30 脚注31 脚注61}。有趣的是，2009年至2012年间，在美国全球旅行医学诊所接受评估的旅行者中，有9.8%的人被判定有患日本脑炎的风险，年龄超过65岁^脚注62。这一比例可能会增加；从2012年到2015年，每年访问JE风险地区的54岁及以上加拿大旅行者人数从大约60万增加到超过100万^脚注43。幸运的是，在2009年至2012年期间，在美国接种JEV疫苗后向疫苗不良事件报告系统报告的42例AE中，没有一例发生在60岁以上的个体中^脚注6.

在年龄大于65岁的健康成人中进行了一项JEV的开放标签非受控IV期临床试验，以评估该特定人群的安全性和免疫原性^脚注15。在旅行医学诊所和临床疫苗试验点筛查的249人中，200人接受了第一剂，193人在28天后接受了第二剂。在第70天观察到65% (95%可信区间58 – 71%)的血清转化；在65-74岁的成年人和75岁以上的人之间没有发现显著差异。这些SCR似乎比以前招募年轻人的试验中观察到的要低得多^脚注25。作者假设老年人的保护持续时间也可能更短，并建议考虑在初次免疫后1年内进行加强免疫，尽管他们没有具体说明最佳加强免疫间隔时间。只有一小部分人(200人中的24人，12%)年龄超过75岁。总体而言，61%的参与者经历过任何AE，47%的参与者经历过被认为与疫苗有关的AE；不同年龄组之间没有观察到差异。这些比率可能高于在以前招募年轻成人的临床试验中观察到的免疫接种率后的AE^脚注31。三分之一的参与者在接种疫苗后的第一周内报告了局部AE，27%的参与者报告了全身AE(其中72%被判定为轻度)，最常见的是头痛和肌痛。未发现由疫苗引起的严重或需要医疗护理的AE。

新的IXIARO®产品专论建议，对于仍有再次暴露风险的65岁及以上的成年人，可以考虑提前加强剂量，但没有规定时间期限^脚注1。CATMAT建议，对于年龄> 65岁的成年人，应考虑在初次系列接种后12个月内进行单次加强剂量的JEV，并应根据具体情况评估疫苗接种的准确时间.

第0天追加一剂疫苗比单剂疫苗的SCR高吗？

如前所述，缩短疫苗接种方案有明显的优势。一项初始剂量发现II期研究表明，在沃尔特里德陆军研究所招募的23名健康个体中，有22名(96%)接受了双倍剂量(12 μg)的JE-VC血清，在免疫后1个月转化^脚注28。不幸的是，一项后续的多中心III期研究无法复制这些结果^脚注27。在德国和北爱尔兰筛选的490名个体中，有374名入选，并以1:1:1的比例随机分为单次12 μg剂量、两次6 μg剂量(标准方案)和单次6 μg剂量。仅66% (95%可信区间57-74%)的随机接受单一12 μg剂量组的受试者在第28天血清转化，在第56天进一步下降至41% (95%可信区间32-50%)。这明显低于标准的2×6 μg剂量方案，后者与56天时97% (95% CI 94-100%)的血清转化率相关^脚注27.

因此，不能常规推荐单次12 μg剂量方案。在某些特定情况下，当旅行时间表不允许使用标准或加速时间表给药JEV时，疫苗提供商可能会考虑给予12 μg剂量，因为与单次标准剂量相比，这似乎会引起更好的免疫反应。如果这些旅行者未来仍有感染JE病毒的风险，他们应尽可能完成疫苗接种。

个人防护措施是否能防止传播JE病毒的蚊子叮咬？

驱虫剂^{脚注63 脚注64}，氯菊酯处理过的蚊帐^{脚注65 脚注66}和氯菊酯处理过的衣服^脚注67对各种类型的蚊子(库蚊属蚊子物种)传播JE病毒。因此，应采用这些干预措施来减少与JE蚊虫媒介的接触。关于这些干预措施以及防止节肢动物叮咬的其他方法的更多细节，读者可以参考CATMAT关于防止昆虫叮咬的个人保护措施的声明^脚注16.

结论和研究需求

我们的建议基于这样的假设，即对于大多数旅行者来说，JE的可能性可以忽略不计(中度信心)。然而，我们无法确定由于其他因素，如旅行持续时间或农村暴露，JE风险增加的幅度。研究确定这些风险因素对发生旅行相关JE可能性的影响，将有助于提出更精确的建议。同样，CATMAT对患者价值和偏好估计的信心，包括JEV的WTP，也很低。更加注重证据的发展，以确定JEV的这些参数，以及其他与旅行有关的干预措施，将允许:准则制定者制定更准确的建议；并且，执业医师要为个体患者制定更有针对性的建议。

致谢

本声明由日本脑炎工作组制定:施菲尔德S(铅)、Brophy J、Pernica J并经CATMAT批准。

CATMAT感谢加拿大公共卫生局边境和旅行健康办公室为本声明的编写提供的技术和行政支持。

CATMAT成员:

麦卡锡A(主席)、阿查里亚A、博吉尔德A、布罗菲J、布依Y、克罗克特M、格林纳维C、利伯曼M、泰特尔鲍姆P和沃恩s。

联络成员:

