监测开始接受丙肝治疗、正在接受治疗或已经完成治疗的患者

推荐的治疗前检测假设已经决定使用抗病毒药物进行治疗，并且决定治疗所涉及的检测(包括HCV基因型检测和肝纤维化评估)已经完成(参见何时和对谁开始丙肝治疗)。

在开始治疗前，应通过咨询处方信息和使用其他资源(例如，http://www.hep-druginteractions.org)。下表列出了HCV DAAs和选定药物之间的已知药物相互作用。

表.与直接作用抗病毒药物和选定的合并用药的药物相互作用

对患者和护理人员进行关于DAA治疗潜在不良反应及其管理的教育是治疗的一个组成部分，对于所有患者群体的成功结果非常重要。在DAA治疗期间，应在临床上适当的时间间隔对个体进行随访，以确保药物治疗的依从性，评估不良事件和潜在的药物相互作用，并监测患者安全所需的血液检查结果。这包括分别对服用糖尿病药物或华法林的患者进行治疗中和治疗后低血糖或亚治疗INR水平监测。现实世界的数据表明，DAA疗法与肝功能的相关变化以及与这些药物的剂量反应关系的改变之间存在关联(德拉齐洛娃，2018); (A卜杜勒Abdel，2017); (林多内，2017); (Pavone，2016); (迪卡洛利斯，2016); (索里亚诺，2016)。告知服用这些药物的患者这些发展的可能性；根据需要调整剂量。联系的频率和类型(如门诊、电话等)是可变的，但需要足以评估患者的安全性和对治疗的反应，如上所述。

不建议在治疗期间常规检测HCV RNA，除非ALT水平未能下降(当升高时)或存在对患者坚持DAA治疗的担忧。没有数据支持在治疗的前4周内根据可检测到的HCV RNA停止治疗，或者在这个时间点可检测到的HCV RNA表明药物治疗不坚持。

治疗完成后12周(或更长时间)检测HCV RNA是必要的。治疗完成后12周或更长时间检测不到或无法定量的HCV RNA被定义为持续病毒学应答(SVR)，这与慢性HCV感染的治愈一致。治疗完成后12周或更长时间内很少出现病毒学复发(萨拉钦，2017); (西蒙斯，2016)。然而，对于ALT升高到正常值上限以上的患者，可以考虑在完成治疗后24周或更长时间重复进行HCV RNA定量检测。

在使用elbasvir/grazoprevir的临床试验中，无论是否使用利巴韦林，1%的受试者出现ALT从正常水平升高至正常上限的5倍以上，通常发生在治疗第8周或之后。ALT升高通常是无症状的，大多数在持续治疗或治疗结束后消失。在女性、亚裔和年龄≥65岁的患者中，晚期ALT升高的发生率较高。根据临床指征，应在治疗前、治疗第8周时进行肝脏实验室检查。对于接受16周治疗的患者，应在治疗第12周进行额外的肝脏实验室检查(Zepatier包装插页，2019)。

美国退伍军人健康管理局在2014-2019年期间对18，498名基于PI的DAA疗法(paritaprevir/ritonavir/ombitasvir+/-dasabuvir、elbasvir/grazoprevir、glecaprevir/pibrentasvir)的发起者进行了一项最近的队列研究，其倾向评分与非PI的DAA发起者(ledipasvir/sofosbuvir、sofosbuvir/velpatasvir)1:1匹配(托格森，2021)。在接受DAA治疗期间，该研究确定了以下事件发展:1) ALT >200 U/L，2)严重肝功能障碍(定义为凝血病伴高胆红素血症)，以及3)根据基线FIB-4评分(≤3.25；>3.25)。分析发现，在两个FIB-4组中，PI为基础的DAA引发剂发生ALT升高的风险增加，但在两个FIB-4组中，PI和非PI为基础的DAA引发剂之间发生严重肝功能障碍或肝功能失代偿的风险没有差异。

接受胺碘酮治疗的患者不应接受以索非布韦为基础的方案，因为存在危及生命的心律失常风险。由于其半衰期较长，建议患者在开始使用索非布韦前应停用胺碘酮至少6个月。如果决定在这种情况下开始使用索非布韦，应继续警惕心动过缓。

