口服疫苗策略利用改良细菌对抗结直肠癌

一个研究单核细胞增生李斯特菌对抗结直肠癌的团队发现了一种方法，可以构建一种改良的李斯特菌，作为口服疫苗，直接在肠道内激活免疫系统，从而产生抗肿瘤细胞。这项由石溪大学免疫学家布莱恩·谢里丹博士领导的研究成果发表在 《癌症免疫治疗杂志》 上。

需要更好的结直肠治疗方法

结直肠癌是全球最危险、最致命的癌症之一。美国癌症协会预测，到 2026 年，美国将新增超过 15 万例结直肠癌病例，并有超过 5.5 万人因此死亡。癌症免疫疗法是一种利用人体自身免疫系统对抗癌症的治疗策略。 免疫疗法可用于治疗一小部分结直肠癌患者。然而，大多数结直肠癌对目前的免疫疗法没有反应。

李斯特菌是一种可引起感染的细菌，但它作为治疗包括结直肠癌在内的多种癌症的免疫疗法的前景已进入临床前和临床试验阶段。

这项利用小鼠结直肠癌模型开展的新研究，与以往采用静脉注射的李斯特菌疫苗方法有所不同。该方法采用口服给药方式，在胃肠道组织内诱导产生强效的抗肿瘤 CD8 T 细胞反应。此外，与传统的免疫疗法相比，该方法更具靶向性，因为疫苗直接靶向结直肠癌发生的肠道组织。

据石溪大学文艺复兴医学院（RSOM）微生物学与免疫学系副教授、石溪癌症中心研究科学家、该论文的资深作者谢里丹博士介绍，研究团队通过去除关键毒力基因，但允许细菌进入肠道免疫系统，从而构建了一种高度减毒的菌株。这使得他们能够在不引起李斯特菌病的情况下刺激抗肿瘤反应。

在小鼠模型中，疫苗局限于肠道组织内，不会扩散到其他器官，也不会引起体重减轻等显著副作用。这种局部接种策略确保了模型小鼠的免疫系统能够精准地作用于癌症发生部位，从而有效地靶向结直肠癌细胞。此外，该策略还能最大限度地减少对健康非靶向组织的损伤。

与免疫疗法联合使用时效果显著

“我们实验室研究结果的临床意义体现在该疫苗治疗已形成肿瘤的疗效上，”谢里丹博士说。“虽然该疫苗最初单独使用就能抑制局部肿瘤生长，但当它与现有的免疫检查点抑制剂联合使用时，其真正的潜力才得以展现。这种联合疗法在模型中实现了对肿瘤的显著控制，表明该疫苗可以有效地‘激活’先前对标准免疫疗法产生耐药性的肿瘤的免疫系统，”他解释道。

此外，该方法还明确证实，口服免疫联合免疫检查点抑制剂可诱导肿瘤微环境中肿瘤特异性 CD8 T 细胞的积累。这些特化的免疫细胞驻留在肠道内，能够提供针对癌细胞的即时且持久的保护，而这种保护作用是单独使用疫苗或免疫检查点抑制剂所无法实现的。

“最终，这种策略可以显著改善晚期或转移性结直肠癌患者的预后，而这些患者的其他治疗选择非常有限，”谢里丹博士强调说。“此外，这种方法可能为新一代癌症疫苗铺平道路，这些疫苗既可以预防疾病的发生，又可以增强现有免疫疗法在临床应用中的疗效。”