Rotavirus vaccines: WHO position paper – July 2021
根据其就卫生政策事项向会员国提供指导的任务，世卫组织定期发布关于疫苗对抗具有国际公共卫生影响的疾病的立场文件。这些论文主要关注疫苗在大规模免疫计划中的应用。它们总结了有关疾病和疫苗的基本背景信息，并总结了WHO目前对全球疫苗使用的立场。
这些论文由外部专家和世卫组织工作人员审查，并由世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）（https://www.who.int/groups/免疫战略咨询专家组/）审查和认可。推荐评估、开发和评价分级（GRADE）方法用于评估现有证据的质量。SAGE的决策过程反映在“证据到建议”表中。准备疫苗立场文件所遵循的流程如下：www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process。立场文件主要供国家公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、卫生专业人员、研究人员、科学媒体和公众也可能对它们感兴趣。
本立场文件取代了2013年WHO关于轮状病毒疫苗的立场文件;它增加了该领域的最新进展，例如2018年通过WHO资格预审的另外2种轮状病毒疫苗，以及2种先前通过资格预审的轮状病毒疫苗的更新许可后安全性和有效性数据1。免疫战略咨询专家组于2020年10月讨论了关于使用轮状病毒疫苗的建议2020;会议上提交的证据可https://terrance.who.int/mediacentre/data/Sage/SAGE_eYB_October_2020.pdf上获取。
背景
流行病学
在2006年轮状病毒疫苗首次问世之前，轮状病毒几乎感染了3-5岁的每个儿童。在全球范围内，轮状病毒是<5岁儿童严重脱水性腹泻的主要原因，2000年全球估计有50万>儿童死亡，200万>住院2,3。此类数据表明，需要在生命早期采取有效干预措施，以减轻严重轮状病毒胃肠炎（RVGE）的全球负担。
在当前的轮状病毒疫苗时代，轮状病毒继续导致大量发病率和死亡率，尽管与腹泻相关的总体死亡人数有所下降。2013年，轮状病毒死亡约占所有儿童死亡的3.4%，特定原因死亡率为每10万<5岁儿童33例死亡3。10个国家几乎占所有轮状病毒相关死亡人数的三分之二，4个国家（刚果民主共和国、印度、尼日利亚和巴基斯坦）约占一半3。<5岁儿童中轮状病毒死亡率>每100000名儿童死亡100人3。2013年至2017年期间，估计每年有122000-215000名儿童死于轮状病毒，自2000年以来下降了59%-77%3-6。
在亚洲和非洲的大多数低收入国家，轮状病毒流行病学的特点是在全年传播的背景下，轮状病毒传播相对较强的一个或多个时期，而在气候温和的高收入国家，通常观察到明显的冬季季节性，尤其是在疫苗前时代7。在一些国家，轮状病毒疫苗的引入与季节性的减少和延迟有关8,9。
在疫苗之前时代，即使在卫生标准严格的环境中，轮状病毒感染率也很高，这证明了病毒的传播性。轮状病毒的传播主要通过粪口途径直接在人与人之间传播，或间接通过受污染的污染物传播。在初次感染后的RVGE第一次发作期间，轮状病毒会在感染者的粪便和呕吐物中以高浓度（>10¹²颗粒/克）排出数天。在没有轮状病毒疫苗的情况下，有幼儿的家庭存在大量的家庭内部传播和胃肠炎发病率10。水源性或食源性疫情的报道很少。
病原体
轮状病毒是一种三层的病毒颗粒，包含一个由11个双链核糖核酸（RNA）片段组成的病毒基因组。在病毒复制周期中，如果宿主细胞被2种不同的毒株感染，11-11个基因片段可能发生重组。重组体的形成是在自然界中发现的各种轮状病毒毒株的部分原因。最外层的病毒层包含病毒蛋白（VP）VP7（G型的基础）和VP4（P型的基础），它们能在宿主中产生中和抗体，对保护性免疫很重要。一种基于G和P基因型的二项式毒株分型系统正在被一个11个基因的分型系统所取代11。在疫苗接种前时代，5G-P组合（G1P[8]、G2P[4]、G3P[8]、G4P[8]和G9P[8]）约占世界许多地区所有人类轮状病毒感染的90%。然而，来自亚洲和非洲国家的数据显示，病毒株多样性更大，几种轮状病毒类型同时流行。即使在同一地理区域内，流行的类型也可能因季节而异。
