百日咳疫苗：世卫组织立场文件 – 2015 年 8 月

Pertussis vaccines: WHO position paper – August 2015

百日咳疫苗：世界卫生组织立场文件——2015 年 8 月

引言

依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（WHO） 就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新的立 场文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用， 概括了疾病与疫苗的基本 背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗表明了世卫组织目前的立场。

这些文件经外部专家和世卫组织工作人员审阅，并由世卫组织的免疫战略咨询专家 组（SAGE）（http://www.who.int/immunization/sage/en/ ）审核和认可。采用“证据推荐分 级的评估、制订与评价”（GRADE）方法系统评估现有证据的质量。疫苗立场文件的制 订程序可参见：http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf。

这些立场文件主要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。不过， 对这些 立场文件感兴趣的还可能包括一些国际资助机构、疫苗咨询专家组、疫苗生产企业、医 学界、科学媒体和公众。

本立场文件纳入了百日咳及其疫苗预防领域的最新进展，包含了 2014 年 7 月更新 的百日咳疫苗选择指南¹ 内容，用于取代 2010 年 10 月公布的立场文件² 。SAGE 在 2014 年 4 月³和 2015 年 4 月⁴ 的会议上讨论了关于百日咳疫苗使用的建议。该会议提出的证据 可参见：http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/en/和 http://www.who. int/immunization/sage/meetings/2015/april/en/。

本立场文件的主要更新是有关全细胞百日咳（wP）和无细胞百日咳（aP）疫苗的选 择指南，这反映了 2014 年发布的更新内容，并纳入了使用其它策略（特别是孕期接种） 预防婴儿早死的最新证据。

背景

流行病学

疾病分布和负担

百日咳是全球婴幼儿疾病和死亡的重要原因之一。即使在疫苗接种率较高的国家， 百日咳仍是一个受关注的公共卫生问题。百日咳是由百日咳鲍特菌（Bordetella pertussis） 导致的疾病，在全球所有国家均有流行。即使在有效实施疫苗接种，达到较高接种率之  后，百日咳仍然每 2-5 年（通常为 3-4 年）呈现周期性流行⁵。

1   参见 Weekly Epidemiological Record (WER) No. 30, 2014,pp. 337–340。

2   参见 Weekly Epidemiological Record (WER) No. 40, 2010,pp. 385–400。

3   参见 Weekly Epidemiological Record (WER) No.21, 2014,pp. 221–236。

4   参见 Weekly Epidemiological Record (WER) No. 22, 2015,pp. 261–280。

5   Edwards KM, Decker MD. Pertussis vaccines. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, eds. Vaccines, 6th ed. Philadelphia, Saunders, 2013:447–492。

在 19 世纪 50 年代疫苗广泛投入使用之前，百日咳是全球最常见的儿童疾病。有限 的早期数据表明，大多数个体在儿童期被感染，其中超过 50%出现临床疾病。根据美国 疫苗接种前的数据，约 80%病例发生在 5 岁以下儿童中，15 岁及以上的病例占比不到 3%。发展中国家（包括非洲和南亚）疫苗接种前的研究显示了相似的模式。婴幼儿病 死率一直最高⁶ 。但历史早期数据可能偏向重症，可能不能反映包括轻症在内的所有年 龄组的全部疾病负担。

有效婴幼儿免疫接种项目的实施使得儿童百日咳病例和死亡数急剧下降。自 1974 年 世卫组织扩大免疫规划开始，百日咳疫苗（白喉和破伤风类毒素联合疫苗）即成为其中 的一部分。如果未接种疫苗，估计 2001 年全球将发生超过 1300 万例百日咳相关死亡⁷ 。 世卫组织估计，2013 年百日咳仍导致 6.3 万名 5 岁以下儿童死亡⁸，虽然由于缺乏可靠 的监测数据（特别是在发展中国家中）该估计值的不确定性相当大。估计 2014 年全球 约 86%的婴幼儿接种了 3 针次含百日咳的疫苗⁹。

一些高收入国家，特别是基础接种程序中aP 疫苗已经取代了wP 疫苗的国家，近年 来报告百日咳病例的年龄分布向较大年龄组（青少年和年轻成人）转移。这种年龄分布 的转移部分可以被以下原因解释：对较大年龄病人的不典型疾病表现的认知增加、实验 室检测方法更加敏感、监测因扩大到全年龄范围也变得更敏感。此外， 疫苗保护作用的 衰减和百日咳鲍特菌循环减少导致的加强免疫作用的减少很可能增加了青少年和成人 的易感性。结果是，百日咳经常被报道为青少年和成人的持续咳嗽的病因¹⁰。

随着一些使用 aP 疫苗的国家发病率上升，以及对全球百日咳复燃的潜在风险的担 忧¹¹，2014 年世卫组织开展了一项综述研究¹²。整体而言，来自 19 个高收入和中等收入 国家的数据没有提供百日咳广泛复燃的证据。在最近几年百日咳病例数量增加的多数国 家中，这种增加主要可归因于该病的自然循环。造成病例增加的可能因素包括：疾病认 知增加、监测敏感度上升、广泛使用聚合酶链反应（PCR）技术使诊断敏感度提高。然 而，19 个国家中有 5 个国家的确出现百日咳复燃，其中 4 个国家只使用 aP 疫苗 ¹² 。第 5 个百日咳复燃的国家应用的是 wP 疫苗，其流行上升被认为主要与疫苗之外的因素有 关，例如监测和实验室方法的变化以及近期疫苗覆盖率的下降。

6   Report from the SAGE Working Group on Pertussis vaccines, 26–27 August 2014 meeting, Geneva, Switzerland 。见   http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2015/april/1_Pertussis_report_final.pdf?ua=1;  访问日期 2015 年 7 月。

7   BrenzelL, Wolfson LJ, Fox-Rushby J, Miller M, Halsey NA. Vaccine preventable diseases. In: Jamison DT, Breman JG, Measham AR et al. eds. Disease control priorities in developing countries. 2nd ed. New York, Oxford University Press,

2006:389–412。

8   Global Health Observatory Data Repository 。见 http://apps.who.int/gho/data/node.main.ChildMortREG100?lang=en；访 问日期 2015 年 7 月。

9   World Health Organization. Global and regional immunization profile. [internet].Geneva, Switzerland。见 http://www.who. int/immunization/monitoring_surveillance/data/gs_gloprofile.pdf?ua=1。

10   Wright SW, Edwards KM, Decker M, Zeldin MHl. Pertussis infection in adults with persistent cough. Journal of the American Medical Association, 1995, 273:1044–1046。

11   考虑到百日咳疾病的自然周期性变异，复燃被定义为与同一地区之前的自然循环相比发生超出预期的大量病例。

12   WHO SAGE pertussis working group. Background paper. SAGE April 2014 。见 http://www.who.int/immunization/sage/ meetings/2014/april/1_Pertussis_background_FINAL4_web.pdf?ua=；访问日期 2015 年 7 月。

传播途径

百日咳是通过飞沫从感染者传播给易感个体的。在卡他初期，百日咳传染性很强， 未免疫的家庭接触者继发感染率高达 90%⁵。虽然卡他期后该病的传染性迅速降低，但未治疗的患者出现典型的咳嗽症状之后，传染性可持续 3 周或更长。百日咳鲍特菌的慢  性携带未见记录，无症状或轻症感染少见（特别是在已接种过疫苗的较大年龄人群中）。 青少年和成人是尚未接种百日咳疫苗的婴幼儿感染百日咳鲍特菌主要的传染源。一项 6   月龄以下婴儿百日咳感染来源的系统综述表明，在感染来源确定的病例中，74%-96%是 家庭接触者传播的¹³。荟萃分析表明，在家庭接触感染来源中，39%（95%，CI：33%-45%） 为母亲，16%（95% ，CI ：12%-21%）为父亲，5%（95% ，CI ：2%-10%）为祖父母。  由于数据的异质性， 该分析未计算归因于兄弟姐妹的合并百分比（数据范围为  16%-43%）。32%-52%的婴儿百日咳病例的感染来源不能确定。