Angelo K(美国疾病控制和预防中心)、Audcent T(加拿大儿科学会)和Pernica J(加拿大医学微生物学和传染病协会)。

当然成员:

马里恩·D(国防部加拿大部队卫生服务中心)、麦克唐纳·P(加拿大卫生部医学科学局)、罗西·C(国防部医学情报处)和施菲尔德·S(国防部害虫管理昆虫学)。

利益冲突

无声明。

附录1。JEV与安慰剂的比较结果摘要:不良事件(AE)

JEV与安慰剂相比:不良事件(AE)

结果	说明性比较风险脚注*(95%置信区间)		相对效应 (95%置信区间)	参与者人数 (研究)	证据的质量 (等级)脚注ɫ	评论
	假定风险 安慰剂(AE)	相应风险 JEV
任何萨菲	研究人群		RR 0.55 (0.2至1.51)	2650 (1项研究)	⊕⊕⊕⊝ 温和的脚注1	没有人
	千分之九	千分之五 (2至14岁)
有AEFI吗	研究人群		RR 1.04 (0.96到1.12)	2650 (1项研究)	⊕⊕⊕⊕ 高的	没有人
	千分之566	千分之589 (544至634)
胃肠的	研究人群		RR 1.06 (0.81至1.39)	2650 (1项研究)	⊕⊕⊕⊝ 温和的脚注1	没有人
	千分之94	千分之100 (第76至131页)
肌骨骼的	研究人群		RR 0.99 (0.82至1.19)	2650 (1项研究)	⊕⊕⊕⊝ 温和的脚注1	没有人
	千分之183	千分之181 (150至217)
头痛	研究人群		RR 1.07 (0.93至1.24)	2656 (1项研究)	⊕⊕⊕⊝ 温和的脚注1	没有人
	千分之261	千分之279 (243至324)
皮疹	研究人群		RR 0.86 (0.42至1.77)	2650 (1项研究)	⊕⊕⊕⊝ 温和的脚注1	没有人
	千分之十五	千分之十三 (6至27岁)
疼痛	研究人群		RR 1.16 (1比1.35)	2650 脚注1	⊕⊕⊕⊕ 高的	没有人
	千分之250	千分之290 (250至337)
渴望的	研究人群		RR 0.52 (0.29至0.92)	2650 (1项研究)	⊕⊕⊕⊕ 高的	没有人
	29 %.	千分之十五 (8至27岁)
柔软	研究人群		RR 1.21 (1.06至1.38)	2650 (1项研究)	⊕⊕⊕⊕ 高的	没有人
	千分之294	千分之355 (311至405)
困难	研究人群		RR 0.95 (0.66至1.38)	2650 (1项研究)	⊕⊕⊕⊝ 温和的脚注1	没有人
	千分之55	千分之52 (36岁至76岁)
膨胀	研究人群		RR 1.01 (0.59至1.73)	2650 (1项研究)	⊕⊕⊕⊝ 温和的脚注1	没有人
	千分之26	千分之26 (15至45岁)
红色	研究人群		RR 1.23 (0.85至1.79)	2650 (1项研究)	⊕⊕⊕⊝ 温和的脚注1	没有人
	千分之五十	千分之62 (43岁至90岁)

