新方法利用标准基因组测序数据估算血液中 Epstein-Barr 病毒的含量

爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）可导致某些类型的癌症或自身免疫性疾病，但人体如何控制这种常见的病毒感染在很大程度上仍不为人知。波恩大学医院（UKB）和波恩大学的研究人员现已发现有助于人体对抗 EBV 的遗传和非遗传因素。为此，他们以一种全新的方式评估了基因组测序数据，而这些数据原本是用于表征人类基因组的。

利用这项新技术，他们能够估算血液中 EB 病毒的含量，并在大型健康数据集中发现相关性——例如，HIV 感染者和吸烟者体内的病毒载量均较高。此外，研究还发现了在 EB 病毒免疫中发挥关键作用的新基因。他们的研究成果已发表在 《自然》 杂志上。

全球约 90%至 95%的成年人感染了 EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）。EBV 感染是多种癌症（例如霍奇金淋巴瘤）和自身免疫性疾病（例如多发性硬化症）的危险因素。EBV 感染通常发生在儿童时期，感染后，病毒会终生潜伏在某些白细胞（即 B 记忆细胞）中。

病毒通常处于这些细胞内的非活跃状态，并在所谓的潜伏期逃避免疫系统的清除。病毒会自发激活，也会在应激条件下激活，随后进入活跃状态。

“尽管 EB 病毒感染具有很高的相关性，但人们对免疫系统究竟如何控制终身 EB 病毒感染以及这如何导致癌症或自身免疫性疾病等疾病的发生知之甚少。这主要是由于缺乏合适的数据——例如，像生物样本库这样的大型人群研究缺乏对 EB 病毒载量的直接测量，”通讯作者、波恩大学人类遗传学研究所的 Kerstin Ludwig 教授说道。她同时也是波恩大学免疫感觉 3 项目组和跨学科研究领域（TRA）“生命与健康”及“建模”的成员。

一种估算病毒载量的新方法

“为了克服这些局限性，我们发现可以利用基因组测序数据来估算人类血液中 EB 病毒的含量。基因组测序数据实际上是用来表征人类基因组的——所以我们稍微‘重新利用’了一下它，”英国生物医学研究所人类遗传学研究所的首席作者 Axel Schmidt 博士说。

研究团队检查了英国生物银行中 486,315 名参与者和“我们所有人”项目中 336,123 名参与者的血液基因组序列 (GS)，发现分别有 16.2% 和 21.8% 的个体体内存在可归因于 EBV 基因组的短 DNA 片段，即所谓的 EBV 读段。

“检测到 EBV 基因片段的人群，其 EBV 病毒载量平均而言也较高。我们已通过实验室检测证实了这一点。由于像英国生物银行这样的大型生物样本库已经收集了所有参与者的基因组测序数据，我们现在可以大规模地估算 EBV 病毒载量，”施密特说道。“这为研究 EBV 免疫领域仍存在的诸多问题开辟了全新的可能性。”

主动吸烟会促进 EB 病毒载量。

首先，作者研究了哪些非遗传因素会影响 EB 病毒载量。他们发现，免疫功能低下者和吸烟者体内的 EB 病毒读取数量均有所增加。吸烟是多种 EB 病毒相关疾病的危险因素，但其潜在机制尚不完全清楚。

“我们的数据表明， 吸烟尤其会增加 EB 病毒的载量。其他研究小组已经证明，吸烟会对先天免疫系统产生影响。因此，这可能表明这种相互作用也在 EB 病毒的控制中发挥作用，”施密特说。

另一个有趣的观察结果是病毒载量与样本采集季节之间的相关性——平均而言，冬季发现的 EBV 序列较多，夏季发现的 EBV 序列较少。

EBV 免疫中发挥关键作用的新候选基因

在基因层面，波恩大学的研究人员发现 EB 病毒载量与主要组织相容性复合体（MHC）基因座之间存在密切关联。我们基因组的这一区域包含编码特殊蛋白质的蓝图，这些蛋白质帮助免疫系统识别病毒或细菌等病原体，因此该 DNA 区域在免疫系统中扮演着关键角色。

除了 MHC 基因座外，研究人员还在 MHC 以外的 27 个 DNA 区域中发现了关联，这些关联在两个生物样本库中基本一致。这些区域中的基因中，既有一些已知在免疫系统中发挥作用的基因，它们可能在控制 EBV 病毒载量方面发挥作用，也包含大量新的候选基因。对与 EBV 相关疾病的基因重叠分析也提出了关于多发性硬化症（MS）机制的新假设，并发现了 EBV 可能具有病理生理学意义的新疾病，例如 1 型糖尿病。

路德维希教授总结道：“我们的研究结果为理解 EB 病毒免疫机制奠定了基础，同时也为 EB 病毒相关疾病的新机制研究和治疗方法开辟了道路。更广泛地说，我们的研究表明，人类基因组测序数据的副产品可以用于研究持续性病毒感染。”