病原

百日咳鲍特菌是一种小的、营养需求苛刻的革兰氏阴性球杆菌， 专门感染人呼吸道 纤毛上皮细胞。有时， 其它传染源，尤其是副百日咳鲍特菌、支原体、呼吸道合胞病毒 和副流感病毒¹⁴，也可以引起百日咳样疾病。鲍特氏菌属可因环境条件改变而发生表型 变化；它们可表达许多毒力因子，包括百日咳毒素（RT）、丝状血凝素（FHA）、百日 咳粘着素（PRN）、菌毛（FIM）2 型和 3 型、腺苷酸环化酶毒素（ACT）、气管细胞 毒素（TCT）和脂低聚糖（LPS）。虽然百日咳的发病机制尚不完全清楚，但 FHA、PRN 和 FIM 可帮助细菌粘附在宿主上皮细胞上，PT、TCT 和ACT 可使细菌躲避宿主的免疫 系统，并破坏上皮细胞。

数据表明百日咳鲍特菌在不断进化，疫苗接种前时代与疫苗接种后时代的分离株不 同。循环菌株的毒力因子（如 PT 、FIM 和 PRN）的基因序列可观察到中度变异。迄今 为止，全细胞疫苗的有效性没有随抗原漂移和对疫苗最不敏感克隆的连续选择而降低的 证据^15, 16。然而，在近年使用无细胞疫苗的地区，发现了抗原缺陷分离株的循环；其中 多数抗原缺陷分离株未表达的疫苗抗原是 PRN¹⁷ 。这些分离株被发现能更好适应（选择 优势）无细胞疫苗免疫的小鼠和人类^18, 19 。

13   Wiley KE, ZuoY, Macartney KK, McIntyre PB. Sources of pertussis infection in young infants: a review of key evidence informing targeting of the cocoon strategy. Vaccine, 2013;31:618–625。

14   von König W. et al. A serologic study of organisms possibly associated with pertussis-like coughing. Ped Infect Dis J. 1998;17(7):645–649。

15  NjamkepoE, Rimlinger F, Thiberge S, GuisoN. Thirty-5 years’ experience with the whole-cell pertussis vaccine in France: vaccine strains analysis and immunogenicity. Vaccine, 2002, 20:1290–1294。

16   HegerleN, GuisoN. Epidemiology of whooping cough & typing of Bordetella pertussis.(Report). Future Microbiology 2013;8(11):1391。

17   HegerleN, GuisoN. Bordetella pertussis and pertactin-deficient clinical isolates: lessons for pertussis vaccines. Expert review of vaccines 2014;13(9):1135。

18   HegerleN, Dore G, GuisoN. Pertactin deficient Bordetella pertussis present a better fitness in mice immunized with an acellular pertussis vaccine. Vaccine 2014;32(49):6597–6600。

19   Martin SW, PawloskiL, Williams M, Weening K, DeBolt C, Qin X, et al. Pertactinnegative Bordetella pertussis strains: evidence for a possible selective advantage. (Report). Clinical Infectious Diseases 2015;60(2):223。

根据人群中这种分离株的比例，接种无细胞疫苗获得的免疫力有可能受到影响。然而， 除了百日咳鲍特菌循环菌株的基因组成随时 间的变化之外，尚未发现无细胞疫苗的人群免疫效果显著改变 ^16,17,20。

目前尚无疫苗对携带等位基因的不同变异的百日咳鲍特菌的免疫效果降低的证据。 在近年病例数上升的国家，现有免疫策略提供了这种上升与针对当前循环菌株的疫苗效 果下降无关的另一个证据 ¹²。

疾病

经 9-10  天（范围 6-20  天）潜伏期，百日咳患者出现卡他症状（包括咳嗽）。1-2 周内，出现阵发性痉挛性咳嗽，并带有特征性的鸡鸣样尾音。典型表现是夜间咳嗽特别 严重，咳后常伴有呕吐²¹ 。在极小婴儿中，百日咳起病可以不表现为咳嗽，而是引发呼 吸暂停和发绀；而在青少年和成人中，非特异性的、经久不愈的咳嗽可能是惟一的临床 表现。疾病的恢复期可持续数月。

虽然大部分临床典型百日咳病例是 1-5 岁儿童，但在已经开展有效疫苗接种的国家 中，严重病例和死亡病例几乎全部发生在出生后数周或数月 ⁵ 。大龄儿童、青少年和成 人的病程多不典型，因此常常未能被识别。

婴幼儿和儿童中百日咳的主要并发症有三类：肺部疾病、神经系统疾病（急性百日 咳脑病）和营养性疾病 ⁵。在工业化国家和地区，约 6%的百日咳患儿可出现支气管肺炎 等并发症；不足 6 月龄的婴儿的并发症发生率可高出 4 倍 ²¹。发展中国家百日咳患儿的 平均病死率，1 岁以下婴儿估计将近 4% ，1-4 岁儿童约 1%22。整体而言， 5 岁以下儿童 的平均病死率为 2.8%²³。

诊断和治疗

病因诊断基于从卡他期或阵发初期所采集的鼻咽部标本中培养出百日咳鲍特菌。传 统来讲，细菌培养被视作实验室确诊的金标准²⁴。细菌培养需要选择性的培养基，这种 诊断方法尽管在婴幼儿中灵敏度和特异度较好，但是在青少年和成人中灵敏度不佳。 PCR 是更敏感的诊断方法，并且可以使用培养所用的同一生物样本进行检测。但是 PCR 所用的某些特定引物可能与其它鲍特氏杆菌发生交叉反应²⁵ 。由于经常出现假阳性和假阴性结果，不再推荐鼻咽分泌物的直接荧光抗体染色作为诊断方法。

20   Mooi FR, He Q, GuisoN. Phylogeny, evolution and epidemiology of Bordetellae. In: Locht C, ed. Bordetella: molecular microbiology. Norfolk, England, Horizon Biosciences, 2007: 17–46。

21   Heininger U, Klich K, Stehr K, Cherry JD. Clinical findings in Bordetella pertussis infections: results of a prospective multicenter surveillance study. Pediatrics, 1997, 100(6):E10。

22   Crowcroft NS, Pebody RG.. Recent developments in pertussis. Lancet, 2006, 367:1926–1936。

23   Préziosi MP, YamA, Wassilak SGF, Chabirand L, Simaga A, NdiayeM, et al. Epidemiology of pertussis in a West African community before and after introduction of a widespread vaccination program. American Journal of Epidemiology, 2002, 155:891–896。

24   Laboratory manual for the diagnosis of whooping cough caused by Bordetella pertussis/Bordetella parapertussis. Geneva, World Health Organization, Update 2014 (WHO/IPV/14.03) 。见 http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/127891/1/WHO_  IVB_14.03_eng.pdf。

25   Riffelmann M, Wirsing von König CH, CaroV, GuisoN, for the Pertussis PCR,Consensus Group. Acid amplification tests for diagnosis of Bordetella infections. Journal of Clinical Microbiology, 2005, 43:4925–4929。

血清学检测有助于百日咳感染诊断，通常基于在卡他初期（急性期）和约 1 个月后 （恢复期）采集的配对血清标本中，检测到 PT 特异性抗体浓度显著升高。未接种疫苗 个体的血清抗体浓度高，表明近期感染。在接种疫苗后的第一年，由于不能区分抗体是 自然感染后形成的还是疫苗诱导的，仅对单份血清标本进行血清学检测不足以进行诊 断。但是，接种一年之后单份血清样本中的高浓度 PT 特异性抗体有利于诊断。

在潜伏期或卡他初期给予大环内酯类抗生素（如红霉素）治疗，可预防百日咳或减 轻症状。在疾病阵发期使用抗菌药物已不能改变临床病程， 但可清除鼻咽部细菌，减少 传播²⁶。

自然获得免疫

自然感染后，仅 80%-85%的患者出现抗 PT（百日咳鲍特菌惟一特异性抗原）抗体。 抗体的类型和浓度与临床保护作用均无很好的相关性，而且，迄今为止，尚未在人类中 观察到细胞介导的免疫力有保护作用。自然感染并不能对百日咳形成长久的预防能力²⁷。 青少年和成人可以发生有症状的再次感染，并且儿童中也有报道。自然获得免疫和疫苗 介导免疫的保护期的确定很困难。因此， 要区分初次感染和有症状或无症状的再次感染 获得的免疫力的持续时间也很困难。

