长期被忽视的拉沙热在西非激增。研究人员想知道为什么
尼日利亚的伊鲁阿和塞拉利昂的凯内马——2023 年 9 月,穆罕默德·卢克曼·达加纳 (Muhammed Luqman Dagana) 坐在尼日利亚西南部埃多州伊鲁阿专科教学医院 (ISTH) 外的长椅上,讲述了他今年早些时候患上拉沙热(一种致命的西非出血性疾病)的折磨。起初,这位33岁的老人并不惊慌——他的发烧、头痛、身体疼痛和咳嗽是无害的。当地诊所的医生给他开了治疗伤寒的抗生素和抗疟药。但他的症状持续存在,所以他尝试了另一家诊所。同样,诊断是疟疾和伤寒。
达加纳继续下降,他的发烧剧烈波动。当第三家诊所将他转诊到这里的综合医院时,他几乎无法行走,呼吸困难。症状出现十天后,他最终被诊断出患有拉沙热,并立即被转移到医院的高隔离病房。那时,达加纳已经昏迷不醒,患有急性肾功能衰竭。
这次经历是“可怕的,可怕的,”达加纳说,他已婚并有一个年幼的儿子。“人们在我周围受苦。我能听到他们在喊叫。他的社区成员被带进来时昏迷不醒;20分钟后,他死了。“我太害怕了。”
他在医院住了1个多月,接受了5轮透析。截至2023年9月,他的肾功能仍未恢复正常。然而,他是幸运儿之一。虽然大约80%的拉沙病毒感染是轻度或无症状的,但15%至20%的重症病例是致命的,在一些地方和一些流行病中,这一数字可能达到70%。“这与埃博拉病毒有关,”杜兰大学医学院的病毒学家罗伯特·加里说。
拉沙热导致的死亡人数远远超过埃博拉病毒,一些研究人员怀疑每年有10,000人或更多,尽管没有人确切知道。但除了一小撮敬业的研究人员外,它在很大程度上被忽视了。这种啮齿动物传播的疾病仅在半个世纪前被发现,这种疾病很少通过体液在人与人之间传播,它影响到远离任何医疗中心的农村穷人。大多数病例未得到诊断和报告,许多人死于他们的村庄。
“这是最被忽视的疾病,”产科医生西尔瓦努斯·奥科贝宁(Sylvanus Okogbenin)说,他是ISTH病毒和紧急病原体控制与研究所工作组的主席。
2018年,受灾最严重的尼日利亚爆发了创纪录的疫情,拉沙热成为人们关注的焦点,促使世界卫生组织(WHO)和尼日利亚政府宣布进入公共卫生紧急状态。在前几年的疫情中,确诊病例约为25至100例,达到633例,171人死亡,其中包括45名卫生保健工作者。
从那时起,尼日利亚的病例每年都在继续攀升。在旱季(大约从12月到5月),感染仍然激增,但自2018年以来,全年都在发生。最令人担忧的是,在尼日利亚、塞拉利昂、几内亚和利比里亚这四个已知流行国家之外,出现了病例。
因此,拉沙热在全球卫生议程上占据了一席之地,在世卫组织的臭名昭著的病原体名单上占有一席之地,这些病原体具有流行或大流行的潜力,迫切需要采取对策。几个小组正在研究急需的诊断和药物。非营利性流行病防范创新联盟(CEPI)已将拉沙热列为其重点疾病之一,投资于疫苗开发,并资助了有史以来规模最大的拉沙真正负担研究。非洲和国外的研究人员正在争先恐后地了解它为什么在前进——无论是因为更好的监测、病毒或携带病毒的啮齿动物的一些变化、人口的增长还是环境的变化。“随着气候变化,我们5年前所看到的不再成立,”CEPI流行病学和数据科学主任Gabrielle Breugelmans说。“今天的热点不是明天的热点。”
1969年,尼日利亚东北部博尔诺州偏远村庄拉萨(Lassa)的两名传教士护士患上了一种神秘的发热性疾病。两人都死了。当照顾第二例病例的第三位护士佩妮·皮尼奥(Penny Pinneo)因高烧、发冷、喉咙溃疡和极度虚弱而生病时,她被疏散到纽约长老会医院。在经历了一场毁灭性的长期疾病后,她慢慢康复了。