疾病
轮状病毒感染主要影响小肠绒毛尖端的成熟肠上皮细胞。这些细胞的破坏会降低绒毛的吸收能力，导致腹泻。轮状病毒病的临床表现很广泛，从短暂的稀便到严重的腹泻和呕吐，如果不提供补液，会导致脱水、电解质紊乱、休克和死亡。在典型病例中，经过1-3天的潜伏期后，疾病突然发作，伴有发热和呕吐，然后出现水样腹泻。胃肠道症状通常在3-7天内消退，但可能持续长达2-3周。已经开发了详细的临床评分系统，以促进疾病严重程度的比较，特别是在疫苗试验中12。尽管在大多数情况下已经完全康复，但RVGE导致的死亡可能发生在无法及时获得补液的环境中，主要是≤1岁的儿童3,13,14。估计轮状病毒的病死率是困难的，因为这主要取决于获得补液的卫生服务。反复暴露于轮状病毒会在一生中发生，但在儿童早期感染或接种疫苗后，大多数感染是轻微的或无症状的。
诊断
RVGE的病因诊断需要实验室确认。市面上有一系列诊断测试。用于直接检测粪便样本中轮状病毒抗原的酶免疫测定已得到广泛应用。快速检测（如乳胶凝集试验）和易于使用的免疫层析试纸的敏感性较低，通常特异性较低。逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）在检测粪便样本中小浓度的轮状病毒RNA时非常敏感，并被整合到许多多病原体检测组合中，这些检测组合可同时检测潜在胃肠道病原体的核酸是否存在。在这种敏感的检测中，轮状病毒的阳性结果并不总是表明轮状病毒是当前疾病的原因（例如，阳性检测可能是远期或无症状感染的结果）;因此，需要仔细解释。由于检测到的病毒数量与疾病和严重程度相关，因此可以建立临界值以帮助解释RT-PCR结果15。
治疗
目前尚无针对轮状病毒的特异性抗病毒疗法。与其他儿童腹泻一样，治疗的基石是液体补充以预防或治疗脱水，以及锌治疗，以减少腹泻发作的持续时间和严重程度、粪便量和对高级医疗护理的需求16，17。低渗透压口服补液盐（ORS）溶液比以前的ORS制剂更有效地替代液体。如果没有ORS，可以使用家中可用的适当液体18。腹泻发作期间的另一种治疗措施是继续喂养，包括母乳喂养。
获得性免疫
对轮状病毒感染的保护是由免疫系统的体液和细胞成分介导的。在第一次感染后，血清学反应被认为主要针对特定的病毒血清型（即同型反应），而在≥1次后续轮状病毒感染后会引发更广泛的异型抗体反应19。
一项监测200名从出生到2岁的墨西哥婴儿的研究发现，与既往没有感染的儿童相比，既往感染过的儿童后续轮状病毒感染的风险和严重程度逐渐降低;1次既往轮状病毒感染对随后的中度至重度轮状病毒疾病提供了87%的保护，2次先前感染提供了100%的保护14。对1次、2次和3次感染后任何严重程度的轮状病毒相关腹泻的保护率分别为77%、83%和92%14。印度的一项队列研究监测了大约370名3岁以下的婴儿，发现3次既往轮状病毒感染对随后的中度至重度RVGE有79%的保护作用13。多国出生队列研究显示，出生后前2年轮状病毒感染的RVGE发病率存在异质性，发现3次先前感染对后续感染具有74%的保护作用20。
在免疫功能低下患者中，轮状病毒感染通常与严重腹泻或严重的全身性疾病无关，但病毒的排出时间可能会延长。然而，患有先天性免疫缺陷、骨髓移植或实体器官移植的个体有时会经历严重、长期甚至致命的RVGE.21。在南非的疫苗接种前时期，预计轮状病毒占很大比例的住院胃肠炎的发病率比未感染HIV的儿童高2.3倍（95%置信区间[CI]：1.8-2.9）22。发现感染和未感染HIV的住院儿童的RVGE严重程度没有差异23。
