肺炎球菌疫苗：世卫组织关于其在社区爆发环境中使用的立场文件

Pneumococcal vaccines: WHO position paper on their use in community outbreak settings

关于5岁以下婴幼儿使用的肺炎球菌结合疫苗的补充文件：世卫组织立场文件——2019年2月

引言

根据其向会员国提供健康政策问题指导的任务，世卫组织发布了一系列定期更新的立场文件，内容涉及针对具有国际公共卫生影响的疾病的疫苗及其组合。这些文件主要关注大规模免疫计划中疫苗的使用。它们总结了疾病和疫苗的基本背景信息，并以世卫组织当前对全球疫苗使用的立场作为结论。

这些文件由外部专家和世卫组织工作人员审查，并由世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）（http://www.who.int/immunization/sage/en）审查和认可。有关疫苗立场文件制定过程的描述可在以下网址查阅：http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf。

这些立场文件主要供各国公共卫生官员和免疫计划管理者使用。国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、医疗界、科学媒体和公众也可能对此感兴趣。

当前世卫组织关于肺炎球菌疫苗使用的立场在2019年的世卫组织立场文件中有所阐述：婴幼儿使用的肺炎球菌结合疫苗。这些建议保持不变。作为2019年立场文件的补充，此文件特别涉及使用肺炎球菌疫苗来预防或应对社区爆发。关于在社区爆发环境中使用肺炎球菌疫苗的建议，由SAGE在2020年10月进行了讨论。会议中提出的证据可以在此处获取：http://www.who.int/immunization/sage_meetings/2020/october/SAGE_eYB_Oct2020final.pdf?ua=1。

背景

尽管肺炎球菌脑膜炎通常是一种地方性疾病，但它具有引发大型社区爆发的潜力，类似于脑膜炎奈瑟菌引发的爆发。2016年，世卫组织临时定义了一个爆发为在一个每周发病率≥5例疑似病例/10万人口的区或亚区发生，至少有60%确诊的脑膜炎病例是由肺炎链球菌引起的，以及≥10例确诊的肺炎球菌脑膜炎病例。在脑膜炎带内的非洲社区以及与之相邻的地区已报告肺炎球菌爆发。通过系统性文献回顾和监测数据审查，在2000年至2018年间，非洲共确认了10起肺炎球菌脑膜炎爆发。澳大利亚主要是土著居民中也偶尔报告侵袭性肺炎球菌病和肺炎的爆发。

非洲已确认的10起肺炎球菌脑膜炎爆发情况如下：布基纳法索、中非共和国、乍得和加纳。这些爆发的肺炎球菌脑膜炎发病率比当地基线水平高出多达十倍。规模从71到1733起疑似病例（最高每周发病率为每10万人13至350例），其中37%至92%的病例经实验室确认为肺炎球菌性脑膜炎。在6起有年度累计发病率数据的爆发中，这一数字范围为每10万人78至504例（中位数为每10万人107例）。疑似及确诊病例的病死率（CFR）分别为4%至18%和10%至46%。其中三起爆发持续时间超过一年，被认为是复发性事件。半数（5起）爆发是由脑膜炎双球菌和肺炎球菌共同引起的混合型爆发；在10起爆发中，有7起肺炎球菌占病例的一半以上。

在这10起爆发中，有7起发生在肺炎球菌结合疫苗（PCV）引入婴儿免疫计划之前。在这些爆发中，受影响最大的年龄组是5岁以下儿童。而在PCV引入后发生的3起爆发中，受影响最大的是5岁以上人群。在进行了菌株血清分型的4起爆发中，血清型1型（ST1）是主要的肺炎球菌血清型（占分离菌株的43%至75%）。这4起疫情中的两起在肺炎球菌结合疫苗（PCV）引入之前发生，另外两起在PCV（包括ST1型）引入儿童免疫计划后不到5年内发生。这些证据表明常规免疫计划已经提供了对ST1肺炎球菌脑膜炎的直接保护；然而，在PCV引入后的最初几年中，并未观察到对年长儿童和成人的间接保护。

在非洲国家识别和应对肺炎球菌脑膜炎爆发面临许多挑战。这些挑战包括：病例识别；实验室确认，特别是当不常规收集腰椎穿刺和脑脊液样本时；国家监测系统内数据捕获和报告不足；微生物学能力差；以及公众对该病的认识低。其他计划问题包括确保适当的病例管理。

已提出许多策略来预防或减轻这些爆发。它们包括：开展反应性免疫接种活动，提高儿童常规免疫覆盖率；对疫苗引入时5岁以下的儿童进行补种；以及使用加强剂次的免疫接种计划，例如，婴儿接种采用两剂基础免疫加一剂加强剂（2p+1）的方案（而不是三剂基础免疫（3p+0））。

为了估计在爆发后被识别出的不同时间点进行反应性疫苗接种活动的影响，使用来自加纳布隆阿哈福地区2015-16年肺炎球菌爆发中5至29岁接种疫苗个体的数据进行了数学建模。建模估计表明，如果在宣布流行病时实施疫苗接种活动，可以预防35%的肺炎球菌脑膜炎病例；如果在宣布爆发后2周内开始接种疫苗，可以预防21%的病例；如果延迟4周，只能预防11%的病例。为防止一个病例所需接种的人数（NNV）估计在9100到27800之间，这个范围比之前对反应性脑膜炎疫苗接种活动的估计（延迟2至4周的估计为3700至11600）要高。然而，为防止死亡所需的NNV可能与反应性脑膜炎疫苗接种相当，因为肺炎球菌脑膜炎的病例死亡率更高。由于疫苗接种是针对脑膜炎球菌脑膜炎爆发进行的，各国可能认为对肺炎球菌脑膜炎爆发的类似反应对于受影响社区来说是公平或公正的，尽管有限的影响证据。