附录二。日本脑炎的地理分布

文本描述

附录3。特定国家^脚注1日本脑炎札记

国家	受影响的地区	传播季节	评论
澳大利亚	澳大利亚东南部(维多利亚州、新南威尔士州、昆士兰州南部和南澳大利亚州)，尤其是墨累河周围的农村地区，以及外托雷斯海峡群岛和提维群岛	大多数病例报告于11月至4月；2月至4月报告的所有人间病例	从2021年1月到2023年2月，澳大利亚大陆报告了45例JE病例，集中在墨累河周围的农村地区 2022年11月，在墨累河地区的猪中检测到JE病毒，确认了人类感染的风险
孟加拉国	普遍的	大多数人类病例是在7月至11月报告的	哨点监测已在吉大港、达卡、库尔纳、拉杰夏希、兰杰普尔和西尔赫特省发现人间病例；Rajshahi区报告的发病率最高；1977年达卡区坦盖尔区报告了疫情
不丹	假定在非山区广泛分布	未知的	邻近其他流行地区和病媒的存在表明病毒传播是可能的
文莱达鲁萨兰国	假定广泛存在	未知；假定全年	2013年10月至12月爆发了实验室确诊病例
缅甸	数据有限；假定广泛存在	未知；大多数人类病例是在5月至10月报告的	掸邦和若开邦记录的人类疾病暴发；在其他地区的动物和人类中发现了抗体
柬埔寨	普遍的	全年，旺季为5月至10月	哨点监测在23个省中的至少15个省发现了人间病例，包括金边、茶胶、磅湛、马德望、柴桢和暹粒；2010年报告的1例病例发生在一名仅到过金边和吴哥窟/暹粒的旅行者身上
中国	除西藏、新疆和青海以外的所有省份报告的人间病例；从西藏蚊子中分离出JE病毒	6月至10月报告的大多数人间病例	贵州、陕西、四川和云南省以及重庆市报告的比率最高；不建议在仅限于北京、上海、香港/九龙、澳门或其他主要城市的旅行中接种疫苗
印度	除了达德拉、达曼、迪乌、古吉拉特、喜马偕尔邦、查谟和克什米尔、拉克沙威、梅加拉亚邦、那加尔哈维里、旁遮普、拉贾斯坦邦和锡金以外，所有邦都报告了人间病例	大多数人类病例在5月至11月报告，特别是在印度北部；在一些地区，尤其是在印度南部，这个季节可能会延长或全年	安得拉邦、阿萨姆邦、比哈尔邦、果阿邦、哈里亚纳邦、卡纳塔克邦、喀拉拉邦、泰米尔纳德邦、北方邦和西孟加拉邦报告的人类疾病发病率最高
印度尼西亚	普遍的	全年无休；旺季因岛屿而异	哨点监测已在巴厘、加里曼丹、爪哇、努沙登加拉、巴布亚和苏门答腊发现人间病例；近年来巴厘岛报告的几起旅行者案例
日本脚注2	除北海道外，所有岛屿都有罕见的零星人类病例；地方性活动正在进行	6月至10月报告的大多数人间病例	在20世纪60年代末JE疫苗接种计划实施之前，报告了大量的人类病例；2002年中国区报告的最近一次小规模爆发；在北海道观察到无人类病例的本地传播；疫苗通常不推荐限于东京或其他主要城市的旅行
朝鲜，朝鲜	数据有限；假定广泛存在	无数据；邻近韩国表明传播高峰可能在5月至11月	不适用的
韩国，南方脚注2	普遍的	大多数人类病例是在5月至10月报告的	在20世纪80年代中期引入常规JE疫苗接种计划之前，报告了大量人类病例；最近一次大爆发发生在1982年；通常不建议在首尔或其他主要城市旅行时接种疫苗
老挝	普遍的	全年，旺季为6月至9月	哨点监测已在老挝北部、中部和南部发现人间病例
马来西亚	普遍的	全年无休；在沙捞越，旺季10月至12月	大多数人类病例来自沙捞越州；疫苗通常不推荐限于吉隆坡或其他主要城市的旅行
尼泊尔	南部低地特有(特莱)；丘陵和山区也有病例报告，包括加德满都谷地	6月至10月报告的大多数人间病例	南部低地特莱地区报告的人类疾病发病率最高；不推荐在高海拔地区徒步旅行的人接种疫苗
巴基斯坦	有限的数据	未知的	卡拉奇周围报告的人间病例
巴布亚新几内亚	普遍的	未知；假定全年	西部省报告的零星人间病例；海湾和南部高地省份疾病的血清学证据；2004年莫尔兹比港附近报道了一例JE病例
菲律宾	普遍的	全年，旺季为4月至8月	对人类、动物和蚊子的研究表明，在全国所有地区的32个省都有传播 所有岛屿都有可能传播
俄罗斯	哈巴罗夫斯克以南远东海域报告的罕见人间病例	7月至9月报告的大多数人间病例	不建议常规接种疫苗
新加坡	假定在焦点区域	全年的	报告了罕见的零星人类病例 不建议常规接种疫苗
斯里兰卡	广泛分布，除了在山区	全年都有不同的峰值，取决于季风降雨	阿努拉德普勒、甘帕哈、库鲁内加拉、波隆纳鲁瓦和普塔拉姆区报告的人类疾病发病率最高
台湾脚注2	全岛罕见的零星人类病例	大多数人类病例是在5月至10月报告的	在1968年引入常规JE疫苗接种之前，报告了大量人类病例；疫苗通常不推荐限于台北或其他主要城市的旅行
泰国	广泛传播；北部省份的季节性流行病	全年都是旺季，5月至10月，尤其是在北部	据报道，清迈河谷的人类疾病发病率最高；最近在访问泰国南部旅游胜地或沿海地区的旅行者中报告了几例病例。
东帝汶(东帝汶)	假定广泛存在	无数据；邻近的西帝汶全年都有病例报告	不适用的
越南	普遍的	一年四季，旺季是5月至10月，尤其是在越南北部	河内周围的北部省份以及与中国接壤的西北和东北省份发病率最高
西太平洋群岛	1947-1948年关岛和1990年塞班岛报告的人类疾病爆发	未知；10月至3月报告的大多数人间病例	病毒传入后可能爆发，但本地传播周期不会持续；不推荐接种疫苗

改编自美国疾病控制和预防中心(CDC)黄皮书2024，第5节-旅行相关感染和疾病:日本脑炎(68)。

附录4。日本脑炎疫苗分析框架(JEV)

附录五。样本搜索策略

旅行者接种日本脑炎疫苗

Ovid MEDLINE(R) In-Process &其他非索引引用、Ovid MEDLINE(R) Daily、Ovid MEDLINE(R)和Ovid OLDMEDLINE(R) 1946年至2015年6月22日