对轮状病毒感染的免疫相关性尚不完全明确，但通常认为对病毒蛋白VP4、VP6和VP7的免疫反应很重要。血清抗轮状病毒IgA抗体反应已被用作所有获得许可的轮状病毒减毒活疫苗的免疫原性的衡量标准24。
轮状病毒疫苗
目前可用的轮状病毒疫苗是人源和/或动物源的活、口服、减毒轮状病毒株，可在人肠道中复制以引发免疫反应25。目前可用的轮状病毒减毒活疫苗的指南可用26。
世卫组织预审的前两种轮状病毒疫苗是：2008年的RotaTeq27（Merck&Co.Inc.，美国新泽西州怀特豪斯站）和2009年的Rotarix（GlaxoSmithKlineBiologicals，Rixensart，Belgium）。2018年，世卫组织对另外2种疫苗进行了资格预审：Rotavac（印度BharatBiotechInternationalLtd）和ROTASIIL（印度血清研究所）。中国兰州生物医学产品研究所生产的兰州羊轮状病毒疫苗和越南Polyvac生产的RotavinM2已在某些国家/地区使用，但未在国际上提供，因此此处不再进一步讨论。
疫苗特性、成分、剂量、给药和储存
RotaTeq：一种五价人牛重组轮状病毒疫苗（liquid）
RotaTeq是一种五价疫苗，包含5种重排轮状病毒，这些病毒是从Vero细胞中生长的人和牛（WC3，一种G6P[5]毒株）亲本轮状病毒株开发的。RotaTeq有一种表现形式：带有旋盖的单剂量可挤压塑料管28。每剂（2mL）疫苗包含每个重组剂的最低滴度约为2.0-2.8×106个感染单位，最大滴度为116×106个感染单位。疫苗应储存在2-8℃下，并避光保存。疫苗管没有疫苗瓶监测器（VVM），保质期为2年。从冰箱中取出后，应尽快使用疫苗。制造商推荐的时间表是3次口服剂量，间隔4-10周，从6-12周龄开始;该系列应在32周龄前完成。
Rotarix：一种单价人轮状病毒疫苗（液体）
Rotarix是一种单价疫苗，来源于从婴儿胃肠炎病例中分离出的G1P[8]毒株。该毒株在组织培养中经历了多次传代，所得的减毒疫苗株RIX4414在Vero细胞中繁殖。Rotarix以即用型液体制剂形式提供，有2种剂型：单剂量可挤压塑料管29，和带有5条单剂量塑料管的多单剂量30。每剂包含1.5mL至少106.0的细胞培养感染剂量（CCID50）–活的、减毒的人G1P[8]轮状病毒颗粒。疫苗应保存在2-8℃下，避光保存，不应冷冻。该疫苗具有疫苗瓶监测器（VVMs），保质期为2年。疫苗开封后应立即使用。制造商推荐的时间表是2次口服剂量，间隔4周，从6周龄开始;该系列应在16周龄之前给药，但必须在24周龄前完成。
Rotavac：一种单价人牛重组轮状病毒疫苗（冷冻液体）
Rotavac是一种单价疫苗，含有在Vero细胞中生长的轮状病毒株116E。116E轮状病毒株是一种天然存在的减毒重排毒株G9P[11]，从印度德里的无症状感染新生儿中获得，包含1个编码VP4（P[11]）的牛轮状病毒基因和10个人轮状病毒基因。该疫苗是冷冻形式的液体，有2种表现剂型：5剂31剂和10剂32玻璃瓶，带口服滴管。每个剂量（0.5mL）包含轮状病毒116E的最低滴度为105.0焦点形成单位。疫苗瓶应储存在-20℃下，保质期为5年。它可以在2-8℃下储存，直到解冻后2个月内达到VVM6的丢弃点，或者对于没有VVM6的呈递，可以储存2个月。给药前应完全解冻至液体，开封后应保持在2-8℃，开封后6小时或免疫接种结束时应丢弃，以先到者为准。制造商推荐的时间表是3次口服，间隔4周，从6周龄开始;该系列应在8个月大之前完成。
ROTASIIL：一种五价人牛重组轮状病毒疫苗（冻干或液体）
ROTASIIL是一种五价疫苗，包含人毒株G5、G7、G1、G2、G3和牛联合Kingdom毒株（一种G4P[9]毒株）之间的6个单基因（VP5）替代重排剂。病毒在Vero细胞中以≥105.6的病灶形成单位，每个血清型、每个剂量。ROTASIIL有3种不同的配方：冻干、热稳定冻干和液体。