肺炎球菌血清型替代与分布估算（PSERENADE）项目分析了来自44个监测点（欧洲（21个）、北美洲（7个）、非洲（7个）、拉丁美洲（2个）、亚洲（4个）和大洋洲（3个））的数据，以检查直接和间接效应。常规使用肺炎球菌结合疫苗（PCV）10型和13型在儿童计划中对ST1侵袭性肺炎球菌病（IPD）发病率的影响。自引入后，常规婴儿接种PCV使得所有年龄段6岁及以上的儿童和成人的ST1 IPD发病率下降了85%。尽管某些亚组包含的国家较少，但按地区、PCV产品、接种计划（3剂+0天或2剂+1天）或5岁以下死亡率分层，未观察到差异。在提供PSERENADE项目数据的5个非洲国家中，包括一个位于脑膜炎带的国家，其中3个国家采用3剂+0天的接种计划，到疫苗引入后的第5年，PCV对儿童和成人的直接和间接效应与其他国家（采用2剂+1天接种计划）相似。在这5个非洲国家，到第5年时，17岁以下儿童的ST1 IPD几乎被消除（在18岁及以上成人的一个地点也基本消除，该年龄组的数据可用）。然而，这5个非洲国家中有4个不在脑膜炎带内或与报告爆发的地区不相连，因此数据不足以比较不同PCV接种计划在脑膜炎带的影响。

向PSERENADE项目提供数据的5个采用3剂+0天接种计划的非洲站点中，有3个站点使用了后续免疫活动来给年龄较大的儿童接种，以及在引入PCV10/13时年龄符合常规接种条件的婴儿接种：肯尼亚基利菲和马拉维布兰太尔区的1岁以下儿童接种疫苗，在肯尼亚阿森河的1个站点，5岁以下儿童接种疫苗。尽管在使用PCV10/13的前两年内，这些地区的ST1 IPD发病率下降得比非洲一个第四组3p+0地区（冈比亚的巴塞）快，但在使用4年后的结果相似。数据有限，无法将任何差异仅归因于PCV10/13引入时与时间相关的事件的追赶活动的影响。

布基纳法索的数据未被包括在PSERENADE分析中，显示在引入PCV13后，由PCV13血清型引起的脑膜炎发病率下降了32%。下降幅度最大的是1岁以下的儿童（减少了76%）。在引入后3年评估的直接保护和群体保护对ST1的影响不如对其他PCV13血清型的影响显著，且ST1仍是最常见的引起脑膜炎的PCV13类型。

在布基纳法索，1岁以下的肺炎球菌携带者中，疫苗型（VT）携带率从引入后3年的55.8%下降到36.9%（差异：18.9%，95%置信区间（CI）：1.9-35.9%，P=0.03）；在1至4岁的携带者中，VT携带率从55.3%下降到31.8%（差异：23.5%，95% CI：6.8-40.2%，P=0.004）。在较年长的儿童和年轻成人中没有观察到VT携带率的改变。关于ST1携带的数据不足，无法得出任何结论。

世界卫生组织立场

所有国家，包括那些容易爆发疫情的国家，都应将肺炎球菌结合疫苗（PCV）纳入婴儿免疫计划，并应最大化覆盖率。审查的数据表明，儿童接种三剂肺炎球菌结合疫苗（PCV）的高覆盖率将为预防地方性肺炎球菌脑膜炎提供保护，并可能降低疫情爆发风险和规模。在可能的情况下，应在引入PCV时进行补种免疫，以加速其对1-5岁儿童疾病的影响，特别是在疾病负担高和死亡率高的环境中。对于在儿童计划中引入PCV的疫情易发国家，采用2剂+1剂的接种程序相比3剂+0剂的接种程序具有潜在优势，因为前者能在儿童的第二年生活中诱导出更高的抗体水平。这种益处的具体影响尚不清楚，必须与计划的可行性和使用任一接种程序预期达到的覆盖率相权衡。在已经给儿童接种了5年或更久PCV的国家，没有足够证据推荐针对疫情易发地区的首选接种程序（即2剂+1剂或3剂+0剂）。

已有PCV计划的国家应加强服务提供，以实现高和公平的覆盖率。需要监测免疫覆盖率的省级差异，并实施特定策略来解决低覆盖率地区的问题。目前，现有证据不支持推荐针对肺炎球菌脑膜炎爆发的应急活动。

应优先对疫情易发地区进行研究，以检验在儿童接种PCV后对疾病和携带结果的直接和间接影响。研究需要更好地了解在不同接种覆盖率和疫苗引入后不同时间点，推荐的儿童免疫接种计划对疾病和肺炎球菌携带的直接和间接影响，特别是在容易出现肺炎球菌脑膜炎社区爆发的国家。应研究预防和应对爆发的策略。应为这些工作提供技术援助和财政支持，以鼓励和促进这项工作。应加强监测和实验室能力，以便及时发现爆发并确认病原体。这应包括培训、指导和支持，以改善腰椎穿刺实践以及脑脊液标本的检查和管理。

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