尽管百日咳抗体可以通过胎盘传递，除非母亲近期接种过疫苗，多数婴儿在出生后 的第一个月内不能被保护免于百日咳临床疾病，这可能是因为胎盘传递的抗体水平低。 婴儿对威胁生命的百日咳的易感性是有据可查的，6 月龄之内百日咳发病率很高。近期 研究显示了母亲免疫接种对初生婴儿的保护效果，提示抗体介导的保护作用²⁸。

百日咳疫苗

数十年来，通过使用质量可靠的百日咳疫苗对婴幼儿开展免疫接种，在全球范围内 成功预防了婴幼儿中出现严重的百日咳病例。现有两类百日咳疫苗：基于灭活百日咳鲍 特菌制成的全细胞（wP）疫苗，和基于高度纯化的一种或多种百日咳抗原制成的无细胞 （ aP ）疫苗。20 世纪中期 wP 疫苗开始被工业化国家广泛应用，并于 1974 年被纳入扩 大免疫规划。为了降低疫苗的反应原性，自 1981 年（ 日本）起 ，很多高收入国家用 aP 疫苗替代了 wP 疫苗。不同的疫苗生产厂商使用的百日咳鲍特菌菌株有所不同，而且这 些菌源的“系谱”也并非随时都能获得 ¹²。此外，不同研究间存在显著的异质性，也使对 不同疫苗的效力与效果进行比较变得复杂。全球应用的不同百日咳免疫接种程序超过 80 种 ⁶。百日咳疫苗均与其他抗原制成联合疫苗，没有单一百日咳疫苗。

26   Tiwari T, Murphy TV, Moran J. Recommended antimicrobial agents for the treatment and postexposure prophylaxis of pertussis: 2005 CDC guidelines. Morbidity and Mortality Weekly Report. Recommendations and Reports 2005,54(RR-14):1–16。

27   Wirsing von König CH. The immunological basis for immunization series: module 4: pertussis – update 2009. Geneva: World Health Organization, 2010, pp.50。

28   Amirthalingam G, Andrews N, Campbell H, Ribeiro S, Kara E, Donegan K, et al. Effectiveness of maternal pertussis vaccination in England: an observational study. Lancet 2014 Oct 25;384(9953):1521–1528。

全细胞百日咳疫苗

疫苗特性、组分、剂量、用法及储存方法

在制备 wP 疫苗时，对经筛选的百日咳鲍特菌菌株进行培养，随后灭活（通常采取 高温灭活或用福尔马林处理）。每个批次的疫苗均接受全面检测，包括效力、毒性、无 菌度和细菌浓度。疫苗的制备工艺因生产厂家不同而异，因此，wP  疫苗相对而言异质 性较大。具有生物活性的 PT、脂多糖、 TCT 或 ACT 的不同量对疫苗效果的作用尚不明 确。所有 wP  疫苗均与白喉毒素和破伤风类毒素配制成联合疫苗（DTwP）使用。部分 wP  疫苗还与其它常规接种于婴幼儿的疫苗，如 b  型流感嗜血杆菌（Hib）和乙型肝炎 （HepB）疫苗一起，配制成联合疫苗使用。与灭活脊灰（IPV）疫苗的联合疫苗正在研 发中。所有 wP 疫苗均含有铝盐作为佐剂，部分添加了硫柳汞或苯氧乙醇作为多人份疫 苗的防腐剂。

世卫组织已针对 wP 疫苗的质量（生产和批签发）、安全性和有效性制定了一整套 推荐意见²⁹ 。基于反应原性的考虑，wP 疫苗通常不用于较大年龄儿童。

wP 疫苗的标准剂量是 0.5ml ，肌内注射,  婴儿注射部位为大腿前外侧，较大年龄组 的注射部位为三角肌。

疫苗被批准于 6 周龄时开始使用 ，生产商推荐 3 针次基础免疫，针次间隔至少 4 周。 部分厂商还推荐接种一剂加强针。

各国采用的疫苗基础免疫接种程序不同，包括：6、 10、 14 周龄接种 ；2、3、4 月 龄接种 ；3、4、5 月龄接种 ；2、4、6 月龄接种。加强针的使用建议也有差别。

含 wP 成分的疫苗一定不可冷冻，应冷藏保存于 2-8°C。

免疫原性、效力及效果

wP 疫苗诱导的免疫应答直接针对全细菌细胞的一系列抗原。不同 wP 疫苗所诱导 的针对各类抗原的免疫应答存在显著差异。解释和比较不同 wP 疫苗的免疫原性数据很 困难，并且临床试验数据显示，具有高度效力的 wP 疫苗并不一定能诱导产生最高的可 测量的抗体滴度。尽管 PT 抗体被认为在保护婴儿免于严重百日咳中有作用，但目前还 没有建立抗体水平与百日咳免疫保护的关联。不同wP 疫苗可能具有不同的抗原组分以 及不同的制备和质控方法，导致接种后免疫应答反应的差别。现有公开数据有限， 大部 分可及信息所针对的疫苗制剂已经不再使用。

29   WHO Expert Committee on Biological Standardization. Fifty-sixth report. Geneva, World Health Organization, 2007(WHO Technical Report Series, No. 941)。见 Annex 6, Recommendations for whole cell pertussis vaccine, pp. 301–333。(可 从该网址下载 http://www.who.int/biologicals/publications/trs/Full%20Text%20TRS941.pdf.)  见

http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/whole_cell_pertussis/Annex%206%20whole%20cell%20pertu ssis.pdf?ua=1

来自一篇系统综述³⁰ 的有限证据表明，短期免疫应答（接种后几周到几个月）随剂 次的增加而增强，并且似乎基础免疫剂次间的间隔时间越长免疫应答越强。有观察性研 究报告，相对于第二针接种 1-2 个月后接种第三针的程序（三针基础免疫，即 3p 程序， 针次间隔 4-8 周），第二针接种约6 个月后接种第三针的程序（两针基础免疫和一针加 强免疫，即 2p+1 程序）接种完成 6-8 周后的抗体滴度较高。

一项关于百日咳疫苗效力和效果的系统综述31，采用世卫组织的百日咳临床试验病 例定义³² ，纳入了 49 个随机对照试验和 3 个队列研究，发现在儿童中 wP 疫苗预防百日 咳的合并效力为 78%，但疫苗间差异很大。关于应用中的疫苗，目前没有可获得的直接 效果数据。纳入评价的 DTwP 疫苗的效力范围为 46%[相对危险度（RR）0.54; 95%，CI： 0.46-0.63]到 92%（RR 0.08; 95% ，CI: 0.05-0.13）。在塞内加尔开展的一项的随机对照 双盲试验显示，3 针次 wP 疫苗预防较不严重的百日咳（定义为咳嗽≥21 天，且经培养 或血清学检测确诊，或有与培养确诊病例的接触史）的总体效力为55%；不过，如采用 更严格的世卫组织病例定义（阵发性咳嗽≥21 天，确诊标准同上），总体效力为 96%³³。 这说明了病例定义对疫苗效力评价的重要作用。

一项更新的系统综述表明 ^30,34，婴儿期 3p 免疫程序可在 5 岁内有效预防百日咳。数 据更有限但结果一致的研究显示，婴儿期 2p+1 免疫程序同样可在 5 岁内有效预防百日咳。

现有研究间结果对比表明，3p 程序针次间隔为1 个月或2 个月对疫苗效果没有影响。 对于 2p+1 程序，目前可获得的惟一数据是基于第 1、2 针之间间隔2 个月的研究，因此 无法比较不同针次间隔的影响。

目前可获得的 wP 疫苗效果数据仅针对 2-3 月龄即开始接种的免疫程序。已经完成 的临床试验开展时，人们普遍认为百日咳仅仅是低龄儿童的问题，并且 wP 疫苗被认为 在较大年龄儿童、青少年和成人中反应原性太强，因此对 wP 应用于较大年龄组的效果 几无所知。

30   Mueller J, Koutangni T, Guiso,N, Soarez-Weiser K, Fine P, Restrapo AH etal. Comparative efficacy/effectiveness of schedules in infant immunisation against pertussis, diphtheria and tetanus: Systematic review and meta-analysis. Part 2:  Whole-cell pertussis vaccine, 2014 。见 http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2015/april/6_Report_wP_140813.pdf?ua=1;  访问日期 2015 年 7 月。