ROTASIIL的冻干版本被配制成冻干粉，用柠檬酸氢钠的缓冲稀释剂重新配制。单剂（2.5mL）冻干疫苗的给药需要1瓶冻干疫苗、1瓶柠檬酸盐碳酸氢盐缓冲液以及1个用于疫苗复溶和口服给药的适配器和注射器。冻干疫苗有2种表现形式：1剂小瓶和2.5mL稀释剂小瓶33，或2剂小瓶和5mL稀释剂小瓶34。疫苗小瓶应储存在2-8℃;稀释剂不应冷冻，而应在干燥的储存或冰箱中保持凉爽。疫苗瓶的VVM30和30个月的保质期。还提供冻干ROTASIIL疫苗的热稳定版本：ROTASIILThermo。ROTASIILThermo有2种规格：1剂量小瓶和2.5mL稀释剂小瓶35，或2剂量小瓶和5mL稀释剂小瓶36。ROTASIILThermo可在高达25ºC的温度下储存。疫苗瓶的VVM250和30个月的保质期。然而，尽管制造商提供了稳定性数据，允许在高于8℃的温度下储存ROTASIILThermo疫苗并使用VVM250，但WHO建议疫苗应在低于25℃的温度下储存，各国应确保足够的设施（有空调的房间），温度不超过25℃。否则，VVM将在疫苗达到批准的保质期结束之前到达使用终点35。稀释剂不应冷冻，而应在干燥储存或冰箱中保持凉爽。在运输过程中，短期温度高达37ºC且持续时间不超过1周不会影响疫苗。对于ROTASIIL的任何冻干表现，应立即使用重组疫苗。如果不立即使用，最多可放置6小时，前提是使用注射器盖住样品瓶适配器的开口，并且整个组件储存在2–8℃下。
ROTASIIL-液体37以即用型液体制剂形式提供，有1种剂型：单剂量可挤压塑料管。每剂含有2mL。疫苗应保存在2-8℃下，避光保存，不应冷冻。疫苗管的VVM7和24个月的保质期。
对于所有ROTASIIL疫苗的剂型，制造商推荐的时间表是3次口服，间隔4周，从6周龄开始;该系列应在出生后的第一年完成。
保护的有效性、有效性、影响和持续时间
疫苗功效
最近一项针对4种WHO资格预审的轮状病毒疫苗的Cochrane评价表明38，低死亡率阶层国家/地区的疫苗对重度RVGE的效力高于高死亡率阶层国家39。基于RotaTeq的11项随机对照试验（RCT）、Rotarix的15项RCT、Rotavac的1项RCT和ROTASIIL的2项RCT，本综述显示，在1年和/或2年的随访后，对重度RVGE的保护作用有所下降，在此期间略有减弱观察结果，在低死亡率地层国家中约为90%-95%，而在高死亡率地层国家中约为44%-70%。对非洲和亚洲高死亡率国家的亚组分析显示，在4年的随访中，这1种疫苗对重症RVGE的疫苗效力相当，从48%到57%不等。此外，已发现RotaTeq对早产儿有效40;其他轮状病毒疫苗尚未报道对早产儿的疗效数据。
疫苗有效性
最近一项关于Rotarix和RotaTeq41真实世界有效性的荟萃分析发现，疫苗对实验室证实的<12个月大儿童严重RVGE的有效性在低死亡率国家为86%，在中等死亡率国家为77%，在高死亡率国家为63%-66%。在12-23个月大的儿童中，疫苗对实验室确诊的轮状病毒的有效性在低死亡率国家为84%-86%，在中等死亡率国家（仅Rotarix）为54%，在高死亡率国家（仅Rotarix）为58%。最近的Cochrane综述38总结了与RVGE相关的医疗保健就诊的病例对照研究报告了类似的趋势，该研究发现，Rotarix和RotaTeq在低死亡率国家将RVGE相关医疗保健就诊减少了79%-83%，在中等死亡率国家减少了58%（仅Rotarix），在高死亡率国家减少了48%-69%。没有观察性研究评估ROTASIIL或Rotavac对实验室证实的轮状病毒或RVGE相关医疗保健就诊的有效性。
病例对照研究的数据显示，Rotarix和RotaTeq在给予整个疗程时更有效，但在疫苗接种系列不完整后也可能获得一些保护37，42。此外，对中高收入国家数据的荟萃分析表明，Rotarix和RotaTeq对同型和异型轮状病毒株具有相似的有效性43。没有研究检查不完整的ROTASIIL或Rotavac系列或其的有效性对同型和异型轮状病毒株的有效性。
疫苗影响