初次接受治疗的成年人的简化丙肝治疗

最近来自全球接受慢性丙型肝炎抗病毒治疗患者样本的数据表明，最低限度的监测方法是安全的，并以与标准监测相当的速率实现SVR。这种最低限度的监测方法在一项4期、开放标签、单组试验中进行了检验，该试验招募了400名来自巴西、南非、泰国、乌干达和美国的18岁或18岁以上HCV RNA >1，000 IU/mL的初治患者，包括代偿性肝硬化和HIV/HCV共感染(所罗门，2022)。怀孕、哺乳或慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(HBsAg阳性)是排除标准；然而，已解决HBV感染的参与者(乙肝核心总抗体[抗-HBc]有或无阳性乙肝表面抗体[抗-HBs])是合格的。患者开始接受固定剂量的索非布韦(400毫克)/韦帕他韦(100毫克)治疗，每天一次，持续12周。最少的监测包括:1)无预处理基因分型；2)在进入时分配整个疗程(84片)；3)没有预定的访问或实验室监测；以及4)在第4周进行远程联系以评估DAA依从性，并在第22周安排在第24周进行SVR评估。

在400名参与者中，399名开始了sofosbuvir/velpatasvir治疗。入组时，166例(42%)为HIV感染者，34例(9%)为代偿性肝硬化，374例HBV筛查(HBsAg、抗-HBc、抗-HBs)的患者中有121例(32%)有明确的HBV感染证据。总的来说，开始治疗的399名患者中有379名实现了SVR(95.0%；95% CI，92.4-96.7%)。在397名参与者中，共有14名(4%)在治疗开始和第28周之间报告了严重的不良事件，但无一例与治疗相关或导致治疗中断或死亡。由于HBV再激活的风险可能是暴发性的，这些HBV-HCV共感染的患者应该被排除在外。

鉴于这项最低限度监测研究的结果，简化的丙肝治疗方法可用于丙肝治疗-未患肝硬化的成人(点击这里)和HCV治疗-代偿性肝硬化的初治成人(点击这里)。

怀孕和哺乳的母亲

很少有充分的和良好控制的人类研究可用于确定DAAs是否对妊娠结局构成风险，或者DAAs及其代谢物是否存在于母乳中。一项针对患有慢性基因型1感染的HIV阴性孕妇的开放性1期研究评估了在妊娠23至24周之间开始的为期12周的来地帕病毒/索非布韦疗程(2019年，沙佩尔)。在7名可评估患者中，所有患者均达到SVR12与来地帕病毒/索非布韦相关的不良事件≤2级。所有7名参与者均在分娩时未检出HCV病毒载量。对婴儿为期一年的随访正在进行中。

鉴于缺乏这方面的数据，临床医生应该与女性患者讨论，只有在DAA治疗的潜在益处证明对胎儿造成伤害的潜在风险是合理的情况下，才应该在怀孕期间使用DAAs。DAA疗法对哺乳期母亲的健康益处应与母乳喂养的健康益处以及DAA疗法对母乳喂养的孩子可能产生的不利影响进行权衡。鉴于治疗持续时间相对较短，且大多数患者可获得不含利巴韦林的治疗方案，因此应考虑延迟妊娠直至HCV DAA治疗完成的潜在危害和益处。关于丙肝病毒和怀孕的更多信息，点击这里.

乙型肝炎病毒感染的再激活

在没有接受HBV抑制治疗的HBV/丙型肝炎病毒共感染患者中，DAA治疗期间或之后出现了乙型肝炎病毒(HBV)再激活的病例，偶尔为暴发性病例(缪克，2018); (贝尔索夫-玛查，2017年); (陈，2017)。因此，所有开始DAA治疗的患者都应该通过HBsAg检测评估HBV联合感染，并通过抗-HBc和抗-HBs检测评估既往感染的证据。建议所有易感人群接种HBV疫苗。对于HBsAg阳性的患者，应在DAA治疗前进行HBV DNA检测。HBsAg阳性并不代表DAA疗法的禁忌症。符合活动性HBV感染治疗标准的患者应在开始DAA治疗的同时或之前开始HBV治疗(Terrault，2018)。

HBV DNA水平低或检测不到的患者可以在DAA治疗期间接受预防性HBV治疗，直到评估为SVR12，或者定期(通常不超过每4周)通过HBV DNA检测监测HBV再激活。如果选择监测，在DAA治疗前，如果HBV DNA水平增加> 10倍或> 1000 IU/mL，而患者的HBV DNA检测不到或无法定量，则应开始HBV治疗。没有足够的数据为单独抗-HBc(单独抗-HBc)或抗-HBc和抗-HBs(已解决感染)检测阳性的患者提供监测HBV DNA的明确建议。然而，如果在DAA治疗期间和/或完成后肝转氨酶水平出现不明原因的升高，这些患者应考虑HBV再激活的可能性。