#	调查	结果
1	脑炎，日本/欧洲，莫，pc，px，sn，th	1155
2	脚注*脑炎，日本/	1985
3	脚注*脑炎病毒，日本/	1417
4	“日本脑炎”。tw，kw，kf。	3739
5	或/1-4	4188
6	日本脑炎疫苗/ad，ae，ct，im，st，tu，to[给药和剂量，副作用，禁忌症，免疫学，标准，治疗用途，毒性]	334
7	脚注*日本脑炎疫苗/	296
8	疫苗接种/	57681
9	免疫接种、二次/或免疫接种/免疫接种时间表/	56292
10	(免疫脚注*或者免疫脚注*或者疫苗脚注*)、tw。	306066
11	或/6-10	333811
12	(“IC 51”或“IC-51”或“IC51”或Ixiaro)。mp。	41
13	旅行/	20053
14	(游客脚注*或者旅行脚注*)、tw。	44184
15	13或14岁	53724
16	5和11以及(12或15)	172
17	exp加拿大/或(加拿大或加拿大人脚注*)、mp。	162641
18	(5或6或7)和17	16
19	16或18岁	177
20	动物/不是(人类/和动物/)	3968004
21	信件/或评论/或社论/	1418699
22	19不是(20或21)	168
23	删除22中的重复项	165

1974年至2015年6月22日

#	调查	结果
1	日本脑炎/并发症，dt，ep，et，pc，th[并发症，药物疗法，流行病学，病因学，预防，治疗]	430
2	脚注*日本脑炎/	502
3	脚注*日本脑炎病毒/	1664
4	“日本脑炎”。tw，kw。	4291
5	或/1-4	4601
6	日本脑炎疫苗/ae，ct，ad，it，dt，to[药物不良反应，临床试验，给药，药物相互作用，药物治疗，药物毒性]	791
7	脚注*日本脑炎疫苗/	478
8	疫苗接种反应/或疫苗接种/	108357
9	免疫/	82401
10	(免疫脚注*或者免疫脚注*或者疫苗脚注*)、tw。	351057
11	或/6-10	389810
12	(“IC 51”或“IC-51”或“IC51”或Ixiaro)。mp。	124
13	旅行/	28902
14	(游客脚注*或者旅行脚注*)、tw。	54771
15	或/13-14	65389
16	5和11以及(12或15)	275
17	exp加拿大/或(加拿大或加拿大人脚注*)、mp。	213446
18	17和(5或6或7)	25
19	16或18岁	290
20	动物/非动物(人类/和动物/)	1258280
21	社论/或信件/	1363656
22	19不是(20或21)	278
23	删除22中的重复项	276

全球健康1973年至2015年6月22日

#	调查	结果
1	日本脑炎/	2266
2	“日本脑炎”。tw，hw。	4114
3	日本脑炎病毒。	3202
4	或/1-3	4114
5	疫苗接种/	46057
6	免疫/	51546
7	(免疫脚注*或者免疫脚注*或者疫苗脚注*)、tw。	104918
8	或/5-7	104918
9	(“IC 51”或“IC-51”或“IC51”或Ixiaro)。mp。	22
10	紧急旅行/与紧急旅行相关的疾病/	4246
11	(游客脚注*或者旅行脚注*)、tw。	17930
12	或/10-11	18052
13	4和8以及(9或12)	162
14	exp加拿大/或(加拿大或加拿大人脚注*)、mp。	33670
15	14和4	14
16	13或15岁	171
17	删除16中的重复项	170

SCOPUS至2015年6月22日
(((TITLE-ABS(“日本脑炎”))和(TITLE-ABS-KEY((immuniz*或immunis*或vaccin*)))和((TITLE-ABS-KEY((“IC51 “或” IC-51 “或” IC51 “或Ixiaro))或(TITLE-ABS-KEY((tourist*或travel*))))或((TITLE-ABS((加拿大或加拿大*))和(TITLE-ABS(“日本脑炎”))和(EXCLUDE(DOCTYPE，” LE “)或EXCLUDE(doc

谷歌搜索，2015年6月22日

疾病控制和预防中心
疾病预防控制中心的国际旅行健康信息(黄皮书)
http://wwwnc . CDC . gov/travel/yellow book/2010/chapter-2/Japanese-脑炎. aspx

儿童使用日本脑炎疫苗:免疫实践咨询委员会的建议，2013年
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6245a3.htm

诺华产品专论:https://www.ask.novartispharma.ca/download.htm?RES = ixiaro _ patient _ e . pdf & restit leid = 462

加拿大公共卫生局
https://www . Canada . ca/en/public-health/services/publications/healthy-living/Canadian-immunization-guide-part-4-active-vaccines . html？第11页

美国美国食品药品监督管理局
http://www . FDA . gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/approved products/UCM 179132 . htm

日本脑炎:旅行者的危险因素

Ovid MEDLINE(R) In-Process &其他非索引引用、Ovid MEDLINE(R) Daily、Ovid MEDLINE(R)和Ovid OLDMEDLINE(R) 1946年至2015年6月19日

#	调查	结果
1	脑炎，日本/欧洲，莫，pc，px，sn，th	1155
2	脚注*脑炎，日本/	1985
3	脚注*脑炎病毒，日本/	1417
4	(日本形容词脑炎)。 mp。	3771
5	或/1-4	4205
6	风险因素/	603019
7	(“风险因素脚注*“或者(风险脚注*adj25《日本脑炎》))、tw。	386859
8	6或7	792870
9	旅行/	20052
10	(旅行脚注*或者游客脚注*)、tw。	44149
11	或/9-10	53689
12	5、8和11	61
13	动物/不是(人类/和动物/)	3967673
14	信件/或评论/或社论/	1417918
15	12不是(13或14)	59
16	删除15中的重复项	58