轮状病毒疫苗的全球影响显而易见，从对参与全球轮状病毒监测网络（GRSN）的69个国家的数据进行分析后，轮状病毒流行率降低了40%44，以及研究表明轮状病毒住院人数减少，都会导致急性胃肠炎住院和胃肠炎死亡率。
在GRSN分析中，在引入轮状病毒疫苗之前，哨点医院在急性胃肠炎住院时轮状病毒检测呈阳性的平均比例为38%，而在引入轮状病毒疫苗后的地方为23%，阳性率降低了40%（95%CI：25-44）43。最近一项对47个国家不同儿童死亡率阶层的轮状病毒疫苗影响观察性研究的系统评价报告了轮状病毒疫苗引入后对小于5岁儿童的轮状病毒住院率中位数相对降低了59%（四分位距[IQR]，46-74），急性胃肠炎住院率降低了36%（IQR，23-47），急性胃肠炎死亡率降低了36%（IQR，28-46）45。与GRSN分析类似，<5岁儿童轮状病毒检测呈阳性的粪便标本的中位年龄百分比在引入轮状病毒疫苗后从大约40%下降到20%。数据还表明，轮状病毒疫苗接种延迟了不同地点的发病并降低了每年季节的幅度46，47。
保护期限
最近的一项荟萃回归分析48对婴儿计划中给予的轮状病毒疫苗的随机对照试验进行了检查，检查了最后一次疫苗接种后2周和12个月对严重RVGE疗效的汇总估计值。在低死亡率和中等死亡率环境中，汇总疗效估计值在2周时间点很高（82%-98%），并在12个月时提供持久保护（77%-94%）。在高死亡率环境中，合并疗效在2周时较低（66%），并在12个月时迅速减弱至44%。
在高收入环境中使用Rotarix和RotaTeq进行延长随访的疗效试验表明，在出生后的第三年对重症具有很高的保护作用49,50。在高收入环境中的有效性评估还表明，RotaTeq在至少3岁至7岁之前对RVGE急诊科就诊或住院提供持续保护。如上所述，在高死亡率环境中，轮状病毒疫苗的保护水平可能会减弱。然而，建模和模拟研究表明，在这些环境中，>12个月大儿童的疫苗有效性估计可能低于婴儿，即使没有发生真正的减弱，因为未接种疫苗的儿童感染率更高，随之而来的免疫力更高51，52。
高死亡率环境中的疫苗性能
如上所述，在不同社会经济环境中引入后经过疗效试验或有效性评估的口服轮状病毒疫苗，与低死亡率环境相比，在高死亡率环境中对中度或重度RVGE的保护水平较低，并且可能持续时间更短53。然而，由于在高死亡率环境中RVGE的发病率明显更高，因此在高死亡率环境中使用轮状病毒疫苗可能避免的重症病例和死亡人数是相当大的，尽管对疗效或有效性的点估计较低。
在高死亡率环境中口服轮状病毒疫苗性能出现这种差异的原因可能是多因素的，包括感染力大和被认为会损害免疫原性的方面，例如环境性肠病、营养不良、肠道微生物组和病毒组，以及高水平的经胎盘抗体51，52，54，55。在轮状病毒疫苗接种前后进行母乳喂养似乎不会显着损害对轮状病毒疫苗52。
疫苗互换性
美国的一项研究发现，包括Rotarix和RotaTeq产品的3剂系列具有良好的耐受性，并诱导的免疫反应与单独包含单一产品的系列诱导的免疫反应相当56。美国的疫苗有效性研究也表明，包含Rotarix和RotaTeq产品的系列疫苗有效性高，与单个产品系列获得的结果相似57，58。没有关于同时包含Rotarix和RotaTeq或更新的WHO预认证轮状病毒疫苗的系列的其他数据。
同时和共同接种疫苗
轮状病毒疫苗与儿童免疫计划的其他疫苗同时接种，包括白喉和破伤风类毒素和百日咳联合疫苗（DTP）、灭活脊髓灰质炎病毒疫苗（IPV）、乙型流感嗜血杆菌结合疫苗（Hib）、乙型肝炎疫苗或肺炎球菌结合疫苗，尚未证明会干扰相应疫苗的保护性免疫反应或安全性。虽然有一些证据表明，与单独接种轮状病毒疫苗或单独接种轮状病毒疫苗或单独接种轮状病毒疫苗的儿童相比，在第1剂后接种轮状病毒的儿童不太可能发生针对轮状病毒的血清转化，但其临床相关性尚不确定，OPV反应不受影响.27，28。对于ROTASIIL，与OPV联合接种时未观察到疫苗效力差异59。因为口服轮状病毒疫苗已被证明有疼痛由于其蔗糖含量而起缓解作用60，在联合注射疫苗之前接种轮状病毒疫苗是有用的61。