耶鲁大学虫媒病毒研究部的病毒学家Jordi Casals-Ariet和他的团队分析了护士的血液样本,以寻找他们怀疑是新病毒的东西。他们在后来被称为沙粒病毒家族的病毒中分离出一种单链RNA病毒,并以发现它的村庄命名。但卡萨尔斯-阿里特在处理样本时被感染并几乎死亡,只有通过从皮尼奥的血液中输注抗体才得以幸免。当卡萨尔斯-阿里特的技术人员胡安·罗曼(Juan Roman)也被感染并死亡时,耶鲁大学立即停止了对活病毒的研究,并将其转移到现在位于亚特兰大的美国疾病控制与预防中心(CDC)的“热”实验室。
美国现在将拉沙病毒归类为生物安全4级病原体,这种病毒非常危险,只能在最高安全的实验室进行研究。
1972年,在塞拉利昂东部省爆发拉沙热期间,时任疾病预防控制中心病毒猎人的托马斯·莫纳特(Thomas Monath)和他的同事们开始寻找动物宿主。已知类似的病毒是由小型脊椎动物传播的,因此他们捕获了641只动物并取出了组织和血液样本。
蝙蝠、鼩鼱、猴子和一只一无所获。但莫纳特最终从14只多哺乳动物小鼠(Mastomys natalensis)标本中分离出这种病毒,这种病毒之所以得名,是因为它有一排长长的,可以哺乳大窝。在撒哈拉以南非洲无处不在的纳塔伦西斯,通常被称为普通的非洲老鼠,是贫困村庄的居民,在房屋里匆匆忙忙地进进出出觅食——尤其是在旱季,农民在收获后烧毁田地,赶走老鼠。
该病毒不可能选择更好的宿主。多产的繁殖者,雌性每 45 天生育 10 到 12 只幼崽,受感染的雌性将病毒传染给她的后代。他们没有因病毒而生病,但人们认为他们会在余生中携带并排出病毒。“这就是一个好的宿主的定义,”伯恩哈德·诺希特热带医学研究所(BNITM)的啮齿动物生态学家伊丽莎白·菲切特-卡尔维特说,她花了20年时间研究拉沙病毒及其宿主的复杂相互作用。
自 2016 年以来,尼日利亚、几内亚、加纳和贝宁的其他几种啮齿动物已被证明携带该病毒。但纳塔氏分枝杆菌仍然是致命疫情的主要驱动因素 与埃博拉病毒相比,从蝙蝠到人类的一次溢出可以引发人与人之间的传播链,拉沙病毒通常是通过直接接触受感染的啮齿动物(小男孩捕猎并吃掉它们)或其唾液、尿液和粪便而感染的。但该病毒也会在人与人之间传播,主要是在没有个人防护装备(PPE)的情况下毫无戒心的卫生工作者接触感染者的血液或体液。“我们失去了许多专业医护人员,”尼日利亚疾病控制和预防中心(NCDC)主任Ifedayo Adetifa说。
家庭聚集性病例也会发生。例如,2022 年,一名男子从马里旅行返回英国,因后来被证实为拉沙热住院。他将病毒传染给了他的妻子和孩子,孩子死了。传染性病毒在康复后可在体内和精液中持续数月,构成长期传播风险。
在这种疾病被发现很久之后,它在西非基本上没有得到承认,即使尼日利亚和其他流行国家的社区开始记录急性发热性疾病的爆发。1987 年 1 月,医生费利克斯·奥科博 (Felix Okogbo) 在他位于尼日利亚伊鲁阿附近埃克波马的诊所里看到了一大批病人。3月病例有所下降,次年1月又卷土重来。于是他把这种疾病称为一月热病。
然后在1989年1月,埃克波马的一名妇女死于疟疾,她的丈夫不久后就去世了。在他们的两个儿子回家埋葬他们后,他们都死于这种神秘的疾病。其中一人已经回到了芝加哥的家中,医生们在验尸时发现了拉沙病毒抗原,这让医生们大吃一惊。
奥科博本人于1990年病倒,然后在第二年因出血性疾病失去了怀孕的妻子,当时她任教的大学也有24名学生丧生。
病毒学家前来调查,其中一人将Okogbo的血液样本送到了CDC,在那里测试显示拉沙病毒的抗体。“那是我把这些点连接起来的时候,”1999年加入ISTH的Okogbo说。人们将死亡归咎于巫术,Okogbo说。“我告诉他们这不是巫术,而是一种病毒。
幸存者的故事