1974年至2015年6月19日

#	调查	结果
1	日本脑炎/	957
2	日本脑炎病毒/	2887
3	(日本形容词脑炎)。 mp。	5454
4	或/1-3	5454
5	风险因素/	685974
6	(“风险因素脚注*“或者(风险脚注*adj25《日本脑炎》))、tw。	531075
7	或/5-6	876042
8	旅行/	28870
9	旅行脚注*. tw。	52460
10	(旅行脚注*或者游客脚注*)、tw。	54731
11	8或10	65347
12	4、7和11	85
13	动物/非动物(人类/和动物/)	1258280
14	信件/或社论/	1363439
15	12不是(13或14)	85

全球健康1973年至2015年6月19日

#	调查	结果
1	日本脑炎/	2266
2	“日本脑炎”。tw，hw。	4114
3	日本脑炎病毒。	3202
4	或/1-3	4114
5	风险因素/	134937
6	(“风险因素脚注*“或者(风险脚注*adj25《日本脑炎》))、tw。	168829
7	5或6	168829
8	exp旅行/	4046
9	(游客脚注*或者旅行脚注*)、tw。	17930
10	8或9	18052
11	4和7和10	43

Scopus至2015年6月19日
(标题(“日本脑炎”)和标题-ABS-KEY(风险*)和标题-ABS-KEY(旅行*))和(限于(DOCTYPE，“ar”)或限于(DOCTYPE，“re”))

附录6。JEV疫苗和灭活鼠脑衍生疫苗(MBV)的比较结果总结:血清转换率(SCR)和不良事件(AE)

MBV与JEV:血清转换率(SCR)

结果	说明性比较风险脚注*(95%置信区间)		相对效应 (95%置信区间)	参与者人数 (研究)	证据的质量 (年级)ɫ
	假定风险 MBV	相应风险 JEV
教员公用室	研究人群		RR 1.03 (1.01至1.06)	725 (1项研究)	⊕⊕⊕⊝ 温和的脚注1
	千分之953	千分之982 (963到1000)
脚注1 的基础假定风险(例如，跨研究的对照组风险中值)在脚注中提供。这相应风险(及其95%的置信区间)是基于对照组和相对效应干预的(及其95%可信区间)。 CI:置信区间；RR:风险比率 * 脚注1 因间接性而降级；基于保护作用的血清学相关性的比较，而不是疾病临床发病率的降低。 资料来源:陶贝尔，2007年脚注25 1

MBV vs JEV:不良事件(AE)

结果	说明性比较风险脚注*(95%置信区间)		相对效应 (95%置信区间)	参与者人数 (研究)	证据的质量 (等级)脚注ɫ
	假定风险 MBV	相应风险 JEV
头痛	研究人群		RR 0.92 (0.74至1.14)	863 (1项研究)	⊕⊕⊕⊕ 高的
	千分之287	千分之264 (213到328)
ILI	研究人群		RR 1 (0.7至1.42)	863 (1项研究)	⊕⊕⊕⊕ 高的
	千分之126	千分之126 (89至180)
肌痛	研究人群		RR 1.3 (0.97至1.72)	863 (1项研究)	⊕⊕⊕⊕ 高的
	千分之159	千分之206 (154至273)
乏力	研究人群		RR 1.14 (0.79至1.65)	863 (1项研究)	⊕⊕⊕⊕ 高的
	千分之110	千分之126 (87年至182年)
红色	研究人群		RR 0.09 (0.03至0.24)	863 (1项研究)	⊕⊕⊕⊕ 高的
	千分之106	千分之十 (3至25岁)
膨胀	研究人群		RR 0.13 (0.04至0.44)	863 (1项研究)	⊕⊕⊕⊕ 高的
	千分之53	千分之七 (2至23岁)
困难	研究人群		RR 0.16 (0.06至0.46)	863 (1项研究)	⊕⊕⊕⊕ 高的
	千分之57	千分之九 (3至26岁)
脚注* 的基础假定风险(例如，跨研究的对照组风险中值)在脚注中提供。这相应风险(及其95%的置信区间)是基于对照组和相对效应干预的(及其95%可信区间)。 * 脚注ɫ CI:置信区间；RR:风险比率GRADE对证据质量进行评级的方法使用⊕来表示提高质量，使用⊝来表示降低质量。 ɫ 脚注1 置信区间无效和可感知的利益和损害水平。 资料来源:陶贝尔，2007年脚注25 1

附录7。JEV常规免疫程序(0，28天)与加速免疫程序(0，7天)的比较结果总结:血清转换率(SCR)和不良事件(AE)

JEV常规与加速方案:血清转换率(SCR)

