日本脑炎疫苗：WHO 立场文件

Japanese Encephalitis Vaccines: WHO position paper

出版物项目

2015,90,69–88

流行性乙型脑炎疫苗

世界卫生组织立场文件（2015年2月）

引言

依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（WHO）就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新的立场文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用，归纳了各相关疾病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全世界范围内使用这些疫苗表明了世卫组织目前的立场。

这些文件经外部专家和世卫组织工作人员审阅，并由世卫组织的免疫战略咨询专家组（SAGE）（http://www.who.int/immunization/sage/en）审核和认可。采用GRADE方法系统评估了现有证据的质量。疫苗立场文件的制订程序可参见：http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf。这些立场文件主要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。对这些立场文件感兴趣的还可能包括一些国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗生产厂商、医学界、科学媒体和公众。

本文件经更新后取代2006年发布的关于流行性乙型脑炎（Japaneseencephalitis，JE，乙脑）疫苗的立场文件，并着重关注与乙脑疫苗的可获得性、安全性、免疫原性和有效性以及疫苗的保护期等相关的新信息。此外，本文件也总结了新近有关乙脑全球流行情况和疾病负担的数据，以及对乙脑疫苗接种的成本效果问题的考虑。SAGE已在2014年10月召开的会议上讨论过关于如何使用乙脑疫苗的建议，该会议中提出的证据汇总于以下网址：http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index.html。

背景

流行病学

乙脑是一种经蚊媒传播的病毒性人兽共患病。乙脑病毒（JEV）是亚洲地区病毒性脑炎的首要病因。乙脑几乎在所有亚洲国家都有发生，无论其位于温带、亚热带或热带；通过输入的感染JEV的媒介，乙脑已侵入了许多新的地区。目前估计有30亿人口生活在有乙脑发病风险的24个国家（主要在世卫组织东南亚区域和西太平洋区域）。¹

JEV主要经库蚊传播，可在增殖宿主（主要是猪和水禽）中以地方性动物病的形式循环。三带喙库蚊是最重要的媒介蚊种，其主要孳生于水塘和漫水稻田中，并在夜间叮咬人畜。由于存在动物宿主，JEV无法被消除。不过，通过在地方性流行区普遍接种乙脑疫苗可望控制这一疾病。人类被认为是JEV的终末宿主，因在人体中JEV所致病毒血症太低，故不会引起进一步的传播。¹

在温带地区，乙脑传播期通常始于4月或5月并可持续至9月或10月。在热带和亚热带地区，乙脑传播的季节性变化不明显或可在雨季加剧。如当地的灌溉状况有利于蚊子全年孳生，即便是在旱季也可发生乙脑传播。

在许多国家，由于缺乏完善的乙脑监测系统，且实验室确诊难于进行，乙脑实际的影响范围和患病率以及疾病负担都不甚清楚。尽管乙脑疫苗广泛可得，但据估计，全球每年仍发生6.79万例乙脑临床病例，约1.36万-2.04万人死亡。在JE高危的24个国家中，总发病率达1.8/10万²。尽管乙脑感染很常见，但重症患者罕见；不过，在重症患者中，乙脑可导致灾难性后果，后遗残疾率极高[乙脑的伤残调整生命年（DALY）损失为70.9万]。³

乙脑的年发病率在受影响的国家间及同一国家内各地区间相差较大。在许多已将乙脑疫苗纳入本国免疫接种规划的乙脑地方性流行国家，其年发病率在不同年龄组也存在差异。在乙脑地方性流行国家，乙脑的年发病率在0―14岁儿童中约为5.4/10万，而在≥15岁的人群中则为0.6/10万。²不过，这些数字掩盖了不同区域间所报告的乙脑发病率之间的显著差异；事实上，在部分乙脑高发地区（如中国的部分地区以及朝鲜民主主义人民共和国），估算的儿童乙脑发病率可高达12.6/10万。虽然乙脑传统上被视为一种儿童疾病，但它可见于所有年龄段人群，尤其是在新近输入乙脑病毒的地区（因为人群尚不具备免疫力）。随着乙脑疫苗接种计划的成功实施，儿童中乙脑病例已持续减少，但通常可伴有此前未接种过乙脑疫苗的大龄人群中乙脑病例所占比例的升高。来自一些国家的数据表明，相当高比例的成人仍对乙脑易感。在部分尚未实行乙脑疫苗接种计划的国家（如孟加拉国），超过50%的乙脑病例为成人。⁴