许多从拉沙热中康复的人都经历了改变生活的后果。有些人被他们的社区所回避,许多人有永久性听力损失。卫生保健工作者面临特别高的感染风险。
即使是现在,当病人发烧和不适时,也很少有医护人员怀疑这种疾病,正如达加纳去年所了解到的那样。没有像疟疾那样可以在社区诊所使用的廉价、快速的诊断测试。只有当患者对抗疟药或抗生素没有反应,或者卫生工作者生病时,才会想到拉沙——如果有的话。患者往往来不及得到支持性治疗,有些人甚至死在救护车上。“当你谈论生存时,每一天都是关键,”奥科贝宁说。
随着疾病的进展,患者会出现喉咙痛、胸痛、腹痛、腹泻和呕吐。一旦他们开始从各个孔口出血,预后就很严峻。癫痫发作、意识模糊和休克也预示着致命的后果。患者常在症状出现后约 14 至 21 天死于肾功能衰竭、脓毒性休克或其他并发症。拉沙热在怀孕期间尤其危险,通常对发育中的胎儿致命。
目前尚无特效药物,但静脉输液、吸氧、输血和预防继发感染的预防性抗生素可能会有所帮助。抗病毒药物利巴韦林也是如此,尽管缺乏可靠的数据。
许多幸存者留下了暂时或永久性的听力损失,这可能会剥夺他们的工作和生计。治疗的经济负担可能是压倒性的,与西尔瓦努斯·奥科贝宁(Sylvanus Okogbenin)结婚的ISTH精神病学家和研究员埃丝特·奥科贝宁(Esther Okogbenin)说。她说,耻辱感很强烈,幸存者经常被他们的社区回避。许多人患有创伤后应激障碍和抑郁症。
直到 2003 年左右,ISTH 才获得了诊断拉沙热的能力——通过将患者样本发送给拉各斯大学和 BNITM 的聚合酶链反应 (PCR) 实验室的合作者。但结果需要数周时间才能出来,与此同时,患者会死亡。在国际合作伙伴的帮助下,该医院于2008年开设了自己的PCR实验室。周转时间现在不到一天。
但是,有限的监测和检测继续掩盖了整个西非的感染和疾病发生率。Breugelmans说,一个经常被引用的数字是每年100,000至300,000例感染和多达5000例死亡,这是从1980年代塞拉利昂的一项小型研究中推断出来的。她和其他研究人员怀疑负担要高得多。Adetifa估计,每年有200万新感染病例,临床病例为30万至50万例,死亡1万例。PLOS Computational Biology 最近的一项研究将每年的死亡人数提高到 18,000 人。
CEPI资助的Enable研究于2020年启动,旨在确定这些数字。研究人员在 2 年内跟踪了尼日利亚、塞拉利昂、贝宁、几内亚和利比里亚的约 23,000 人。社区卫生工作者每 2 周对每个家庭进行一次检查,看看是否有人患有急性发热性疾病。如果他们的拉沙热检测呈阳性,他们将立即被隔离并住院治疗。到目前为止,该研究已经发现了39例病例,其中大多数在江户的一个研究地点,其中5例死亡。许多感染者还患有疟疾。
Enable还定期对一部分参与者进行无症状感染者检测 2023年10月发布的前12个月的初步结果表明,它们很常见:在尼日利亚和利比里亚,分别有39%和48%的参与者血液中含有针对该病毒的抗体。这些发现将帮助研究人员为未来的疫苗试验选择地点,最好是在有大量循环病毒和先前接触的免疫力最低的社区进行,这意味着感染和疾病的风险很高。
“当铺砌的道路尽头时,你就知道你正在进入一个拉沙社区,”凯内马政府医院(KGH)病毒性出血热项目的现场监测官员Lansana Kanneh说。现在是9月中旬,Kanneh正沿着一条坑坑洼洼的土路行驶,经过在泥泞的小溪里洗衣服的妇女,前往塞拉利昂东部省下班巴拉酋长领地的偏远村庄Ngeihun。
这是 M. natalensis 的领地,Kanneh 说。在义浑周围,田野和茂密的植被为啮齿动物提供了理想的栖息地。这里脆弱的房屋由摇摇欲坠的泥砖和茅草或生锈的铁皮屋顶制成,对阻止老鼠和它们携带的病毒几乎没有作用。