31   Jefferson T, Rudin M, DiPietrantonj C. Systematic review of the effects of pertussis vaccines in children. Vaccine, 2003, 21:2003–2014。

32   WHO-recommended standards for surveillance of selected vaccine-preventable diseases. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/V&B/03.01). (也见 http://www.who.int/ vaccines-documents/ DocsPDF06/843.pdf)。

33   Simondon F, PreziosiM, YamA, Kane CT, Chabirand L, ItemanI, etalA randomized double-blind trial comparing a 2-component acellular to a whole-cell pertussis vaccine in Senegal. Vaccine, 1997, 15:1606–1612。

34   Whole Cell Pertussis Vaccines: Summary of evidence relevant to schedules 。见 http://www.who.int/immunization/ sage/meetings/2015/april/2_wP_summary_WG_23Mar2015_submitted.pdf?ua=；访问日期 2015 年 7 月。

无细胞百日咳疫苗

疫苗特性、组分、剂量、用法及储存方法

首个 aP 疫苗于 1981 年在日本研制成功，此后 aP 疫苗在工业化国家逐渐占据主导 地位。这类疫苗包含以下一种或多种纯化抗原：PT 、FHA 、PRN 、FIM 2 型及 3 型。不 同 aP 疫苗差异很大，这不仅表现在所含抗原数量[1 种抗原（只含 PT）、2 种（PT 和 FHA）、3 种（PT 、FHA 和 PRN）或 5 种（PT 、FHA 、PRN 、FIM  2 型及 3 型）]和浓 度不同，也表现在生产中采用的细菌克隆、提纯和脱毒方法（戊二醛 、甲醛、过氧化氢 或基因方法）、添加的佐剂及防腐剂（如硫柳汞和苯氧乙醇）的差异³⁵ 。主要用于低龄 儿童的不同疫苗产品中，百日咳、 白喉和破伤风抗原的数量也不同。单一 aP 抗原对保 护效果的确切贡献仍不清楚。

世卫组织已针对 aP 疫苗的质量（生产和批签发）、安全性和有效性制定了一整套 推荐意见 ³⁵。尽管 aP 疫苗最常与白喉和破伤风类毒素制成联合疫苗（DTaP）使用，但 含 aP 成分的联合疫苗也可含有其它婴幼儿期常规接种的疫苗，如 Hib 、HepB 和 IPV。 此外，已开发出含减量破伤风类毒素和白喉类毒素的疫苗用于加强免疫。

aP 疫苗的标准剂量是 0.5ml，肌内注射 ，婴儿注射部位为大腿前外侧，较大年龄组 的注射部位为三角肌。

与 wP 疫苗相同，aP 疫苗被批准 6 周龄时开始使用，生产商推荐 3 针次基础免疫（针 次间隔至少 4 周）以及 1-2 剂加强针。 目前应用中的基础免疫程序差别相当大。一些国 家未采用 3p 接种程序，而是采用 2p+1 接种程序，在第 3 、5 、12 月或第 2 、4 、11 或 12 月接种。

含 aP 成分的疫苗一定不可冷冻，应冷藏保存于 2-8°C。

免疫原性 、效力及效果

一项随机对照试验将三组分和五组分 aP 疫苗与 wP 疫苗进行比较，结果显示，wP  疫苗和 aP 疫苗对预防经菌培养确诊、且阵发性咳嗽至少持续 21 天的百日咳，具有相似 的效力。与 wP 疫苗相比，五组分疫苗的 RR 为 0.85（95% ，CI: 0.41-1.79），三组分疫 苗的 RR 为 1.38（95% ，CI: 0.71-2.69）。对于预防经菌培养确诊的百日咳，与 wP 疫苗 相比，五组分疫苗的 RR 为 1.4（95%，CI: 0.78-2.52），三组分疫苗的 RR 为 2.55（95%， CI: 1.5-4.33）³⁶。

35   WHO Expert Committee on Biological Standardization. Sixty-second report. Geneva, World Health Organization, 2013 (WHO Technical Report Series No. 979).  见 Annex 4, Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of acellular pertussis vaccines, pp. 187-260. (也见 http://www.who.int/biologicals/vaccines/TRS_979_Annex_4.pdf?ua=1)。

36   Olin P, Rasmussen F, Gustafsson L, Hallander HO, Heijbel H. Randomised controlled trial of 2-component, 3-component, and 5-component acellular pertussis vaccines compared with whole-cell pertussis vaccine. Ad Hoc Group for the Study of Pertussis Vaccines. Lancet, 1997, 350:1569–1577。

德国一项研究显示， 四组分 aP  疫苗预防典型百日咳的效力为 83%（95% ，CI ： 76%-88%）³⁷。意大利一项研究显示，与一种效力不佳的 wP 疫苗相比，两种不同的三 组分 aP 疫苗对预防典型百日咳的效力分别为 84%（95%，CI：76%-89%）和 84％（95%， CI:  76%-90%）³⁸ 。德国一项对首发病例的家庭接触者的大型研究显示，采用三组分 aP  疫苗（DTaP）进行基础免疫后达到的保护效力为 88.7%³⁹。塞内加尔一项随机双盲对照试 验 33 对二组分 DTaP 疫苗和 DTwP 疫苗进行了比较。这项病例-接触者研究估算得到的 绝对效力显示，aP  疫苗提供的保护效力低于 wP  疫苗，若采用世卫组织病例定义，aP  疫苗的效力为 74%（95%，CI: 51%-86%），wP 疫苗的效力为 92%（95%，CI: 81%-97%）， 尽管该差异并无统计学显著性。不同疫苗的效果的持续时间后文讨论。

对 aP 疫苗的 3 项大型随机双盲对照试验进行的系统综述⁴⁰ 总结到，与单组份和二组  分 aP 疫苗相比，多组分 aP 疫苗对于典型的带鸡鸣样尾音的咳嗽及轻症百日咳具有较高  的预防效力。类似地，一项纳入了49 个随机对照试验和 3 个队列研究的系统综述总结到， 单组份和二组分 aP  疫苗与三种及以上组分的疫苗相比，绝对效力较低（67%-70%  vs   80%-84%）³¹。但是，在长期大规模使用已上市的二组分 aP 疫苗（主要在瑞典⁴¹和日本⁴²） 以及单组份 aP 疫苗纳入丹麦国家免疫规划后开展的疫苗效果观察性研究显示，无论抗  原组分如何，所有这些 aP 疫苗预防百日咳的效力均很理想。因此，对于随机临床试验  显示的多组分疫苗相对于单组份和二组分疫苗的更高效力，在解释时应当小心。

现有研究显示，aP 疫苗比较低效力的 wP 疫苗（已经不再使用）效果更佳，但比高 效力的 wP 疫苗效果差⁴³。尽管一些系统综述倾向于多组分 aP 疫苗优于单一或二组分 aP 疫苗，但结合各国的疫苗使用经验综合考虑 ^12,40，并无充分证据证实抗原组分数量不同 的 aP 疫苗的效果具有显著性差异。那些效果值都是相对短期随访的结果。

英国的经验提示，如果免疫程序不包括出生后第二年的加强剂次，与 DTwP-Hib 联 合疫苗相比，DTaP-Hib 联合疫苗中 Hib 抗原磷酸多核糖核醇的较低的免疫原性，可能 与临床发病具有一定关联⁴⁴。

37   Stehr K, Cherry JD, Heininger U, Schmitt-Grohé S, Uberall M, Laussucq S, et al. A comparative efficacy trial in Germany in infants who received either the Lederle/ Takeda acellular pertussis component DTP (DTaP) vaccine, the Lederle whole-cell component DTP vaccine, or DT vaccine. Pediatrics, 1998, 101:1–11。

38   Greco D, Salmaso S, Mastrantonio P, Giuliano M, TozziAE, AnemonaA, et al. A controlled trial of 2 acellular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis. Progetto Pertosse Working Group. New England Journal of Medicine,1996,334:341–348。

39   Schmitt HJ, von König CH, NeissA, Bogaerts H, Bock HL, Schulte-WissermannH, Gahr M, Schult R, Folkens JU, Rauh W, Clemens R. Efficacy of acellular pertussis vaccine in early childhood after household exposure. JAMA. 1996;275(1):37–  41。

