脑膜炎球菌疫苗：世卫组织关于非洲脑膜炎地带国家使用多价脑膜炎球菌结合疫苗的立场文件，2024 年 1 月

Meningococcal vaccines: WHO position paper on the use of multivalent meningococcal conjugate vaccines in countries of the African meningitis belt, January 2024

脑膜炎球菌疫苗：世卫组织关于在非洲脑膜炎带国家使用多价脑膜炎球菌结合疫苗立场文件

引言

根据其就健康政策问题为会员国提供规范性指导的任务，世卫组织发布了一系列定期更新的疫苗和针对影响国际公共卫生疾病的疫苗组合的立场文件。

这些立场文件主要关注大规模免疫计划中疫苗的使用；它们旨在为这类计划的负责人和国家公共卫生官员提供参考。它们也可能引起国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、卫生专业人员、研究人员、科学媒体和普通公众的兴趣。

世卫组织战略咨询专家组（SAGE）在2023年9月的会议上发布了关于在非洲脑膜炎带使用多价脑膜炎球菌结合疫苗（MMCVs）的建议，并在此后得到了世卫组织的认可。会议议程和SAGE最新的利益声明可在以下网址查阅：https://www.who.int/news-room/events/detail/2023/09/25/default-calendar/sage_meeting_september_2023。会议中呈现的证据可在以下网址查阅：https://terrance.who.int/mediacentre/data/sage/SAGE_eYB_Sept2023.pdf。

会议结束后，世卫组织SAGE秘书处根据总部和地区各级世卫组织工作人员的投入，制定了这份疫苗立场文件的补充文件。立场文件总结了关于疾病和疫苗的基本背景信息，并以世卫组织当前对全球疫苗接种使用的立场作为结论。每份文件在定稿前都由一大群外部主题专家和最终用户进行审查。推荐、评估、发展和评价（GRADE）分级以及证据到推荐的表格与立场文件一同发布。世卫组织网站上描述了SAGE所采用的方法以及准备文件的过程。¹

本立场文件的补充篇关注于针对由脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）引起的脑膜炎球菌病（meningococcal disease）的疫苗及疫苗接种。近年来，脑膜炎球菌疫苗领域出现了重要发展，包括一种新型多价结合疫苗获得批准，以及关于疫苗影响和非洲脑膜炎带国家脑膜炎球菌病流行病学的新数据。

本文件补充了2011年世界卫生组织关于脑膜炎球菌疫苗的立场文件2以及2015年更新的脑膜炎球菌A结合疫苗指南。³ 它包含了超说明书用药建议。⁴

背景

撒哈拉以南非洲脑膜炎带国家在侵袭性脑膜炎球菌病方面的负担最重，具有明显的季节性，结合年度爆发和大周期性的流行病。在2010年引入单价脑膜炎球菌A结合疫苗（MenACV）之前，脑膜炎奈瑟菌血清群A（NmA）一直是流行病的主要成因。脑膜炎球菌疫苗（MenACV）项目的影响相当显著，自2017年以来，疫区未确认任何脑膜炎奈瑟菌（Nm）病例。然而，不应低估脑膜炎奈瑟菌再度活跃的风险，脑膜炎奈瑟菌血清群C（NmC）、W（NmW）和X（NmX）继续引发严重的疾病和流行病。

在2010年至2019年间，脑膜炎带区的26个国家中有24个国家进行了初步的大规模脑膜炎球菌疫苗预防活动。其中12个国家开展了全国性的活动；其余国家则针对高风险区域。有2个国家推迟了引入并加强了脑膜炎监测，等待一种负担得起的多价结合疫苗的出现。根据世界卫生组织的建议以及2014年儿童配方的脑膜炎球菌疫苗获得预认证后，这24个国家中的15个国家随后将脑膜炎球菌疫苗纳入了其常规国家免疫计划，针对9至12个月大的婴儿（9个国家）或15至18个月大的幼儿（6个国家）。这些国家中的大多数（13个）国家在首次大规模预防活动结束后的3至10岁开始常规接种，并为自第一次活动以来出生的队列进行了补种活动；有2个国家在首次大规模预防活动结束后立即开始常规接种。对于剩余的9个国家来说，到2025年，距离它们首次开展大规模预防活动已经过去6至14年，形成了一个庞大的未接种疫苗队列。