Kanneh指出了前门下的缝隙,墙壁上的洞,以及储存在打开容器中的食物。他说,没有窗户的小卧室太暗了,啮齿动物可以在那里愉快地度过一整天。排水沟经常被垃圾堵塞,没有自来水,人们很难保持餐具清洁。
“拉沙所在的房子是啮齿动物的五星级酒店,”KGH项目主任唐纳德格兰特说。在小城市凯内马周围的一些村庄,高达80%的人口有抗体,表明他们已经接触过这种病毒。每当发现拉沙热病例时,KGH的外展小组都会在24小时内访问受影响的村庄。在酋长的许可下,他们举行了一次社区会议,并播放了视频,解释了这种疾病的体征和症状、传播方式以及适当储存食物的重要性。他们在接下来的 21 天内监测患者的护理人员。然后,生态团队在房屋和社区周围设置活的啮齿动物陷阱,用坚果酱、木薯粉、燕麦和干鱼作为诱饵。
第二天早上,该团队穿着全套个人防护装备,移除陷阱和其中的任何啮齿动物,并重置它们。生态学团队的易卜拉欣·阿布·扎卡里亚(Ibrahim Abu Zacharia)说,大多数时候,它们会感染纳塔伦西斯分枝杆菌,大约五分之二的动物被感染。
如何抓老鼠
携带拉沙病毒的啮齿动物是西非贫困村庄的居民,它们在那里匆匆进出出寻找食物。塞拉利昂凯内马政府医院的研究人员将他们困住,既是为了研究,也是为了把他们从村庄里赶走。
长期以来,凯内马一直是西非这一地区拉沙热最热门的热点之一,但最近病例一直在下降。加里说,KGH现在每年大约有50例病例,而2013年之前只有150或200例。这可能是更广泛免疫力的证据,或者表明社区关于驱赶啮齿动物的教育已经取得了成效。但加里和这里的其他人担心这种下降是虚幻的。该地区的一系列困难滋生了对医疗保健系统和政府的不信任,可能使人们无法寻求医疗服务。
从1991年持续到2002年的毁灭性内战“血钻战争”迫使CDC放弃了其长期的拉沙热研究和控制项目。然后在2013年,有史以来最大规模的埃博拉疫情袭击了利比里亚、几内亚和塞拉利昂,凯内马是震中。超过11,000人死亡,其中包括4,000名塞拉利昂人。谣言四起,说西方医护人员带来了病毒来杀死他们。
格兰特说:“我仍然在社区层面看到伤疤,尤其是那些家人进入医院却从未离开过的人。
致命的病毒也会在人类基因组上留下痕迹。2007年,作为布罗德研究所的博士后,计算遗传学家帕迪斯·萨贝蒂(Pardis Sabeti)开发了一种创新方法,用于挖掘人类基因组中最近的积极自然选择信号。在尼日利亚的约鲁巴人中,人类中最强烈的信号出现了:一种名为LARGE的基因变异的频率增加。该基因编码一种酶,该酶修饰拉沙病毒与之结合以进入细胞的表面受体。Sabeti及其同事怀疑该变体可能对拉沙热提供保护,但没有足够的序列数据来确定。
“我上过医学院,我们从未听说过拉沙热,”萨贝蒂说。然而,在这里,它与人类基因组选择性压力的最强信号有关。“我想,这是有史以来最有趣的病毒,几乎没有人在研究它。
于是她和她的团队跳了进去。他们与分子生物学家克里斯蒂安·哈皮(Christian Happi)合作,后者现在是尼日利亚救世主大学非洲传染病基因组学卓越中心的主任,他们与ISTH和KGH的拉沙研究人员建立了合作关系,培训非洲科学家并提供研究设备和医疗用品。Garry已经与KGH建立了培训和研究合作伙伴关系,BNITM的病毒学家Stephan Günther正在开始与ISTH的研究人员进行长期合作。
从这些伙伴关系中,对拉沙病毒基因组学和进化进行了最深入的探索。Sabeti和Happi与一个由非洲、欧洲和美国研究人员组成的大型团队一起,分析了ISTH和KGH早先从拉沙热患者那里收集的血液样本,并对183个病毒基因组进行了测序,以及来自纳塔伦西斯分枝杆菌现场样本的11个病毒基因组。