40   Zhang L, Prietsch S, Axelsson I,Halperin SA. Acellular vaccines for preventing whooping cough in children. The Cochrane database of systematic reviews2014;9:CD001478。

41   Carlsson R, Trollfors B Control of pertussis–lessons learnt from a 10-year surveillance programme in Sweden. Vaccine, 2009, 27:5709–5718。

42   Okada K, Ohashi Y, Matsuo F, Uno S, SohM,Nishima S. Effectiveness of an acellular pertussis vaccine in Japanese   children during anon-epidemic period: a matched case-control study. Epidemiology and Infection, 2009, 137:124–130。

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近期的一项系统综述45 归纳到：(1)相对于 3p 程序，采用 2p+1 程序接种 aP 疫苗， 在完成第三针接种之前，对 1 岁以内婴儿产生的临床保护效果和抗体滴度显著较低。(2) 相对于 3p 程序，采用 2p+1 程序接种 aP 疫苗，在完成第三针接种之后，具有较高的临 床保护效果。(3)采用 3p 程序时，开始免疫程序的年龄和针次时间间隔对免疫原性没有 很大影响。(4)在 15 到 18 月龄接种加强针的具体时间（完成三针基础免疫之后）对血清 学并无明显影响。

不完整的 wP 或 aP 疫苗免疫程序的效果

观察性研究一致显示，在婴儿期第一针 aP 或 wP 疫苗预防严重百日咳的保护率 约为 50% ，第二针的保护率至少为 80%。然而，证据也一致显示，每一额外剂次都 能产生增量保护效果，因此完成完整的免疫程序对于获得完全的疫苗保护效果非常重 要 ^{12,33,46,47,48,49,50,51}。

而后续的加强针可以延长疫苗预防百日咳的保护期限。

含 wP 与含 aP 的疫苗的效果比较

从 wP 疫苗转换到aP 疫苗数年后，一些国家出现百日咳复燃（澳大利亚 、葡萄牙、 英联邦、美国）。在英联邦和葡萄牙观察到未接种疫苗的（包括那些年龄太小不能接种 的）婴儿的百日咳发病率上升 ¹² 。出现百日咳复燃的国家使用的免疫程序不尽相同，并 且在换用 aP 疫苗的前后均时有变化。

近期在澳大利亚、英格兰和威尔士、美国开展的数学模型研究，以及从与人类疾病 相似的狒狒百日咳模型所获得的数据，都支持由 wP 疫苗改用aP 疫苗可能与百日咳复燃 存在关联的假说。在狒狒模型中， aP 疫苗可预防百日咳疾病，但不能完全预防百日咳的 感染和传播至其他动物，而 DTwP 疫苗可以有效预防感染和传播⁵² 。因此，如同在非人 类灵长类动物中见到的一样，人类 DTaP 疫苗接种者也可能发生无症状或轻症感染，进 而导致百日咳鲍特菌的传播，并引起百日咳暴发。狒狒研究的另一重要发现是 Th1  和 Th17 细胞在对自然感染和 DTwP 疫苗的免疫应答中所起的作用。该模型表明，Th1 和 Th17 细胞的记忆应答对于形成具备杀菌能力的黏膜免疫来说是必需的⁵³。

45   Mueller et al. Review on aP schedules and absolute effect -Figures and tables of the version of 19 August 2014 。见http://www.who.int/immunization/ sage/meetings/2015/april/7_aP_Tables_Figures_140819.pdf?ua=1;  访问日期 2015 年 7 月。

46   Quinn HE, SnellingTL, Macartney KK, Mcintyre PB.Duration of protection after first dose of acellular pertussis vaccine in infants. Pediatrics. 2014 Mar;133(3):5。

47   Campbell H, Amirthalingam G, Andrews N, Fry NK, George RC, Harrison TG, etal. Accelerating Control of Pertussis in England and Wales. Emerg Infect Dis. 2012 January; 18(1): 38–47。

48   Briand V, Bonmarin I, Levy-Bruhl D. Study of the risk factors for severe childhood pertussis based on hospital surveillance data. Vaccine 25(41) (2007) 7224–7232。

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在狒狒体内，aP 疫苗可诱导较强的 Th2 型细胞免疫应答，但 Th1 型和 Th17 型细胞免疫应答较弱，并 且对清除百日咳细菌黏膜感染和预防传播的效果较差。还需要进行相关人体研究。

虽然导致百日咳复燃的原因很复杂，且因不同国家而异，但 aP 疫苗的保护期持 续时间较短，且不能完全预防百日咳感染和传播，这可能是造成百日咳复燃的关键原因 ^3, 12,54,55。

在儿童中的保护期和加强针的必要性

一项在英国社区开展的针对百日咳发病率的观察性研究表明，wP  疫苗的效果在接 种后第 1 年为 100%，而在接种后第 4 年降至 84%，第 5 年降至 52%，第 6 年降至 46%⁵⁶。

有关 wP  疫苗的临床保护期的证据有限，不过数据与疫苗效果随时间衰退相符。3 针 wP 疫苗基础免疫后的保护期估计为 4-12 年⁵⁷。对于目前应用中的疫苗，2014 年一项 系统综述表明，基础免疫后保护率每年最高降低 13%，最低降低 2%^6,34。

在意大利开展的一项关于两种含 aP  的疫苗的大型研究中，分别采用了特异度不同 的百日咳临床定义，在完成基础免疫（2 、4 、6  月龄接种）6  年后，其保护效力分别为 76%和 85%⁵⁸ 。在瑞典，基础免疫接种 2 剂 aP 疫苗，随后在 12 月龄加强 1 剂，对百日 咳的免疫保护力约可持续 5 年 ⁴¹。

已观察到的疫苗效果随时间衰退的准确比率及其机理并不明确。相关因素可能是抗 体水平的衰减，或未接种疫苗人群逐渐获得自然免疫，或两者都有。

有越来越多证据显示，在接种 aP 疫苗加强针后的保护效力上，基础免疫接种aP 疫 苗与 wP 疫苗相比保护效力下降更快 ^57,59。流行病学数据显示，在接种 aP 疫苗的人群中， 学龄儿童、青少年和年轻成人的免疫力衰减 ^34,60。美国持续开展的被动监测显示， 已接 种 5 剂次 aP 疫苗的7-10 岁儿童中百日咳发病率有所上升。2010 年，在儿童疫苗接种率 很高的加州，百日咳报告发病数达到 52 年来的最大值。观察到的 6 月龄以下婴儿发病 率为 168/10 万，7-9 岁儿童为 28/10 万，10-18 岁青少年为 21/10 万⁶¹ 。这些数据表明， 在百日咳低发地区使用含 aP 疫苗，3 剂次基础免疫和出生后第二年加强接种 1 剂次，所 提供的保护力可能不足以维持到 6 岁以后；因此，在儿童入学时应给予 1 剂加强免疫。

54   Hong Choi Y, Campbell H,Amirthalingam G, Miller E. Modelling pertussis transmission in England and Wales: investigating the cause of the recent resurgence and impact of additional vaccination strategies。

55   Gambhir M, Clark TA, Cauchemez S, Tartof SY, Swerdlow DL, Ferguson NM. A Change in Vaccine Efficacy and Duration of Protection Explains Recent Rises in Pertussis Incidence in the United States (A Change in Efficacy and Duration of Pertussis Vaccine). 2015;11(4):e1004138。

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数据还显示，重复接种加强针后保护水平下降加快。相对地，无论后续剂次如何，使用 至少一剂 wP 疫苗能产生更长久的保护效果 ⁵⁷。

疫苗的安全性

接种 wP 疫苗常常（2-10 次注射中有 1 次）会发生轻微局部和全身不良反应，如局 部红肿、硬结、发热和烦躁。长时间哭叫和热性惊厥不少见（低于 1 次/100 次注射）， 低渗低反应发作较为罕见（低于 1 次/1000-2000 次注射）⁶² 。不同 wP 产品的反应原性 可能会有相当大不同。有限的证据表明，采用 2p+1 程序的儿童接种第三针后的反应原 性强于 3p 程序的第三针 ³⁴。