在布基纳法索，2010年首次开展大规模MenACV（脑膜炎双球菌疫苗）接种活动后的3周到13个月内，无论是接种疫苗还是未接种疫苗的人群中，脑膜炎双球菌A的携带情况已被消除。对1997年至2011年的监测数据分析发现，脑膜炎（疑似案例）的风险下降了71%，而脑膜炎双球菌A引起的脑膜炎风险下降了超过99%。在2012至2013年间，乍得报告称，与接种前相比，接种后4到6个月，脑膜炎双球菌A携带率下降了98%；在接种疫苗的区域，疑似脑膜炎案例的发生率比未接种疫苗的区域减少了94%。此外，对2005至2015年间9个脑炎带国家监测数据的汇编与分析发现，疑似脑膜炎案例的发生率下降了58%，其中确认的脑膜炎双球菌A引起的脑膜炎案例减少了超过99%；总体而言，接种疫苗人群与未接种人群的流行病风险下降了超过60%。然而，由预防疫苗未能覆盖的其他脑膜炎双球菌血清群以及其他病原体引起的脑膜炎仍然令人担忧。

一种新的具有毒性的脑膜炎双球菌C克隆复合体于2013年在尼日利亚出现，并已扩散至尼日尔，并继续演变。2022年分别在尼日尔和尼日利亚报告了1884例和935例疑似案例，随后在2023年又分别报告了2252例和3052例疑似案例。脑膜炎双球菌C引起的流行病继续在脑炎带国家发生，2011至2023年间有160多个区域记录了疫情，平均年发病率为每10万人中有31.3起疑似病例和7.5起确诊病例。值得注意的是，该疾病带之外的其他非洲国家也报告了疫情。

一种五价脑膜炎球菌ACWYX结合疫苗（Men5CV），是首款包含NmX成分的疫苗，于2023年7月经世界卫生组织预认证，适用于≥1岁的人群。预计到2024年年中将获得用于1岁以下婴儿的许可变更。在对9个月至85岁受试者进行的临床试验中，Men5CV引发的免疫反应不劣于已获许可的四价脑膜炎球菌ACWY结合疫苗所含的四个血清群，以及血清群X。疫苗临床开发过程中未发现安全问题。^18-22

目前，关于Men5CV在孕妇和哺乳期妇女中的安全性和免疫原性数据非常有限；然而，基于首原则和可比疫苗的数据，再加上临床前开发和生殖毒理学研究的支持，没有引起担忧的理由。由于尚未进行控制试验以评估孕妇的安全性和分娩结果，因此数据仅来自临床开发期间偶然发生的妊娠。在参与Men5CV临床试验的约1000名青少年或成年妇女中，有15名妇女在接种疫苗后不久就怀孕了。在随访至分娩的15起妊娠中，有3起终止，另1起的结果未知。其余11名受试者均正常足月分娩，婴儿无出生缺陷。迄今为止，尽管数据有限，但通过上市后监测孕妇接种的多价脑膜炎球菌疫苗（ACWY），尚未发现值得关注的安全信号。

目前尚无关于患有可能增加患脑膜炎球菌病风险的免疫缺陷医学状况（包括脾切除、补体成分缺乏或使用补体抑制剂）的患者接种Men5CV的安全性或免疫原性数据，以及关于HIV感染者接种的数据。迄今为止，尽管数据有限，但在临床试验中或通过对多价脑膜炎球菌疫苗（ACWY）的临床监测中，尚未发现值得关注的安全信号。

已评估并认为Men5CV与麻疹、风疹和黄热病疫苗在不同解剖部位接种时的联合使用是可以接受的。没有证据表明可以与其他疫苗联合使用，包括与灭活脊髓灰质炎疫苗、疟疾疫苗（RTS,S）及伤寒、肺炎球菌结合疫苗或人乳头瘤病毒（HPV）疫苗联合使用。

尚未评估Men5CV对携带状态的影响。根据乍得使用MenACV的经验和英国使用四价脑膜炎球菌结合疫苗的情况，预计针对携带状态的有效性在60%至90%之间。^23,24 为了评估Men5CV在脑膜炎带区的潜在影响并为疫苗接种策略提供信息，考虑到了早期使用MenACV，开发了包括脑膜炎奈瑟菌携带和疾病在内的动态传播模型，涵盖其他血清群（CWYX）。这些模型预测，针对1-29岁个体的宣传活动在预防疾病负担方面会更优；但在需要接种疫苗以预防1例疾病的接种数量方面，与针对1-19岁个体的活动相似。疫苗对脑膜炎奈瑟菌携带（VEC）的有效性是一个真实值未知的参数，需要通过实证研究来调查，这极大地影响了模型的预测。对携带情况的敏感性分析显示，当针对19岁或29岁以内的个体时没有变化；然而，在90% VEC和60% VEC下预防的病例数量有显著差异。一个先前的模型得出结论，针对1-18岁（与1-19岁非常相似的年龄组）的宣传活动策略将与针对1-29岁个体的策略一样具有成本效益。最后，仅进行常规疫苗接种，即不与宣传活动相关联，对于那些没有重大疾病负担的老年儿童和成人来说可能是一个好的选择。