疫苗安全性和预防措施
每一种WHO资格预审的轮状病毒疫苗都显示出良好的安全性。肠套叠与轮状病毒疫苗有关;尚未发现其他严重不良事件。
肠套叠的风险
肠套叠是一种导致梗阻的肠内陷，临床特征为间歇性严重腹痛、呕吐、便血，有时可触及腹部肿块。肠套叠是一种严重且可能致命的疾病;需要通过灌肠手术或手术减少住院时间。与RVGE一样，肠套叠的病死率根据医院治疗的可及性差异很大41。由于先前上市的轮状病毒疫苗RotaShield（Wyeth-Lederle）与估计1：10000接受者的肠套叠风险增加有关，因此对Rotarix和RotaTeq进行了涉及≥60000名参与者的大型试验，以允许评估肠套叠62，63。两项试验均未发现与安慰剂接受者相比，疫苗接种者发生肠套叠的风险增加，并且轮状病毒疫苗接种后肠套叠所涉及的致病机制仍然不明确。最近对4种WHO资格预审的轮状病毒疫苗的Cochrane评价表明37，在每种疫苗的随机对照试验中，任何剂量后肠套叠风险均未增加。
然而，轮状病毒疫苗的许可后评估发现，肠套叠风险因疫苗和研究地点而异。在一些高收入和中等收入国家，Rotarix和RotaTeq每100000名接种疫苗的婴儿中1-6例肠套叠超额风险较低64。在非洲的Rotarix65、66和印度的Rotavac67-69的许可后评估中未记录肠套叠的风险。截至本出版物发布时，尚未完成对ROTASIIL的许可后安全性评估。
2011年、2013年和2017年全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）对Rotarix和RotaTeq的先前审查强调，这些疫苗的益处大于肠道感染的小风险70。在2019年12月的GACVS会议上，审查了撒哈拉以南非洲的RotaTeq和印度的Rotavac的安全性71。注意到，数据并没有表明疫苗接种后风险期的肠套叠风险明显高于参考期，在RotaTeq或Rotavac的参考期内，GACVS建议在将新的轮状病毒疫苗引入新人群时监测肠套叠风险。
其他安全注意事项
Rotarix和RotaTeq已在早产儿（妊娠<37周）、HIV感染婴儿和暴露于HIV但未感染的婴儿中进行了专门评估;发现疫苗具有良好的耐受性和免疫原性37。
使用轮状病毒疫苗的禁忌症是对任何成分的严重超敏反应和严重的免疫缺陷，包括严重的联合免疫缺陷。如果持续急性胃肠炎或发热伴有中度至重度疾病，则可以推迟接种疫苗。对于所有4种轮状病毒疫苗，制造商都将肠套叠既往史列为疫苗接种禁忌证。
来自猪圆环病毒的脱氧核糖核酸（DNA）之前在Rotarix和RotaTeq中检测到72。然而，猪圆环病毒不再存在于4种轮状病毒疫苗中的任何一种中。
优化免疫接种计划和覆盖范围
为了最大限度地发挥其影响，必须在RVGE发生之前和相当一部分目标人群暴露于自然感染之前接种轮状病毒疫苗。根据来自117个人群的汇总数据，在儿童死亡率非常高的国家，轮状病毒阳性住院的中位年龄为38周（IQR，25-58周），在儿童死亡率非常低或较低的国家为65周（IQR，40-107周），尽管人口之间存在很大的异质性73。在儿童死亡率非常高的国家，69%的<5岁儿童轮状病毒阳性入院发生在出生后的第一年，其中3%发生在10周龄，8%发生在15周龄，27%发生在26周龄。在世界大部分地区，在预定的第一剂轮状病毒疫苗之前（6-12周龄）因RVGE入院的人数相对较少。
为了最大限度地降低肠套叠的潜在风险，WHO之前建议在15周龄前开始轮状病毒免疫接种，并在32周龄前完成74。然而，根据模型分析表明，取消轮状病毒疫苗接种的年龄限制所挽救的额外生命将超过与疫苗相关的肠套叠死亡人数41，75，WHO在2013年扩大了其建议，表明轮状病毒疫苗剂量应在6周龄后尽早接种周龄，可用于24个月以下的儿童。Rotarix、RotaTeq和Rotavac的制造商仍然在产品信息中规定了一些年龄限制27-31。WHO针对这3种疫苗的推荐时间表构成超说明书推荐1，并在下面的WHO建议部分中进行了概述。