他们于2015年发表在《细胞》杂志上的病毒序列遗传变异分析证实了先前的建议,即该病毒起源于古代,可能在1000多年前出现在今天的尼日利亚,大约400年前向西传播到几内亚和利比里亚,大约150年前到达塞拉利昂。
它也是已知的遗传多样性最强的病毒之一,例如,比埃博拉病毒的多样性高出一个数量级。到目前为止,已经确定了七个不同的谱系,“遗传多样性继续上升,”加里说。“当它出现在一个新的地方时,它已经改变了。
每个谱系在很大程度上都局限于一个特定的地理区域,这表明该病毒在不混合的啮齿动物种群中一直在愉快地进化和变异。“如果你看一下不同的病毒谱系,它们都是由河流线定义的,”萨贝蒂说。她和其他人怀疑一些谱系可能已经进化到比其他谱系更具毒性,这可能有助于解释某些爆发的严重性。“具有这种多样性的病毒有很多方法可以传播,”萨贝蒂说。
现在,在Sabeti最初观察17年后发表的新研究中,她,Happi及其同事报告说,LARGE变体与尼日利亚队列中患拉沙热的可能性降低有关,但与塞拉利昂队列无关。他们本月发表在《自然微生物学》杂志上的新研究也揭示了为什么有些人患上严重疾病而有些人患上轻症的长期谜团。他们确定了两种与拉沙热死亡相关的人类遗传变异,尽管需要更多的工作来确定它们的可能作用。
2018年尼日利亚爆发的爆炸性疫情让伊鲁阿的医院措手不及。拉沙热隔离病房人满为患,西尔瓦努斯·奥科贝宁(Sylvanus Okogbenin)回忆说。“当病房满员时,我们去了帐篷。当帐篷满了时,我们搬进了尚未完工的建筑物。
为了了解该病毒最近是否发生了变异,变得更具毒性或人与人之间的传播性更强,布罗德研究所和救世主的研究人员迅速开始对患者的病毒基因组进行测序,并将信息实时提供给NCDC。Happi说,他们没有发现一种新的、毒性更强的菌株的证据,只是与前几年一样的大杂烩。数据与从啮齿动物到人类的多次溢出是一致的,而不是人与人之间的传播增加。
然而,拉沙热显然正在上升,而且正在蔓延:在过去几年中,尼日利亚北部的一些州首次报告了病例。马里、多哥和贝宁都报告了过去十年来的首例病例。
如果病毒没有改变,那是什么?“基本上我们并不完全了解,”ISTH的公共卫生医生Danny Asogun说。也许啮齿动物数量或它们携带的病毒水平的增加起了作用。阿索贡说,人口增长、迁徙、拥挤和对荒地的侵占使人们与啮齿动物的接触更加密切。Fichet-Calvet说,新的宿主,特别是在尼日利亚也发现的几内亚多哺乳动物小鼠M. erythroleucus,可能有所贡献。
长期以来,研究人员一直困惑于为什么拉沙热病例集中在四个流行国家的特定热点地区,而纳塔氏分枝杆菌遍布撒哈拉以南非洲。如果他们能够弄清楚是什么决定了这种分散的分布,他们可能能够更好地预测其他哪些领域处于危险之中。解释比比皆是。也许只有 M. natalensis 的某些亚种携带拉沙病毒。或者在某些地区,啮齿动物可能与竞争胜过拉萨的其他沙粒病毒合并感染。但大多数注意力都集中在有利于病毒传播的生态因素上,可能是通过影响病毒在宿主之外的生存或啮齿动物的行为。降雨量和较小程度的温度似乎是关键,牛津大学的Fichet-Calvet和David Rogers在2009年的一项研究中提出。
拉斐尔·克里廷(Raphaëlle Klitting)和一组国际合作者最近的建模表明,当前的病毒热点具有非常特殊的年降雨量,年温度和土地覆盖类型的组合。
所有这些条件都可能随着气候的变化而变化,因此研究人员在三种气候变化情景下模拟了未来几十年拉萨友好栖息地的可能分布,并增加了其他因素,例如森林向农业的转变和人口增长。