结果	说明性比较风险脚注*(95%置信区间)		相对效应 (95%置信区间)	参与者人数 (研究)	证据的质量 (GRADE)ɫ	评论
	假定风险 传统的	相应风险 加速
SCR第10-14天	研究人群		RR 3.95 (3.16至4.92)	441 (1项研究)	⊕⊕⊝⊝ 低的脚注1,脚注2	没有人
	千分之252	千分之996 (797到1000)
SCR 35	研究人群		RR 0.99 (0.97至1.01)	410 (1项研究)	⊕⊕⊕⊝ 温和的脚注2	没有人
	千分之995	千分之985 (965到1000)

JEV常规方案与加速方案:不良事件(AE)

结果	说明性比较风险脚注*(95%置信区间)		相对效应 (95%置信区间)	参与者人数 (研究)	证据的质量 (等级)脚注ɫ	评论
	假定风险 控制	相应风险 IXIARO®加速声发射
任何AE	研究人群		RR 1 (0.91至1.09)	383 (1项研究)	⊕⊕⊕⊕ 高的	没有人
	千分之831	千分之831 (757至906)
当地的	研究人群		RR 0.99 (0.88到1.11)	383 (1项研究)	⊕⊕⊕⊕ 高的	没有人
	千分之753	千分之745 (663至836)
系统的	研究人群		或者1.28 (0.84至1.94)	383 (1项研究)	⊕⊕⊕⊝ 温和的脚注1	没有人
	千分之602	千分之660 (560至746)
其他的	研究人群		或者1.01 (0.59至1.74)	383 (1项研究)	⊕⊕⊕⊝ 温和的脚注1	没有人
	千分之169	千分之170 (107至261)

附录8。免疫实践咨询委员会(ACIP)成绩摘要

背景:

• 2009年，疾病控制和预防中心(CDC)的ACIP批准了对17岁及以上成人使用灭活Vero细胞培养衍生的JEV乙型脑炎疫苗的建议^脚注45.
• 2013年，ACIP对儿童使用JE维生素c的情况进行了等级审查(4，32)。问题是:是否应该建议2个月至16岁儿童使用灭活Vero细胞培养衍生的日本脑炎疫苗，以增加旅行相关暴露于日本脑炎病毒的风险？
  • 人口:2个月至16岁的儿童
  • 干预:JEV作为2剂主要系列给药
  • 当前选项:不推荐儿童使用JEV
• 益处是疫苗接种后1个月和6个月的血清保护。危害是全身性不良反应(如发热、皮疹、超敏反应或荨麻疹、神经和药物相关不良反应)或严重不良反应(表A1)。

方法:

• 检索2006年1月1日至2013年4月30日发表的文献进行审查，文件中提供了纳入/排除标准(原始数据、无病例研究、FDA批准剂量、人类受试者等。)。
  • 确定了67项研究，排除了51项
• 使用等级标准评估关键结果的证据(表A2)。

调查结果:

• JEV以血清保护为终点是有效的，对2个月至16岁的儿童是安全的。工作组提议扩展先前的ACIP建议^脚注45对于成人JEV的使用，包括年龄≥2个月的儿童；没有对现有的ACIP建议提出其他修改。表A3总结了提出建议时考虑的关键因素。

表A1。JEV对儿童的益处和危害的证据类型，改编自CDC^脚注32

结果	设计 (#研究)脚注1	偏见的风险	不一致	间接	不精确	其他的脚注2	证据类型脚注3
利益
1个月时的血清保护	招募脚注4	不严重	不严重	是脚注4	不严重	没有人	2
	无线电定向标选择器脚注6	不严重	不严重	不严重	不严重	没有人	3
6个月时的血清保护	招募脚注2	不严重	不严重	是脚注4	不严重	没有人	2
	无线电定向标选择器脚注3	不严重	不严重	不严重	不严重	没有人	3
损害
严重不良事件	招募脚注8	是脚注5	不严重	是脚注6	不严重	没有人	3
	无线电定向标选择器脚注5	不严重	不严重	是脚注6	不严重	没有人	4
系统性不良事件	招募脚注5	是脚注5	不严重	不严重	不严重	没有人	2
	无线电定向标选择器脚注4	不严重	不严重	不严重	不严重	没有人	3

表A2。儿童JEV病证据的总体质量，改编自美国疾病预防控制中心^脚注32

结果	研究设计 (#研究)脚注1	发现	证据 类型脚注2,脚注3	总的质量 证据
1个月时的血清保护	招募脚注4	1个月时高(> 95%)	2	2
6个月时的血清保护	招募脚注2	6个月时保持(85-90%)	2
严重不良事件	招募脚注8	发病率低；类似于对比疫苗	3
系统性不良事件	招募脚注5	类似于对比疫苗	2
脚注1 RCT =随机对照试验。 1 脚注2 证据类型:1 =随机对照试验或来自观察性研究的压倒性证据，2 =具有重要局限性的随机对照试验，或来自观察性研究的异常有力的证据，3 =观察性研究，或具有显著局限性的随机对照试验，4 =临床经验和观察，具有重要局限性的观察性研究，或具有几个主要局限性的随机对照试验 2 脚注3 每个结果的证据包括随机对照试验和观察性研究；选择了提供更高质量证据的研究设计。 3