由于局部不良反应可随年龄增长和注射次数增多而增加，因此，通常不推荐在 7 岁 及以上儿童、青少年和成人中使用含 wP 成分的疫苗。为了降低加强接种的反应，已研 制了抗原浓度较低的aP 疫苗，供青少年和成人使用。

aP 疫苗基础免疫后发生不良事件的频率与安慰剂对照组没有差异，且与疫苗组分数 量多少无关。但在完成基础免疫之后，随着每次 DTaP 接种，局部反应的发生率及严重 程度趋于增加。在接种 DTaP 加强剂次的儿童中，约 2%-6%可出现一过性、良性、无痛 感的肿胀，有时会累及整个接种肢。类似的肿胀在接种其它儿童期疫苗后罕见。肿胀可 自行消退，无任何后遗症⁶³。

在一项 wP 和 aP 疫苗的比较研究中，当接种程序为 2 、3 、4 月龄基础免疫时，aP 疫苗相对于 wP 疫苗反应原性小的优势大幅削减，这是因为DTwP 疫苗在较小年龄中的 反应原性也较低⁶⁴。

对于 wP 疫苗可能造成长期神经问题的说法一直有很大争议。1976 年，英国全国儿 童脑病研究提示，既往神经功能表面正常的儿童接种DTwP 疫苗后，极少数出现了脑病。 后来采用最初研究数据的随访研究^65,66 或后续调查^67 ，68 并未证实这一提示。尽管对数据 的重新分析显示百日咳疫苗与脑病实际上并无关联，但是在未更新或未得到正确信息的 儿科教材中，两者继续被联系在一起很多年。

62   WHO Information Sheet: Observed rate of vaccine reactions – Diphtheria, pertussis, tetanus vaccines, May 2014 。见 http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/ tools/DTP_vaccine_rates_information_sheet.pdf?ua=1;  访问日期 2015 年 7 月。 63   Rennels MB. Extensive swelling reactions occurring after booster doses of diphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccines.      Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 2003, 14:196–198。

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68   Brown NJ, Berkovic SF, SchefferIE. Vaccination, seizures and ‘vaccine damage’. Current Opinion in Neurology, 2007, 20:181–187。

日益先进成熟的诊断工具已经揭示，几乎所有婴儿接种后出现的严重神经失调都可以找到很多其他原因，包括多属遗传性的婴儿 严重肌阵挛性癫痫（Dravet）综合征⁶⁹，但却曾被错误地归因于疫苗。

联合疫苗并没有产生单一疫苗未曾观察到的不良事件。2012 年的一项 Cochrane 综 述发现，DTaP-HepB-Hib 和DTwP-HepB-Hib  与单一疫苗相比都没有增加严重不良反应 （RR 0.94; 95%, CI: 0.58–1.53），但可略微增加轻度反应，如发红（RR 1.09; 95%, CI: 1.01– 1.18），疼痛（RR 1.09; 95%, CI:1.02– 1.16）⁷⁰。

除了使用 wP 或 aP 疫苗曾发生罕见过敏性反应者之外，这类疫苗没有禁忌人群。

疫苗的互换性

原则上，在基础免疫全过程中，应接种同一类型的含 wP 或含 aP 成分的疫苗。不过， 现有的有限资料并未提示从一种 wP 疫苗换到另一种 wP 疫苗，从一种aP 疫苗换到另一 种 aP 疫苗，或者从 aP 疫苗换成 wP 疫苗会影响疫苗的安全性或免疫原性。因此，如果 不知道以前所接种疫苗的类型，或该疫苗的类型无法获知，可以根据可获得性接种任何 类型的 wP 或 aP 疫苗作为后续剂次。

疫苗联合使用

总体上，与其他灭活疫苗联合使用都是可接受的。数据显示，头三针含 DTaP  或 DTwP 的疫苗与其他儿童期疫苗[如肺炎链球菌结合疫苗（PCV）、脊灰灭活疫苗（IPV） 或脊灰减毒活疫苗（OPV）、麻疹（M）、麻疹风疹（MR）或麻腮风疫苗（MMR）、 脑膜炎球菌结合疫苗、轮状病毒疫苗、水痘疫苗和 Hib  疫苗]同时接种，无论是在基础 免疫过程中或在加强免疫之后，都未对以上疫苗中的其它抗原或百日咳抗原的免疫应答 产生干扰^71,72。

大部分研究发现，同时接种多种疫苗仅比接种反应原性最高的单一疫苗的严重不良 反应事件的发生率略高。另一方面，使用含多种抗原的疫苗可减少注射次数，因而减少 了局部不良反应事件。并无数据提示百日咳疫苗与其他疫苗联合使用会降低百日咳疫苗 的保护效力，只是偶有这种情况下百日咳疫苗的免疫原性下降的报告⁷³。

69   Scheifele DW. “What else could it be?” When neurologic disorders follow immunization. Scheifele DW, topiced. In:  Tremblay RE, Boivin M, Peters RDeV, eds. Encyclopedia on Early Childhood Development [online]. Montreal, Quebec: Centre of Excellence for Early Childhood Development and Strategic Knowledge Cluster on Early Child Development;   2013:1–5.  见 http://www.child-encyclopedia.com/documents/ScheifeleANGxp1.pdf，访问日期 2013 年 4 月。

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预防婴幼儿早期死亡的其他策略

青少年和成人的加强针

一些国家，包括澳大利亚、加拿大、法国、德国和美国，为青少年和成人提供 TdaP 疫苗（含 aP 疫苗、破伤风类毒素和剂量减少的白喉疫苗的联合疫苗）强化免疫。

虽然这些项目（除孕妇免疫接种以外）对直接目标人群具有影响，但目前还没有实 质性的证据表明，他们对婴幼儿重症百日咳具有显著影响。青少年和成人 aP 疫苗加强 针的影响之所以可能有限，是因为与wP 疫苗接种后的免疫持续时间相比，aP 疫苗接种 后免疫原性的衰减更迅速 ⁵⁷。

新生儿免疫接种

有数据显示，人类和狒狒的婴儿接种一剂疫苗即有预防严重百日咳疾病的保护效 果。基于此， 给新生儿接种疫苗被视为值得考虑的防控策略。然而， 因为尚无充分的证 据表明新生儿接种该疫苗的安全性，并且目前没有不含其它联合抗原的单一 aP 疫苗， 所以现阶段还不能推荐这一策略。此外，与常规接种对照组相比，出生时额外接种一剂 DTaP，对白喉类毒素以及 4 种百日咳抗原中 3 种抗原的免疫应答显著降低⁷⁴；而出生时 接种单一 aP 疫苗则没有出现这种情况⁷⁵。

孕妇免疫接种

一些国家（如阿根廷、以色列、新西兰、英国、美国）已在孕妇中实施 Tdap 免疫 接种，以帮助预防因年龄太小不能接种疫苗的低龄婴儿死亡。最近的证据一致表明，孕 晚期母体接种含 aP 的疫苗是安全的⁷⁶，对预防婴儿百日咳非常有效，并且对低龄婴儿的 发病率和死亡率可能有很大影响。这个结论不适用于 wP 疫苗，这是因为缺乏 wP 疫苗 在孕妇中的免疫原性和效力数据，也是因为担心成人对其潜在的高反应原性。狒狒百日 咳模型也显示母体免疫可对婴儿产生保护作用⁷⁷。

英国经验显示，孕妇接种疫苗对婴儿百日咳相关死亡率有很大影响 ²⁸。这可能主要 是母传抗体直接保护的结果⁷⁸ ，部分是母亲围产期百日咳感染可能性降低所带来的传染 风险减小所致。据相关病例对照研究估计，生产前 7 天或以前进行母体免疫的疫苗效果 为 91%（95% ，CI ：84%-95%），混杂因素校正后为 93%（95% ，CI ：81%-97%）。

74   HalasaNB, O’SheaA, Shi JR, LaFleur BJ, Edwards KM. Poor Immune Responses to a Birth Dose of Diphtheria, Tetanus, and Acellular Pertussis Vaccine. J Pediatr 2008;153(3):327-332.e1。

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77   WarfelJM, Papin JF, Wolf RF, Zimmerman LI, Merkel TJ. Maternal and neonatal vaccination protects newborn baboons from pertussis infection. J Infect Dis 2014 Aug 15;210(4):604–610。

78   Dabrera G,Amirthalingam G, Andrews N, Campbell H, Ribeiro S, Kara E, et al. A case-control study to estimate the effectiveness of maternal pertussis vaccination in protecting newborn infants in England and Wales,    2012-2013. Clin Infect Dis 2015 01 Feb 2015;60(3):333–337。