到2070年,在“适度”气候变化情景下,适合拉沙病毒传播的地区可以覆盖几内亚和尼日利亚之间的大部分地区。Klitting的团队于2022年在《自然通讯》上报道,易感区域也可能首次出现在中非和东非的部分地区。在最坏的情况下,即如果病毒在所有合适的栖息地定居,到2070年,多达7亿人可能面临拉沙热的风险,而现在为9200万人。“这不会是一个消失的问题,”Klitting说,他现在是法国马赛国家虫媒病毒参考中心的基因组学负责人。
她怀疑,根据过去的传播模式,这种病毒可能会缓慢传播。话又说回来,“我们过去曾看到拉沙病毒长距离传播,”她说,并引用了数百年前从尼日利亚向西迁移的情况。她指出,埃博拉被认为是中非的一种疾病,于2013年底突然在西非出现,造成了毁灭性的影响。“我们不知道这些大跳跃发生的频率,”她说,“但它可能会发生。
当谈到对策时,“我认为我们已经转过弯来了,”加里说。“20年前,当我开始研究拉沙热时,你无能为力。
现在,一些团体正在开发用于农村社区的负担得起的快速诊断测试。一种新的小分子药物法匹拉韦(Favipiravir)会干扰病毒基因组复制,并且已经在日本获得治疗流感的许可,它刚刚在ISTH完成了拉沙热的2期试验。 “这是一个巨大的发展,但它仍处于早期阶段,”该研究的合伙人Günther说。“也许在5到7年内,我们可能会有几种比利巴韦林更有效的药物。
与此同时,CEPI正在支持三种候选疫苗的开发,每种候选疫苗都使用病毒载体来递送一种触发免疫反应的拉沙病毒蛋白。Breugelmans说,CEPI的目标是在5到10年内获得其中一种疫苗的许可。其中两项正在健康志愿者中进行1期试验,一项可能很快将在几个流行国家进入更大规模的2期试验。CEPI还将提供高达4000万美元的资金,以支持信使RNA疫苗的早期工作。Günther对疫苗有“非常好的感觉”,但他警告说,“在资源匮乏的环境中,一切都比你想象的要多。可及性和可负担性是问题。“我们能把疫苗和药物送到最需要的人手中吗?”Garry问道。Happi补充说,在非洲建立疫苗生产能力是解决方案的一部分。
使所有这些努力复杂化的是病毒的遗传多样性。在最好的情况下,诊断方法、药物和疫苗将对所有拉沙病毒株起作用。到目前为止,疫苗制造商一直专注于在塞拉利昂、几内亚和利比里亚流行的第四种谱系,希望这些疫苗能够起到交叉保护作用。但只有大规模的试验才能说明问题。
即使没有特定的药物,尼日利亚在降低死亡率方面也取得了稳步进展,这在一定程度上要归功于更好的支持性护理。ISTH购买了透析机,为利巴韦林引入了改进的低剂量方案,并采取了一种新的方法来治疗孕妇。以前的指南要求终止妊娠以挽救母亲的生命,但Sylvanus Okogbenin和其他人发现,当疾病仍然轻微时,支持性护理可以挽救母亲和胎儿。他说,围产期死亡率在2018年为80%至95%,现已降至50%至65%。
但是,尼日利亚拉沙热的总体死亡率为17.9%,“仍然高得令人无法接受,”Adetifa说。“我们想把它带到个位数。”
在凯内马,这一比例仍为70%。加里、格兰特和其他人认为,在那里流传的世系IV可能比其他世系更具毒性。Garry说,晚期诊断也可能是一个因素,或者仅仅是护理质量。塞拉利昂是世界上最贫穷的国家之一,政府医院买不起透析机。
去年是尼日利亚拉沙热有记录以来最严重的一年,有9155例疑似病例,1270例确诊,227例死亡。ISTH比2018年准备得更好,但它仍然必须开设一个溢出病房。电力供应不稳定,干净的床单甚至肥皂有时都供不应求。
病例数已经表明,今年的情况会更糟。
没有人认为拉沙病毒会引发全球大流行——不像SARS-CoV-2或流感等呼吸道病毒很容易在人与人之间传播。但对于那些研究这种疾病并治疗其受害者的人来说,这种疾病的稳步发展令人震惊。“拉沙热已经遍布整个西非,”西尔瓦努斯·奥科贝宁说。“这已经够大流行了,真的。”