表A3。对旅行相关暴露于日本脑炎病毒风险增加的2个月至16岁儿童使用JEV制定建议的考虑因素，改编自CDC^脚注32

关键因素	评论
利弊的证据类型	使用血清保护作为终点的疫苗安全性和有效性的总体证据类型2 由于间接性(大多数数据来自成年人)和偏倚风险(研究参与者和人员盲法不充分)而降级
利弊权衡	JE-VC在儿童中提供了高水平的血清保护，在一系列2剂疫苗之后 严重不良事件并不常见，其发生率与对照疫苗相似 系统性不良事件的发生率与对照疫苗相似
价值	预防一种严重的疾病，没有治疗和不良后果 根据旅行者的计划行程做出有关JE疫苗接种的决策
成本效益	未评估 疾病风险低，疫苗成本高 去亚洲旅行并有增加JE风险的行程的美国儿童数量可能非常少。 旅行疫苗通常由旅行者自己支付；JE-VC不在儿童疫苗计划或大多数保险计划的承保范围内。

附录9。来自加拿大、美国和欧洲的旅行者患日本脑炎风险的质量评估

管辖权	偏见的风险脚注1	不一致	间接	不精确	其他考虑	估计攻击率	基线估计的置信度脚注ɫ
加拿大脚注2
针对差旅分母的案例报告 (2006-2015)	中间的	不严重	不严重	没有人	没有人	1/11，650，000 (95%可信区间为1/65，996，483；1/2,056,512)	⊕⊕⊕⊝ 温和的
美国脚注3
针对差旅分母的案例报告 (2006-2015)	中间的	不严重	不严重	没有人	没有人	1/11，078，000 (95%可信区间为1/25，935，276；1/4,731859)	⊕⊕⊕⊝ 温和的
欧洲脚注4
针对差旅分母的案例报告 (2006-2015)	中间的	不严重脚注i	不严重	没有人	没有人	1/13，636，363 (95%可信区间为24，420，2750；7,614,592)	⊕⊕⊕⊝ 温和的

附录10。评估旅行者日本脑炎(JE)病毒暴露风险时需要考虑的因素

目的地

JE出现在亚洲大部分地区和西太平洋部分地区。人们普遍认为，农村农业地区接触JE的可能性最高。

旅行持续时间

较长时间的旅行增加了旅行者接触到JEV病毒感染的蚊子的可能性。

季节

在亚洲大多数温带地区，JEV病毒传播是季节性的，人类疾病通常在夏季和秋季达到高峰。在亚热带和热带地区，JEV病毒的传播模式各不相同，人类疾病可以是零星的，也可以全年发生。附录2提供了国家一级的信息。

活动

传播JEV病毒的蚊子通常在户外以人类为食，喂食高峰期通常是在黑暗的时候。

广泛的户外活动(如露营、徒步旅行、徒步旅行、骑自行车、钓鱼、打猎或耕作)，尤其是在傍晚或夜间，会增加暴露于受JEV病毒感染的蚊子的风险。

没有空调、纱窗或蚊帐的住宿增加了接触传播JEV病毒和其他病媒传播疾病(如登革热和疟疾)的蚊子的风险。

个人防护措施的使用(PPM)