未实现SVR的患者仍有可能继续肝损伤、肝纤维化进展，并有可能将HCV感染传播给他人。这类患者应考虑根据先前治疗失败的人的再治疗部分。

考虑到治疗失败的人仍有持续肝损伤和肝纤维化进展的风险(迪恩斯泰格，2011年)，应监测这些患者失代偿性肝硬化的体征和症状。抗病毒治疗失败的患者可能携带在病毒学突破时对一种或多种抗病毒药物有抗性的病毒(拉维茨，2014年a); (施耐德，2014)。然而，到目前为止，没有证据表明耐药相关替代(RASs)的存在会导致比患者没有耐药病毒时更严重的肝损伤。关于RASs和RAS测试的更多信息可以在抗丙型肝炎病毒引物部分。如果对RAS检测的适用性仍有不确定性，就丙肝病毒感染的治疗咨询专家可能是有用的。

在治疗完成后≥12周，通过敏感的聚合酶链反应(PCR)分析评估，血清HCV RNA检测不到的患者被视为实现了SVR(即治愈)。在依从性好、免疫能力强、首次接受治疗的代偿性肝病患者中，采用DAA治疗获得SVR的可能性通常超过95%。在使用聚乙二醇干扰素/利巴韦林治疗获得SVR的患者中，超过99%的患者在治疗完成后随访5年仍未感染HCV(曼恩斯，2013年)。因此，获得SVR被认为是HCV感染的病毒学治愈。在大多数(但不是全部)接受治疗的患者中，SVR通常中止肝损伤的进展，使肝纤维化消退(摩根，2013年); (莫里斯科，2013年); (摩根，2010年); (新加坡，2010年); (乔治，2009年)。在大多数实现SVR的患者中，肝纤维化和肝功能测试结果得到改善(摩根，2013年); (莫里斯科，2013年); (摩根，2010年); (新加坡，2010年); (乔治，2009年)。由于缺乏进展，获得SVR的非肝硬化患者应接受从未感染HCV的患者推荐的标准医疗护理，除非他们仍有患非HCV相关肝病的风险，如非酒精性脂肪性肝病或酒精性肝病。

在获得SVR的肝硬化患者中，失代偿性肝病(肝细胞癌[HCC]除外)在随访期间很少发生，总生存期延长(摩根，2013年); (莫里斯科，2013年); (摩根，2010年); (新加坡，2010年); (乔治，2009年)。食管静脉曲张出血在SVR后很少见(摩根，2013年); (莫里斯科，2013年); (摩根，2010年); (新加坡，2010年); (乔治，2009年)。根据AASLD门静脉高压症出血指南，肝硬化患者如果已知有小的静脉曲张，应每2年进行一次监测性内窥镜检查，如果没有已知的静脉曲张，则每3年进行一次加西亚-曹，2017)。

重要的是，肝硬化患者仍有发展为HCC的风险，因此，尽管病毒根除后风险降低，但仍应每6个月进行一次超声监测(有或无AFP检测)马雷罗，2018)。虽然对使用聚乙二醇干扰素/利巴韦林实现SVR的肝硬化患者的多项研究报告了发展为HCC的风险降低(摩根，2013年); (莫里斯科，2013年); (摩根，2010年); (新加坡，2010年); (乔治，2009年)和一项对DAAs患者实现SVR的荟萃分析发现，在对HCC的基线风险因素进行调整后，HCC风险没有超过在接受干扰素治疗的SVR患者中观察到的风险(瓦齐里，2017年b)，一份报告发现，尽管DAA治疗成功，但HCV相关肝硬化患者的HCC发生率高于预期(Reig，2016)。然而，一项对3045名肝硬化患者的前瞻性观察研究发现，采用DAA治疗后，HCC的校正风险比为0.57 (95% CI为0.40-0.81)，这意味着HCC发病率降低了43%卡拉特，2019)。

食管静脉曲张出血在SVR后并不常见(摩根，2013年); (莫里斯科，2013年); (摩根，2010年); (新加坡，2010年); (乔治，2009年)。然而，获得SVR的代偿性肝硬化患者应根据AASLD门静脉高压出血指南继续接受食管静脉曲张的内镜监测(加西亚-曹，2017)。目前AASLD对代偿性肝硬化但无已知静脉曲张患者的建议是，如果有证据表明相关疾病(如肥胖或饮酒)导致肝损伤，则每2年进行一次内镜检查；如果肝损伤是静止性的，如戒酒后，则每3年进行一次内镜检查。患有代偿性肝硬化和已知静脉曲张的患者，如果有证据表明相关疾病(如肥胖或饮酒)导致肝损伤，应每年进行一次监测性内窥镜检查，如果肝损伤是静止性的，如戒酒后，则每2年进行一次。