世界卫生组织立场

这些建议仅适用于非洲脑膜炎带国家。

世界卫生组织关于脑膜炎球菌疫苗及适用于全球所有国家的疫苗接种建议计划在2025年提出。

世界卫生组织建议非洲脑膜炎带的所有国家在婴儿和9至18个月龄的幼儿常规免疫计划中，以单剂量方案引入Men5CV疫苗。在高风险地区和存在高风险区域的国家，应在引入Men5CV时开展一次性的群体预防活动。该活动应针对所有1-19岁或2-19岁的个体，具体取决于常规免疫计划所涵盖的年龄组，可在国家级或亚国家层面进行，这取决于脑膜炎球菌病的风险等级。此类活动的目标是更快速、更大地影响人群，通过直接或间接（群体）保护效应实现。为了最大化效率，大规模疫苗接种活动应与其他疾病疫苗接种活动协调进行，并在可行的情况下与其他相关健康干预措施协调。

已经将MenACV纳入常规免疫计划的国家应转而使用Men5CV。尚未引入MenACV的国家应尽快引入，以避免发生NmA卷土重来的风险，且不应等到Men5CV可用时才行动。

在脆弱和受冲突影响的地区，如果常规免疫体系薄弱，也值得考虑开展大规模的预防性Men5CV活动（作为常规儿童免疫的补充），在这些地区难以实现高常规儿童免疫覆盖率。

根据先前针对人道主义紧急状况国家的建议，以及在拥挤和卫生服务获取困难等相关风险因素存在的背景下，应在风险评估后考虑接种Men5CV。其他具有地方重要性的相关因素包括该地区的疾病负担、人群免疫水平、季节和气候。

世卫组织强调每个国家都需要进行全面脑膜炎球菌病风险评估，以指导其引入Men5CV的策略，特别是决定是否在高风险地区开展初步的大规模预防性活动，并识别这些地区（如适用）。

风险的确定主要基于NmA疾病复发风险和NmCWYX疾病风险。当满足以下两个条件时，应认为国家处于高风险状态：

1. 对于NmA疾病复发风险较高的国家。自首次大规模接种MenACV预防性活动以来的时间可作为代理指标。对于优先考虑早期部署MenACV的国家，复发的风险可能更高。如果自首次大规模预防性活动以来有超过10年的时间差距，则视为高风险国家，并应优先考虑引入Men5CV。
2. 对于易受NmCWYX引起的疾病影响的高风险国家。作为持续传播和未来风险的指标，自首次大规模接种MenACV预防性活动以来，由NmC、NmW、NmY或NmX疾病引起的流行病负担可用于评估。如果超过10个区域超过流行病阈值，或者自2011年以来有超过300起疫情爆发案例，则视为高风险国家，并应优先考虑引入Men5CV。

在撒哈拉以南非洲应对脑膜炎爆发的先前建议中描述了在疫情或警戒情况下定义高风险区域的操作阈值，这些建议仍然有效。^28,29

重要的是，应优先考虑对脆弱国家（其卫生和监测系统薄弱）以及人道主义紧急状况国家的风险评估给予优先关注。

常规疫苗接种策略

对于尚未将MenACV纳入常规免疫计划的国家，以及尚未获得用于常规和预防性活动的Men5CV的国家，世卫组织强调尽快引入MenACV的重要性，直至可以引入Men5CV。引入MenACV时应同时开展一次针对自初次大规模预防活动以来出生且未在常规项目目标年龄范围内的出生队列的补充接种活动。为避免因脑膜炎带中的NmA重新引发流行病风险，至关重要的是持续进行常规免疫接种，直至引入Men5CV。如果在特定情境下出现病例，可以在接种MenACV后任何时间接种一剂Men5CV，前提是要保持至少4周的间隔。^30-32

接种时间表和目标群体

世卫组织建议基于当地项目及流行病学考量，在9至18个月龄时接种一针肌肉注射疫苗。任何未能在推荐年龄接种疫苗的儿童，之后应尽快接种，没有年龄上限。

对于开展初步大规模预防性活动的国家，使用Men5CV进行疫苗接种的推荐主要目标人群是1-19岁或2-19岁的所有个体，具体取决于常规免疫计划所针对的年龄组（分别是9-12个月或15-18个月）。