已经探索了在9个月大时接种轮状病毒疫苗加强剂，然后在婴儿早期接种疫苗系列疫苗。Rotarix和RotaTeq的免疫原性研究支持这种剂量可以提高抗轮状病毒抗体水平，而不会干扰对同时接种麻疹疫苗的反应76，77。然而，在检查的有限环境中，建模研究表明，这种方法对中度至重度RVGE的额外降低将是适度的，因为大多数严重疾病发生在资源匮乏环境中的婴儿期51。此外，研究已经探讨了在目前的2剂初级计划中增加第三剂Rotarix的潜在影响，但结果尚无定论37。
轮状病毒疫苗接种的成本效益
关于轮状病毒疫苗接种的经济评估取决于关键因素（例如轮状病毒负担、疫苗价格、共同资助、可用产品、每个疗程的剂量、成本效益阈值的解释78），这些因素不断发展，但迄今为止的结果是一致的。与不接种疫苗相比，轮状病毒疫苗接种在大多数低收入和中等收入国家具有成本效益79，80，在这些环境中进行的多项研究发现，轮状病毒疫苗接种具有很高的成本效益，甚至节省成本。关于轮状病毒疫苗接种的进一步经济考虑可以在2020年10月SAGE会议的背景文件中找到。
WHO推荐
轮状病毒疫苗应纳入所有国家免疫规划，并被视为优先事项，特别是在RVGE相关死亡率高的国家，如南亚和东南亚以及撒哈拉以南非洲。引入轮状病毒疫苗时，应采取措施确保高疫苗接种覆盖率和及时接种每剂疫苗。
轮状病毒疫苗在其他预防措施中的作用
使用轮状病毒疫苗应成为控制腹泻病综合战略的一部分，同时扩大预防（促进早期和纯母乳喂养、洗手、改善供水和卫生设施）和治疗包（低渗透压ORS和锌）的规模。世卫组织强调将免疫接种服务与整个生命过程中的其他卫生干预措施相结合的重要性，以帮助最大限度地增加与家庭的每次互动。
世卫组织/联合国儿童基金会肺炎和腹泻全球行动计划（GAPPD）81提供了一个多部门、综合的关键干预措施框架，经证明可以保护并有效预防和治疗儿童肺炎和腹泻，以便以协调的方式解决这两种情况。
日程安排
根据对轮状病毒病和死亡的年龄特异性负担、疫苗接种的及时性、肠套叠风险和疗效以及不同免疫接种方案的有效性的证据审查，世卫组织建议在6周龄后尽快接种第一剂轮状病毒疫苗，以确保在暴露于轮状病毒之前诱导保护。两次给药之间应保持至少4周的间隔。RotaTeq、Rotavac和ROTASIIL应以3剂方案给药，而Rotarix应使用2剂方案。
如果<24个月大的儿童因任何原因错过了轮状病毒剂量或系列接种，世卫组织建议该儿童接种轮状病毒疫苗。在免疫规划严重中断以及高死亡率或危机情况下，对漏诊、延迟或中断常规免疫接种的儿童进行轮状病毒疫苗接种的需求尤为重要。应恢复中断的时间表，不要重复之前的剂量。由于RVGE的典型年龄分布，不建议对>24月龄的儿童进行轮状病毒疫苗接种。世卫组织建议的轮状病毒疫苗接种年龄上限高于Rotarix、RotaTeq和Rotavac商品信息中标明的年龄限制，因此构成这些商品的标签外建议。
产品选择
WHO资格预审的轮状病毒疫苗安全有效。在一个国家/地区选择要使用的产品应基于规划特征、疫苗供应和疫苗价格。目前的证据表明，关于循环轮状病毒株的当地数据不应推动产品选择，因为WHO资格预审的轮状病毒疫苗可针对异源毒株提供保护。
互换
每名儿童的轮状病毒疫苗接种系列应尽可能使用相同的产品完成。但是，如果用于先前剂量的产品不可用或未知，则应使用任何可用的许可产品完成该系列。不建议重新启动疫苗系列。对于混合系列或包含任何未知疫苗产品的系列，应接种总共3剂轮状病毒疫苗，以实现完整的疫苗接种系列。
如果一个国家正在从一种疫苗产品转向另一种疫苗产品，过渡期的主要重点应该是为每个儿童使用相同的轮状病毒疫苗产品完成疫苗接种系列。当由于程序困难而无法做到这一点时，具有不完整系列的孩子应该使用不同的产品完成该系列。
包含多种疫苗商品的完整系列的有效性可能高于包含一种商品的不完整系列的有效性。此外，与包含一种产品的系列相比，包含多种产品的系列不良事件的理论风险预计不会更高。
最后，建议接种过多种轮状病毒疫苗产品的儿童在家庭免疫接种记录中注明每剂使用的产品。
