Molecule helps vaccineto engage killer T cells
约翰·T·威尔逊
含有称为抗原的肽段的疫苗不擅长刺激关键的免疫细胞——杀伤性T细胞。现在有一种分子使抗原能够遇到这些T细胞表位，并加载到MHC-I分子上。对于附加了抗原的分子，作者选择了一个STING蛋白质的激活剂（激动剂）。STING位于内质网表面，能够触发与病毒感染期间发生的类似的炎症反应。因此，所连接的STING激动剂（图1）不仅将抗原引导至内质网表面以改善交叉呈递，还推动炎症信号。这些包括称为细胞因子和共刺激分子的表达，它们对刺激T细胞和产生有效的T细胞反应至关重要。
作者展示了他们的策略，称为SABER（基于STING激动剂的ER靶向），显著增加了MHC-I上的抗原呈递。同时，SABER激活STING以增加共刺激分子的表达，从而在体外测试时导致CD8+ T细胞的激活增加。作者发现，这依赖于STING激动剂的存在。
称为杀伤性T细胞（也称为细胞毒性CD8+ T细胞）的免疫细胞在抵御病毒感染和消除肿瘤方面起着关键作用。当T细胞受体特异性地识别免疫系统视为外来的蛋白质的肽片段（称为抗原）时，这些T细胞能够找到并摧毁其目标。因此，能够引发CD8+ T细胞强烈反应的疫苗对于预防和治疗多种疾病具有希望。然而，临床上使用的绝大多数疫苗往往只能引起CD8+ T细胞的微弱反应，而是通过激活免疫系统的其他组成部分来提供保护。在《自然》杂志上发表的一篇文章中，王等人描述了一种刺激CD8+ T细胞的疫苗技术，并在癌症和SARS-CoV-2感染的小鼠模型中显示出希望。
从CD8+ T细胞产生反应需要外源性抗原被免疫细胞（称为树突状细胞）摄取，分解成较小的肽片段，并在细胞表面结合主要组织相容性复合体I（MHC-I）分子呈现。这一过程称为交叉呈递，使CD8+ T细胞能够识别并与特定抗原结合，从而刺激T细胞获得其细胞杀伤能力。然而，交叉呈递效率低下，是从CD8+ T细胞对抗原产生反应的主要瓶颈。这一挑战激发了数十年的研究，致力于工程疫苗技术，将抗原导向称为淋巴结的免疫细胞刺激器官、将抗原靶向树突状细胞，或增加抗原向细胞质输送以便接触与生成抗原结合MHC-I相关的机制。
以特定方向与抗原结合，使得激动剂能与内质网上的STING结合，并且该肽段能被酶切割后加载到内质网中的MHC-I分子上。
该研究还揭示了一种先前未知的促进交叉呈递的机制，该机制利用内质网膜上STING的聚集来组装细胞内的“微反应器”。这些微反应器通过在小空间集中分子，从而增强抗原与MHC-I分子的相互作用以及与抗原处理和MHC-I加载所需的关键机制的作用。需要更多的研究来进一步剖析这一机制，并确定肽类抗原的特定分子特征是否促进这一过程。此外，人类群体中存在几种版本的STING，因此检查不同STING类型下的这一现象至关重要。
抗原体积小，因此在体内给药后通常会迅速被清除，导致树突状细胞的摄取极少。实际上，用SABER结合抗原免疫小鼠后，产生的T细胞反应较弱。为了克服这一障碍，作者将SABER抗原包装进脂质囊泡中，称为纳米颗粒，这些脂质与SARS-CoV-2信使RNA疫苗中使用的脂质相同。这种包装使得SABER抗原更好地进入淋巴结中的树突状细胞，并帮助SABER肽到达细胞质，从而更有效地接触STING。
通过使用脂质纳米颗粒，作者发现SABER疫苗能刺激CD8+ T细胞针对多种抗原产生强烈反应。只有当抗原与STING激动剂连接时，才能达到这一结果。在测试小鼠时，SABER疫苗的表现优于几种已建立的疫苗配方。
刺激免疫细胞靶向癌症的治疗方法彻底改变了癌症治疗。然而，许多人对临床批准的免疫疗法——免疫检查点抑制剂（ICIs）没有反应。在某些情况下，这可能是
部分原因是识别肿瘤细胞抗原的CD8+ T细胞数量不足，或者这些T细胞的杀伤靶细胞能力受损。这些问题激发了人们对开发癌症疫苗的兴趣，以改善对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应。作者证明，SABER疫苗在小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长并延长了生存时间，这些模型包括淋巴瘤、黑色素瘤和结肠癌。王及其同事还报告称，使用他们的方法提高了小鼠黑色素瘤对免疫检查点抑制剂的反应。
SABER疫苗非常适合进行临床试验，作为癌症疫苗——它们在小鼠中安全，SABER肽可以在相关规模上轻松生产，类似的STING激动剂正在进行临床试验，而且脂质纳米粒子被广泛使用。一个关键问题是SABER与其他新兴疫苗选项相比，在驱动强效免疫反应、安全性以及制造便捷性方面的比较情况。
值得注意的是，信使RNA癌症疫苗目前正在进行临床研究，并且已经报告了令人鼓舞的结果。因此，将SABER疫苗与mRNA疫苗技术进行基准对比将是必要的。此外，相比之下，mRNA提供了一个更为模块化的系统，编码多种癌症抗原的mRNA可以轻松用于个性化疫苗。相比之下，不同抗原具有不同的化学性质，这可能会影响其驱动免疫反应的能力；尽管包装SABER脂质纳米粒子提高了抗原疫苗的效果，纳米粒子的制备过程可能需要进一步优化，以确保有效且一致地包封具有不同氨基酸组成的Saber连接抗原。
此外，作者仅用单一抗原免疫小鼠，而许多癌症疫苗使用多达20种独特抗原。通过将多种肽载入脂质纳米粒子，评估Saber在扩大CD8+ T细胞反应方面的程度将是重要的。
尽管如此，与基于mRNA的疫苗相比，肽疫苗具有一些优势，包括更好地控制疫苗的结构和药理学特性。
“能够影响免疫反应的材料”通过使用脂质纳米粒子，作者可能无法充分发挥Saber的潜力。因此，开发为其独特作用机制优化的定制递送技术值得研究。
王等人提出了Saber疫苗作为分子工程和免疫学的融合，揭示了一种增强抗原交叉呈递的机制。开发一种创新的疫苗技术，用于刺激细胞毒性CD8+ T细胞的响应，可能有助于设计更好的癌症和其他疾病的疫苗。
约翰·T·威尔逊在田纳西州纳什维尔的范德堡大学化学与生物分子工程系及生物医学工程系。35岁，美国人，任职于范德堡大学医学院的病理学、免疫学与微生物学系以及范德堡-英格拉姆癌症中心。电子邮箱：john.t.wilson@vanderbilt.edu
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