在20-29岁人群中的病例负担显著的地区，大规模预防性活动的目标人群可扩展至29岁。

是否需要加强剂尚未确定，未来应进行评估。

特殊人群、禁忌症和注意事项

妊娠和哺乳：基于目前的证据以及脑膜炎球菌疾病的风险，如果孕妇和哺乳期妇女处于大规模预防活动所针对的年龄范围内，则应接种Men5CV。潜在的高收益远远大于任何微小的假设风险。

免疫受损者和/或HIV感染者的疫苗接种：所有患有这些医学状况或感染HIV的人患脑膜炎球菌疾病的风险增加，应接种Men5CV。潜在的高收益远远大于任何微小的假设风险。

实验室人员：所有有可能接触脑膜炎奈瑟菌分离株的实验室人员应接种Men5CV。

与其他疫苗共同接种

由于没有理由预期疫苗干扰，数据的缺失不应阻碍Men5CV与其他疫苗的联合接种和进一步评估。

疫情控制

本立场文件中提出的建议补充了世卫组织之前针对撒哈拉以南非洲脑膜炎疫情爆发所给出的建议，这些建议仍然有效。

应对疫情的主动免疫接种活动应使用脑膜炎球菌结合疫苗进行。脑膜炎球菌多糖疫苗应仅作为最后手段使用，例如在发生超出脑膜炎球菌结合疫苗储备的大量疫情时。世卫组织强调，确保有效获取多价脑膜炎球菌疫苗以应对疫情至关重要，并采取适当措施以确保在需要时能够灵活地获得大量疫苗剂量，同时避免疫苗浪费。

对于主动免疫接种活动，Men5CV推荐的主要目标人群仍然是9个月至29岁的所有个体。对于那些29岁以上个体中病例负担显著的地区，群体免疫接种的目标人群可能会扩展至更年长的年龄组。

如果来年没有计划引入Men5CV，那么主动免疫接种活动可能会扩展至被评估为在即将到来的季节爆发风险增加的地区。这些地区定义为：

(i) 即使已越过警戒或疫情阈值并出现确诊病例，但未开展被动免疫接种活动的地区；以及

(ii) 邻国，无论是否在受影响国家或邻国，只要出现未超过警戒或疫情阈值的确诊病例；或者没有确诊病例但存在特殊风险条件的地区，例如

拥挤区域、矿区、宗教或体育赛事等大型集会场所、难民或流离失所者聚集地、封闭机构以及高迁移率地区，如交通繁忙的市场和边境地区。

作为预防和被动策略之间紧密协调的必要措施之一，在被动免疫接种活动期间接种疫苗的人群，在后续实施大规模预防性接种活动时无需重新接种疫苗。

监测

世卫组织强调持续进行高质量监测的重要性，包括临床和分子工具，并评估所有国家的脑膜炎球菌免疫计划。需要扩大脑膜炎带以外的监测范围，同时考虑根据数据（包括补充数据如气象数据）重新定义脑膜炎带地区的利弊。应在引入后监测Men5CV的有效性和安全性，包括疫苗接种后的不良事件。应对孕妇使用Men5CV的安全性进行研究，并在获得许可后进行持续监测。

研究优先事项

研究Men5CV疫苗的影响对于理解疫苗接种策略所提供的直接或间接保护至关重要，并在适当时支持战略政策调整决策。应在包括未接种和已接种疫苗人群在内的广泛年龄组中对脑膜炎球菌携带情况进行研究，作为衡量Men5CV疫苗接种策略群体保护效果的研究重点，同时持续评估MenACV疫苗的影响。这也将为进一步的建模研究提供信息，包括探索在老年人群中开展常规疫苗接种的潜力。例如，青少年疫苗接种可能整合到青少年健康服务和以学校为基础的疫苗接种平台中，与HPV疫苗接种和破伤风-白喉加强剂一同进行。需要临床研究来提供Men5CV疫苗在孕妇、HIV感染者、或患有无脾症或补体成分缺乏症的人群中的安全性和免疫原性证据。研究将指导疫苗时间表的调整，以及在个体持续处于高风险时是否需要额外剂量疫苗。进一步且持续的记录与其他疫苗共同使用、免疫持久性及保护持续时间对制定政策和确定是否需要加强剂至关重要。疫苗开发仍然是一个优先事项，以确保有足够来源的经济实惠、质量保证的多价混合疫苗（MMCVs），以及供应安全。

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