主要

T细胞耗竭是一种功能低下的状态,其特征是效应功能降低和抑制性受体表达增加,由持续的抗原暴露和恶劣的微环境引起7。在癌症中观察到的耗竭性T细胞(Tex细胞)无法清除恶性细胞,这种局限性介导了对免疫疗法产生耐药性的关键机制123。耗竭程序会产生异质性的Tex细胞群。祖细胞样耗竭性T细胞(Tprog细胞)保留了干细胞特性和自我更新能力,它们对免疫检查点阻断(ICB)疗法有反应,并能分化为具有溶细胞能力的中间型T细胞(Tint细胞)8910。相反,终末耗竭性T细胞(Ttex细胞)会随着时间推移不断积累,且对ICB疗法反应不佳8111213。T细胞耗竭还会限制嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法对实体瘤的疗效14151617。因此,更好地理解T细胞耗竭对于克服当前免疫疗法的局限性至关重要。

尽管转录组学分析为Tex细胞生物学提供了见解,但在不同生物体中,mRNA的丰度并不总是蛋白质表达的可靠代表1819202122。先前的研究表明,无论功能状态如何,T细胞中mRNA与蛋白质的相关性都较差232425,且转录后调控在T细胞分化和功能中具有重要意义26。在这种情况下,一张高分辨率的Tex细胞蛋白质组图谱将具有重要价值。在本研究中,我们确定了不同环境下Tex细胞的蛋白质组图谱,包括体外耗竭模型、小鼠体内慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染模型,以及结肠肿瘤和膀胱肿瘤小鼠模型。我们发现,转录本和蛋白质水平之间存在通路特异性的不一致。

我们还阐明了与Tex细胞特异性蛋白稳态反应(PSR)相关的复杂蛋白质水平调控层面。研究表明,Tex细胞中的PSR与未折叠蛋白反应和整合应激反应存在相似之处。然而,一个显著的差异是,Tex细胞中的PSR以整体蛋白质合成增加为特征。我们将这种与Tex细胞相关的PSR特征称为Tex-PSR,其进一步特征是伴侣蛋白(如gp96(也称为GRP94,由Hsp90b1编码)和BiP(由Hspa5编码))的选择性激活,以及主要由AKT通路持续激活驱动的蛋白质聚集体积累。仅引入错误折叠的蛋白质就可以将效应T细胞(Teff细胞)转化为Tex细胞,这表明蛋白质稳态失调在T细胞耗竭中的因果作用。最后,我们证实Tex-PSR也是癌症中人类Tex细胞的一个标志,并且它可能导致对癌症免疫治疗的耐药性。