使用加工和生产方法，如蚊帐、驱虫剂、衣物处理，有望对传播JE病毒的蚊虫叮咬提供实质性保护。个人遵守ppm的水平可以显著改变暴露于JE的风险。

附录11。考虑纳入成绩分析的研究总结

参考	主题	研究设计	疫苗/对比剂剂量和时间表	人口	人口统计学的	目标	评论
陶贝尔2008脚注31	安全	随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期试验。	0，28天的JEV(6μg病毒，0.5ml/剂)与0，28天的含氢氧化铝的PBS溶液(0.5ml/剂)的比较。	2650名受试者。1993人接受了JEV，657人接受了安慰剂。	18岁及以上且无JE疫苗接种史的健康男性和女性受试者。	从首次给药到疫苗接种完成后4周的SAEFI和MAEFI的主要终点发生率。次要终点是记录在患者日记中的局部AEFI。	包括
陶贝尔2007脚注25	免疫原性和安全性	多中心、观察者盲、中心随机、对照、非劣效性3期试验。	第0、28天的JEV(6μg病毒，0.5 ml剂)和第7天的安慰剂(0.5ml氢氧化铝)，与第0、7、28天的JE-VAX(1ml/剂)进行比较。	863例接受了867例随机分组的研究药物。428人接受JEV，435人接受MBV。	18岁以上的男性和女性。没有JE或YF的免疫史。	主要终点血清转换，在第56天评估。次要终点安全性，通过访视和患者日记进行评估。	包括
舒勒2011脚注69	安全	评论文章	检查了10个单独的3期试验	不适用的	不适用的	来自上市后数据和临床安全性数据汇总分析的安全性分析报告	排除(评论文章)
舒勒2009脚注27	安全性和免疫原性	随机、对照、观察者盲、平行组、多中心3期试验。	第0、28天的单剂量JEV (6微克/剂)与第0天的两剂量JEV (6微克/剂)和第0天的单剂量JEV (6微克/剂)的比较。	374名受试者。124人接受单次高剂量(1×12 μg)，125人接受标准方案(2×6 μg)，125人接受单次标准剂量(1×6 μg)。	18岁及以上的健康男性和女性受试者。没有JE的免疫史。	主要终点血清转换，在第一次接种后第10、28、35和56天进行评估。次要终点安全性，通过访视和患者日记进行评估。	包括
kaltenbck 2009脚注70	安全性和免疫原性	多中心、随机、对照、单盲3期试验。	第0、28天的JEV (6微克/剂量)和第0天的安慰剂(0.5毫升)与第0、28天的安慰剂(0.5毫升)的比较，以及第0天的HAV与第0、28天的JEV (6微克/剂量)和第0天的HAV的比较	192受试者。65人接受JEV +安慰剂，65人接受HAV +安慰剂，62人接受JEV + HAV。	18岁或以上的健康男性和女性受试者。之前没有JE病毒、黄热病或甲型肝炎的免疫接种	JEV的主要终点血清转换(第56天)。次要终点血清转换比较JEV与伴随的JEV + HAV(第56天)。次要终点安全性，通过访视和患者日记进行评估。	不适用的
杜比沙尔-卡斯特纳公司，2010年脚注59	安全性和免疫原性	无对照、多中心、开放性、3期随访研究。 先前描述的研究的延伸(Schuller等人，2009年)。	在第一次接种疫苗后6、12和24个月，对先前研究的受试者进行免疫原性评估。在6个月或12个月时，空斑减少中和试验(PRNT)结果为阴性的受试者在11个月或23个月后接受了加强剂量的JEV (6 μg)。	349名受试者。206名受试者在第11个月接受了加强剂，43名受试者在第23个月接受了加强剂，1名受试者在第11个月和第23个月接受了加强剂。	健康的男性和女性受试者，18岁及以上，之前参加过JEV研究。	主要终点血清转换，在第一次JEV疫苗接种后24个月评估。 安全性，通过访视和患者日记进行评估。	排除(仅与助推器相关)
里昂2007脚注28	安全性和免疫原性	随机、开放标签、单中心2期试验。	第0、28天的JEV (6微克/剂量)与第0、14、28天的JEV (6微克/剂量)相比，第0天的JEV (12微克/剂量)与第0、7、28天的JE-Vax相比。	94个实验对象。24人接受了JEV (2×6微克)，24人接受了JEV (3×6微克)，25人接受了(2×12微克)，21人接受了JE-Vax (3剂)。	年龄在18至49岁之间的军人或平民。排除包括以前暴露于登革热，JE，YF或TBE。	主要终点血清转换，在第28天和第56天进行评估。在6个月、12个月、18个月和24个月时可选择随访。次要终点安全性，通过访视和患者日记进行评估。	包括
kaltenbck 2010脚注29	安全性和免疫原性	随机、开放标签、单中心2期试验。	JEV (3微克/剂)与JEV (6微克/剂)和延塞伐克(0.5毫升/剂)的对比	60个主题。24人接受了JEV 3微克，24人接受了JEV 6微克，12人接受了延切瓦茨。	1-3岁的健康儿童，男女不限。之前没有JE、黄热病或登革热的免疫接种。	主要终点血清转换，在第28天和第56天进行评估。 在访视期间和通过代理人完成的患者日记评估安全性。	包括
云2015脚注71	不适用的	多中心、双盲、中心随机研究 土卫二，不是JEV。	不适用的	不适用的	不适用的	不适用的	排除(未使用JEV)。
耶利内克2015脚注26	安全性和免疫原性	3期，随机，观察者盲，多中心试验。	第0、28天的JEV (0.5毫升/剂)和第0、7天的狂犬病，相比之下 第0、7天的JEV (0.5毫升/剂)与第0、3天的狂犬病相比 在第0、28天单独使用JEV (0.5毫升/剂量)。	440个实验对象。167人接受标准JE +狂犬病疗法，217人接受加速JE +狂犬病疗法，56人接受标准JE疗法。	不适用的	440名18-65岁的健康成年人。曾接受JE疫苗接种的人。主要终点血清转换，在系列完成后28天评估(第35天或第56天)。次要终点安全性，通过访视和患者日记进行评估。	不适用的
Eder 2011脚注72	安全性和免疫原性	前瞻性、开放性、多中心3期扩展研究。JEV的加强剂量在第一次系列给药后15个月提供。	不适用的	不适用的	不适用的	健康男女受试者至少18个YOA (198个受试者)。先前已经完成了JEV系列。主要终点血清转换，在加强免疫后1、6和12个月评估。次要终点安全性，通过访视和患者日记进行评估。	不适用的
Paulke-Korinek 2015脚注12	免疫原性	先前描述的研究的延伸(Eder等人，2011年)。	不适用的	不适用的	不适用的	在76个月时从参与加强研究的67名患者中抽血。主要终点血清转换。	不适用的
舒勒2008脚注30	免疫原性	多中心3期非对照随访研究。JEV和MBV。	不适用的	不适用的	不适用的	在完成之前3期研究的3258名受试者中，有298名入选。主要终点血清转换，在6个月(298名受试者)和12个月(180名受试者)时进行评估。	不适用的
ACIP 2013脚注4	安全性和免疫原性	儿童使用JEV的等级分析。	不适用的	不适用的	不适用的	包括多项研究，包括未发表的证据。	包括