加拿大、英国和美国数据显示，母体接种过疫苗的婴儿，对百日咳抗原、 白喉、C 群脑膜炎球菌和一些血清型的肺炎球菌的抗体反应有所下降，但也观察到对其他抗原的 免疫应答有所增加，如 Hib 和破伤风^79,80。这些发现的临床意义尚不确定，不过到目前 为止，没有证据显示英国 3-11  月龄婴儿患百日咳的风险增加。此处回顾的证据仅涉及 孕期接种含 aP 的疫苗，免疫原性数据也限于婴儿接种含 aP 的疫苗。因此， 在没有其他 免疫原性和安全性数据时，上述母体免疫结论不能外推到婴儿接种 wP 疫苗的情形。

孕妇免疫策略的价值将需要进一步在儿童期采用了 aP 疫苗基础免疫的妇女中进行 评估，以及在仍使用wP 联合疫苗早期加速接种程序的中低收入国家进行评估。

茧式免疫策略

茧式免疫策略是为了保护因年龄太小而不能接种疫苗的婴儿，通过对可能成为传染源 的密切接触者进行预防接种以降低婴儿感染风险。21 世纪初期以来，一些发达国家（包括  澳大利亚、法国、德国和美国）已推荐实施茧式免疫策略；近年来智利和哥斯达黎加也推 荐实施这一策略。在智利（未发表数据），估计茧式免疫策略在 6 月龄以下婴幼儿中预防 了 84％的百日咳死亡 ¹²，但是其他国家报告的影响较低或无影响。澳大利亚新南威尔士州 的研究显示，父母均接种疫苗可使婴儿患百日咳的风险降低51％（95%，CI: 10%-73%）⁸¹。 但美国一项产后茧式免疫项目的研究未显示出任何有益的效果⁸²。

如果能够及时实现高疫苗覆盖率，茧式免疫策略可能对一些地区的疾病预防产生影 响。然而，茧式免疫策略需要为父母和家庭成员等多人接种，至少需要接种多剂疫苗， 因此其总体影响和成本效果都可能会明显低于仅需接种一剂的母体免疫策略。几个国家 的经验已证明实施高覆盖率的茧式免疫策略同样充满挑战。

医务人员免疫接种

数项研究表明，医务人员罹患百日咳的风险较高，并且医疗保健机构中的传播也将 大大增加婴幼儿和免疫功能低下者的感染风险⁸³。

许多国家推荐医务人员接种含 aP  的疫苗，并且在一些国家已成为为了最大程度减 少患者对传染性病原体的潜在暴露风险而设置的法律规定。这种法规要求可能包括所有 医务人员或仅包括可能与孕妇、新生儿和婴儿密切接触的医务人员。

79   Hardy-Fairbanks AJ, Pan SJ, Decker MD, Johnson DR, Greenberg DP, Kirkland KB, et al. Immune responses in infants whose mothers received Tdap vaccine during pregnancy. Pediatr Infect Dis J 2013 Nov;32(11):1257–1260。

80   Munoz FM, Bond NH, MaccatoM, Pinell P, Hammill HA, Swamy GK, Walter EB, Jackson LA, Englund JA, Edwards MS, Healy CM, Petrie CR, Ferreira J, Goll JB, Baker CJ. Safety and immunogenicity of tetanus diphtheria and acellular    pertussis (Tdap) immunization during pregnancy in mothers and infants: a randomized clinical trial. JAMA. 2014 May 7;311(17):1760–1769。

81   Quinn HE, SnellingTL, Habig A, Chiu C, Spokes PJ, Mcintyre PB. Parental Tdap boosters and infant pertussis: a case-control study. Pediatrics 2014;134(4):713。

82   Healy CM, Rench MA, Wootton SH, Castagnini LA. Evaluation of the impact of a pertussis cocooning program on infant pertussis infection. Pediatr Infect Dis J 2015;34(1):22。

83   Bryant K, HumbaughK, Brothers K, Wright J, Pascual F , Moran J, et al. Measures to control an outbreak of pertussis in a neonatal intermediate care nursery after exposure to a healthcare worker. Infection Control and Hospital Epidemiology, 2006, 27:541–545。

没有已发表的证据记录医务人员接种aP 疫苗对预防百日咳传染给新生儿和/或婴儿 的效果。尚不清楚 aP 疫苗多大程度上预防了医疗保健机构的百日咳传播，并且已有三 年内接种过 TdaP 疫苗的医务人员传播百日咳的记录在案。因此，医务人员接种疫苗被 认为仅能部分预防百日咳的医院内传播。

成本效果

关于百日咳免疫接种的成本效果，有少量发达国家发表的研究，但缺乏发展中国家 的数据。1999 年，对意大利全程序 aP 疫苗接种的一项经济学评价，采用数学拟合模型 进行了分析⁸⁴ 。如果疫苗接种率自 50%提升，花费适度净成本可继续产生健康收益，当 接种率达到 90%时，每个受种者可直接为医疗卫生部门额外净节省 42 美元。该策略每 个受种者的总净节约值超过 100 美元。

英国开展了一项研究，旨在预测学龄前增加一剂次加强免疫的健康和经济影响。据 预测，增加学龄前加强免疫剂次后，低龄儿童百日咳发病率和死亡率可减少40%-100%， 而挽回一个健康生命年所需成本低于 10 000 英镑⁸⁵。

值得注意的是，由于 aP 疫苗的研制成本较高，导致其每剂次价格明显高于 wP 疫苗。

近年的成本效果研究聚焦于婴儿常规基础免疫的补充策略。成本效果分析受到了现 有数据缺口的限制，如漏报量不清楚、未报告及未确诊病例的成本数据和严重程度信息 缺乏、死亡率信息有限，也受到研究方法的异质性的限制。因此， 这些分析的结果常常 不一致或者矛盾。

2014 年，一项在几个高收入国家开展的系统评价，分析了孕妇、照料者（茧氏免疫 策略）、成人和青少年、以及医务人员接种疫苗对减少 1 岁以下婴儿百日咳相关发病率 和死亡率的成本效果。结果显示，孕妇接种疫苗是最具成本效果的策略，比茧氏免疫策 略效果更好⁸⁶ 。但该结果并不一定适用于中低收入国家。

世卫组织关于百日咳疫苗的立场

由于婴儿和低龄儿童百日咳发病率和死亡率高，百日咳疫苗接种的主要目的是降低 婴幼儿发生严重百日咳的风险。全世界所有儿童，包括艾滋病毒（HIV）阳性者，都应 接种百日咳疫苗。每个国家都应努力实现在 6-8 周龄时尽早及时开始接种疫苗，并且在 从国家到地方的各层次上将至少3 剂次质量可靠的百日咳疫苗的接种率维持在90%及以 上。这将确保对 5 岁以下儿童的高水平保护。一旦总体接种率稍有下降即可导致百日咳 病例增加。

84   Beutels P, Bonanni P, Tormans G, Canale F, Cuneo Crovari P. An economic evaluation of universal pertussis vaccination in Italy. Vaccine, 1999, 17:2400–2409。

85   Edmunds WJ, Brisson M, Melegaro A, Gay NJ. The potential cost-effectiveness of acellular pertussis booster vaccination in England and Wales. Vaccine, 2002, 20:1316–1330。

86   Rivero-Santana A, Cuéllar-Pompa L, Sánchez-Gómez LM, Perestelo-Pérez L, Serrano- Aguilar P. Effectiveness and  cost-effectiveness of different immunization strategies against whooping cough to reduce child morbidity and mortality. Health Policy, 2014, 115(1):82–91。

疫苗的选择

使用 wP 或 aP 疫苗进行基础免疫，均可保护婴儿和低龄儿童免于罹患严重百日咳⁸⁷。

虽然接种 wP 疫苗后局部和全身不良反应更常见，但 aP 疫苗和wP 疫苗都具有很好 的安全记录⁸⁸ 。若早期短时间内完成 wP 疫苗免疫程序，其反应原性可显著降低。

现有证据表明，已获许可的aP 疫苗和 wP 疫苗在生命的第一年对疾病预防具有相等 的初始效果，但和 wP 疫苗相比，aP 疫苗免疫力减弱的速度更快，并且对百日咳传播的 预防效果可能较低。