获得SVR但有其他肝病潜在病因(如过度饮酒、代谢综合征伴或不伴已证实的脂肪性肝病或铁超载)的患者仍有肝纤维化进展的风险。建议对这些患者进行有关肝病风险的教育，并通过定期体检、血液检查以及肝病专家可能进行的肝纤维化检查来监测肝病进展。

获得SVR的患者可能由于再感染或晚期复发而出现HCV复发(萨拉钦，2017); (西蒙斯，2016)。一项系统综述表明，低风险HCV单感染、高风险HCV单感染(即目前或以前注射毒品、监禁或男男性行为者)和HIV/HCV共感染患者的5年复发风险分别为1%、11%和15% ()西蒙斯，2016)。建议至少每年对有丙肝病毒感染风险的患者(如注射毒品或高危性接触)进行一次丙肝病毒再感染检测。肝转氨酶水平的突然升高应提示立即评估丙型肝炎病毒再感染(参见急性丙型肝炎病毒感染的管理)。因为在实现SVR后，大多数患者的HCV抗体保持阳性，所以建议使用检测HCV RNA的试验(即定量HCV-RNA试验)来检测HCV复发。

急性肝损伤在接受化疗或免疫抑制剂的患者中很常见。肝炎病毒检测应包括在这些患者急性肝损伤原因的实验室评估中。大约23%的活动性HCV感染患者——尤其是血液系统恶性肿瘤患者——在化疗期间经历了HCV RNA水平的激增(> 10倍)。ALT水平升高不太常见，肝炎的临床症状也不常见(托雷斯，2018)。在HCV感染已恢复的患者中，无论是自发的还是接受DAA治疗的，化疗期间HCV感染的再激活(即，可检测到的HCV RNA)是非常罕见的，并且预计不会发生，因为没有残留的病毒宿主。因此，在后一组患者中，不推荐在免疫抑制治疗期间常规检测HCV RNA或在免疫抑制治疗期间预防性施用抗病毒药物。

利巴韦林引起溶血。接受利巴韦林治疗的患者应在治疗期间(通常在2周后)检查血红蛋白水平，如果患者出现严重贫血(通常定义为血红蛋白< 10 g/dL ),则应减少利巴韦林剂量。

利巴韦林会导致动物胎儿死亡和畸形。孕妇或可能在利巴韦林治疗期间或治疗后6个月内怀孕的妇女不应服用利巴韦林。同样，利巴韦林可能会导致其配偶在怀孕时服用利巴韦林的妇女的后代出现出生缺陷。在极少数使用利巴韦林的情况下，有生育能力的人必须在治疗期间和之后的6个月内使用至少2种可靠的有效避孕方法。建议医务人员在患者病历中记录关于利巴韦林潜在致畸作用的讨论。

不完全坚持

关于不完全坚持DAA治疗的患者的结果或坚持阈值水平的数据很少，在坚持阈值水平以下，SVR12的发生率显著降低。缺失剂量的DAAs是相对常见的。对记录了velpatasvir/sofosbuvir临床试验中103名参与者每次给药的日期和时间的电子泡罩包装数据的二次分析表明，大约三分之一(32%)的研究参与者具有< 90%的依从性(即非依从性) (坎宁安，2018)。最常见的不依从发作持续1-2天(61%的发作)；11%的发作持续≥7天。尽管存在非依从性，DAA依从性(≥90%剂量)和非依从性(< 90%剂量)患者的SVR12均为94%。然而，错过治疗的持续时间较长可能会影响SVR。一项对接受DAA治疗的患者的研究发现，仅50% (2/4)的F0-F3疾病患者在接受< 4周的治疗后出现SVR，而接受≥4周治疗的患者的SVR为99% (109/110)。在肝硬化患者中，与接受≥8周治疗的参与者相比，接受< 8周治疗的患者的SVR12发生率较低(83% [25/30] vs 95% [209/221])法比亚尼，2021)。

关于如何管理中断DAAs数天至数周的患者，几乎没有数据作为建议的基础。图1所示的建议适用于初次接受治疗的急性或慢性HCV患者，无肝硬化或代偿性肝硬化，接受格列卡韦/pibrentasvir或sofosbuvir/velpatasvir。这些建议是基于AASLD-IDSA丙肝治疗指导小组的意见。

既往接受过DAA治疗的患者，或正在接受其他DAA治疗方案的患者，或其他人群(如移植后或失代偿期肝硬化患者)应咨询专家进行管理。所有不完全坚持的患者都应该被问及影响坚持或不坚持的因素，并被告知坚持的重要性。一般而言，根据SIMPLIFY研究的依从性和结果数据，专家组认为治疗中断< 7天不太可能影响SVR12(坎宁安，2018)。

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