共同接种
轮状病毒疫苗接种可以与儿童免疫计划的其他疫苗同时进行。由于口服轮状病毒疫苗的蔗糖含量已被证明具有缓解疼痛的作用59，因此在联合注射疫苗之前接种轮状病毒疫苗是有用的60。
疫苗安全性
WHO资格预审的轮状病毒疫苗安全且耐受性良好。与任何疫苗的引入一样，在引入疫苗之前，应适当地规划和培训工作人员进行药物警戒。各国应制定一项策略，告知相关卫生人员，尽管益处大于风险，但轮状病毒疫苗接种后仍然存在很小的潜在肠套叠风险。
特殊人群的疫苗接种
轮状病毒疫苗不应用于既往有肠套叠病史、严重过敏反应（例如过敏反应）在先前剂量后，或严重免疫缺陷，包括严重联合免疫缺陷。预防措施包括除严重联合免疫缺陷、慢性胃肠道疾病和脊柱裂或膀胱外翻以外的免疫功能改变。如果持续急性胃肠炎或发热伴有中度至重度疾病，则可以推迟接种疫苗。
营养不良的儿童或HIV阳性儿童可以按照标准时间表接种轮状病毒疫苗。HIV检测不是接种疫苗的先决条件。对于所有通过资格预审的轮状病毒疫苗，早产儿，包括仍在住院的婴儿，应遵循根据其实际年龄推荐的疫苗接种计划。
监测
引入后应监测轮状病毒疫苗的有效性和安全性，尤其是Rotavac和ROTASIIL，因为这些新疫苗的许可后安全性数据仍然有限。应在选定的国家和确定的人群中进行高质量的监测，包括高死亡率环境。然而，缺乏这种监测不应成为引入轮状病毒疫苗的障碍。
研究重点
鉴于RVGE的负担即使在接种疫苗后和高死亡率环境中持续到生命的第二年，目前的研究重点包括调查替代时间表，包括新生儿时间表和加强剂量，以及继续开发轮状病毒疫苗的替代配方。■
1 The recommendations contained in this publication are based on the advice of inde- pendent experts, who have considered the best available evidence, a risk–benefit analysis, and other factors, as appropriate. This publication may include recommen- dations on the use of vaccine products for an indication, in a dosage form, dose regimen, population or other use parameters that are not included in the approved labelling. Relevant stakeholders should familiarize themselves with applicable na- tional legal and ethical requirements. WHO does not accept any liability for the procurement, distribution and/or administration of any product for any use.
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27 The following disclaimer applies to all rotavirus vaccines discussed in this position paper: WHO does not approve or endorse the use of specific branded products over others; this publication may not be used for any commercial or promotional
purposes.
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