各国在考虑以aP 疫苗代替 wP 疫苗进行基础免疫时，需综合考虑本国免疫规划的总 体目标。使用 wP 或 aP 疫苗进行基础免疫，均能在生命第一年显著降低相关疾病死亡率， 而大龄儿童或成人使用反应原性较低的 aP 疫苗，则需要定期加强免疫才能获得保护免 于发生有症状百日咳。

目前使用 wP 疫苗的国家免疫项目应继续使用wP 疫苗作为基础免疫程序89。监测和 模型拟合数据表明，使用 aP 疫苗可能会导致数年后百日咳复燃，而复燃又可能使那些 因年龄太小而不能接种疫苗的婴儿的死亡风险增加。考虑到受诸多因素的影响， 如疫苗 接种覆盖率、自然免疫力、疫苗类型和接种程序，这种复燃的严重程度和发生时间都难 以预料，但应不断进行评估。

只有当能确保并维持将周期性加强免疫或母体免疫纳入国家免疫程序时，才能够考 虑以 aP 疫苗代替 wP 疫苗对婴儿进行基础免疫。由于aP 疫苗成本相当高且要求剂次数 量多，这对财务预算影响很大。进一步讲，提供更多剂次的 aP 疫苗加强免疫也可能不 足以防止百日咳的复燃。

目前使用 aP 疫苗的国家免疫项目可继续使用这种疫苗，但应考虑是否需要增加加 强免疫剂次和其他防控策略，以便在百日咳复燃时，预防低龄儿童死亡。

儿童的基础免疫和加强免疫

世界卫生组织推荐 3 剂次的基础免疫程序，最早在 6 周龄接种首剂;后续剂次应间隔 4-8 周，分别在 10-14 周和 14-18 周进行接种。所推荐的基础免疫程序中的最后一剂最好 应在 6 月龄内完成；对那些未完成基础免疫程序者，疫苗可在 6 月龄后任何年龄尽早接 种。所有婴儿，包括 HIV 阳性者，均应接种百日咳疫苗。

基础免疫程序可以在上述规定的范围内进行调整，以便免疫项目根据当地流行病 学、计划免疫项目的目标以及任何具体的项目问题调整疫苗接种时间表。百日咳基础免疫程序的任何更改都很复杂，可能成本高昂，并且免疫程序改变可能对共同注射的其它 抗原产生相互影响。

87   Grading of scientific evidence – table 1: Efficacy/effectiveness of pertussis vaccines in immunocompetent infants and children 。见 http://www.who.int/immunization/position_papers/pertussisgrad_efficacy。

88   Grading of scientific evidence – table 2: Safety of pertussis vaccines in immunocompetent infants and children 见 http://www.who.int/immunization/position_papers/pertussis_grad_safety。

89   Grading of scientific evidence – table 3: Evidence to recommendations table: what is the effect of wP vaccine on clinically important outcomes and harms, compared to aP vaccine？见 http://www.who.int/immunization/position_papers/pertussis_      grad_evidence_recommendations。

任何程序和策略的改变，以及任何有关将接种程序从 3p 改为 2p+1 的考虑都需由数据支持，需考虑当地目前的流行病学情况，以及不同年龄段达到的疫苗覆盖率和疫苗接 种及时性对百日咳和 Hib 的潜在影响。目前看来 3 剂次基础免疫在生命的第一年具有持 续的效力，并没有证据表明免疫力在早期开始减弱，否则将支持在第9 个月再接种最后 一剂。虽然第 1 或第 2 剂次疫苗提供了一些保护，但仍可从第 3 剂次获得额外的好处。 推迟第 3 剂次直到 9 个月才接种，可能危及完整免疫过程的完成，因而可能降低对生命 第一年严重疾病的总体预防效果。

使用其他基础免疫程序并进行了充分监测的国家免疫项目，应该继续使用这些免疫 程序，并继续监测疾病趋势。

基础免疫后的保护期差别很大，主要取决于当地流行病学状况、免疫接种程序和所 选择的疫苗。因此， 除非当地流行病学显示不用加强接种，建议 1-6 岁儿童加强接种一 剂次，最好是在出生后第二年（最后一剂基础免疫后6 个月或以上）；此次接种时机也 可用以补种其它疫苗的缺失剂次。对于使用wP 疫苗的国家，该免疫程序的保护效果可 持续至少 6 年。对于使用 aP 疫苗的国家，保护效果在 6 岁前可能明显下降。

疫苗接种曾经中断的儿童可不重复已完成的接种剂次，但应继续完成整个接种程 序。

先前没有接种过疫苗的 1 岁至 7 岁以下儿童，应接种 3 剂次疫苗。

青少年和成人的加强免疫

只有 aP 疫苗可用于 7 岁及以上的人。

虽然在青春期加强免疫一剂次可减少青少年患病，但通常并不推荐这一措施作为控 制婴幼儿百日咳的方法。

只有在认真评估当地流行病学情况、估计青少年作为婴幼儿感染源的贡献、并选择 青少年和/或成人作为免疫目标人群后，才能决定是否在青少年和/或成人中开展加强免 疫接种。开展这类接种工作的决定应基于发病率和成本效果数据，并且其前提是婴儿常 规免疫接种必须已达到很高覆盖率。

孕妇和家庭接触者的接种

对于因年龄太小而不能接种疫苗的婴儿而言，孕妇接种疫苗可能是预防其患病最具 成本效果的补充策略，并且看来比茧氏免疫策略更有效、更便利。在婴儿百日咳发病率 和死亡率较高或升高的国家和地区，国家免疫项目可以考虑将孕妇接种 1  剂 Tdap（在 孕中期或孕晚期，最好是妊娠结束前至少 15 天）作为百日咳常规婴儿基础免疫策略的 补充。如果可以及时达到高疫苗覆盖率，茧氏免疫策略可能对疾病预防有一定作用。

医务人员的接种

当一个国家实施成人百日咳免疫项目，医务人员是应被优先考虑接种百日咳疫苗的 人群。虽然目前还没有证据表明医务人员接种疫苗作为预防百日咳感染和传播的策略的 效果，并且也不确定保护效果的持续时间，但是，如果能够达到高覆盖率，医务人员接 种疫苗仍可作为预防医疗保健机构中婴儿院内感染的一种策略。与孕妇和婴儿患者直接 接触的医务人员（如在产科工作或涉及新生儿和婴儿护理的员工），可作为百日咳疫苗 优先接种人群。对那些仅采用 aP 疫苗进行基础免疫的人群，该策略的接种效果需要评 估，并且需要根据评估结果对该推荐意见进行讨论和审查。

疫苗的互换和联合

虽然有关百日咳疫苗互换性的数据有限，但世卫组织认为，不同的 wP 疫苗、不同 的 aP 疫苗以及 wP 疫苗和aP 疫苗之间互换使用，不太可能干扰这些疫苗的安全性或免 疫原性。引进联合疫苗（尤其是含 aP 抗原的联合疫苗）的国家，应开展监测工作。

疫苗的同时接种

数据表明，与其他儿童期疫苗同时接种前 3 剂含 DTaP 或 DTwP 的疫苗，无论在基 础免疫或加强免疫阶段，同时接种都不会干扰其他任何抗原的抗体反应。适合于儿童年 龄和前期疫苗接种状态的所有疫苗都应当同时进行接种。现有证据尤其支持同时接种 IPV 、五联苗和 PCV。

同时注射 2 针时可以在不同的肢体注射。同时注射 3 针时，可在一个肢体注射 2 针， 在另一肢体注射 1 针。在同一肢体注射时，注射位置间应留有充分空间，以区分局部接 种反应；通常可以接受的做法是相隔 2.5 厘米进行注射。

监测

世卫组织鼓励全球针对百日咳（尤其是实验室确诊病例）开展认真的流行病学监测， 以监测疾病负担和免疫接种的影响。暴发调查也能提供有价值的信息，应予以鼓励。

目前迫切需要改进特别是中低收入国家的百日咳监测和疾病负担估计，并需要评估 婴儿免疫接种的影响，重点关注 1 岁以下婴儿的死亡和医院监测。明确百日咳复燃所必 需的条件以及预防其复燃的有效策略，对模型研究而言非常重要。

百日咳疫苗：世卫组织立场文件 – 2015 年 8 月

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