乙脑的危险因素包括居住地邻近稻田和家庭或邻居为养猪户。⁵乙脑主要（即使不是全部）发生在农村。当然，在一些未曾前往农村旅行的城市（如加德满都和新德里）居民中也已检出过乙脑病例。^6,7这可能是由于土地使用模式的改变或蚊媒产生了某种适应性导致JEV的传播区域有所扩大。

病原体

JEV是单链RNA病毒，属于黄病毒科黄病毒属中的70种病毒之一。乙脑病毒与西尼罗河病毒、默里山谷脑炎病毒和圣路易斯脑炎病毒具有抗原相关性。JEV分为5种基因型。主要的JEV基因型在地理分布上存在程度不同的重叠，但都属于同一血清型，在毒力和宿主偏好性上也很相似。⁸虽然基因型3曾是最主要的循环基因型，但近年来基因型1有后来居上的趋势。⁹乙脑病毒的包膜糖蛋白含有主要中和抗原决定簇。

疾病

大多数JEV感染是无症状的。据估计，每250例JEV感染可发生一例重症乙脑。¹⁰乙脑潜伏期为4—14天，之后可出现临床症状，主要表现为突然发生高热、寒颤、头痛、肌痛、意识模糊和角弓反张，可出现急性弛缓性麻痹。>75%的儿童患者可能有惊厥，但这一症状在成人中较少见。¹¹在儿童中主要的初始症状为腹痛和呕吐。

该病可能迅速进展为重症脑炎，伴有精神紊乱、全身性或局灶性神经性异常以及进行性意识不清直至昏迷。患者可能需要呼吸机支持。

在重症病例中，约30%的存活者遗留严重的神经、精神、智力和/或躯体方面的残疾，儿童中报告的后遗症发生率较高。临床病例的病死率约为20%—30%，低龄儿童（10岁以下）发生重症乙脑的风险较高，病死率也较高。¹⁰

自然获得性免疫

一般认为，感染JEV后可获得终身免疫。不同的黄热病毒具有共同的抗原，并可诱导有交叉反应性的抗体。既往黄病毒感染史可提供一定的交叉保护，并可降低JEV感染所致后遗症的发生率和严重程度，尽管目前这方面的数据有限。⁸

诊断

由于临床上乙脑很难与其他脑炎病因进行区分，故需要对急性脑炎综合征（AES）或疑似乙脑患者进行检测。作为实验室确诊的首选方法，世卫组织推荐使用IgM捕获法酶联免疫吸附试验（ELISA）检测单一脑脊液（CSF）或血清标本中JEV特异性IgM抗体。血清标本应在患者入院时采集。疾病早期最初的血清标本有可能采集于抗体生成之前。如果首份标本JEV特异性IgM呈阴性，则应在患者出院时或在发病后第10天（通常在入院后第7天）或在患者死亡时采集并检测第二份血清标本。

在乙脑呈高度地方性流行的地区，无症状JEV感染者很多，故非乙脑的急性脑炎综合征（AES）患者的血清标本中也可能会检出JEV特异性IgM；为避免误诊，建议在可能的情况下，无菌采集和检测所有AES患者的CSF标本。近期接种乙脑疫苗后所诱导的IgM也可在血清中（但不会在CSF中）检出，因此，对于近期曾接种乙脑疫苗的患者，如仅检测血清标本，则可能把疾病误诊为JEV感染，故应强调在可能时检测CSF的重要性。¹²

本领域适用的其他诊断方法还有血凝抑制试验（HI）和空斑减少中和试验（PRNT），可前后配对检测血清标本，以确定JEV特异性抗体是否有显著增高。更详细的用于乙脑监测的诊断学方面的信息可见《世界卫生组织乙脑监测指南》（WHOguidelinesforJEsurveillance）。¹³

治疗

目前尚无特异性的抗病毒疗法可用于治疗乙脑。支持性的临床护理可缓解症状、稳定患者情绪，因此非常重要。乙脑死亡的主要原因包括误吸、抽搐、颅内压升高和低血糖。¹⁴

疫苗

目前正在使用的乙脑疫苗约有15种，均基于基因3型乙脑病毒株。乙脑疫苗可分为4类：鼠脑灭活疫苗、Vero细胞灭活疫苗、减毒活疫苗和重组（嵌合体）活疫苗。

2006年版的乙脑立场文件指出，鼠脑疫苗应逐步由新一代的乙脑疫苗替代，因后者在安全性方面具有明显的优势。本立场文件着重介绍了国际市场现有的新一代乙脑疫苗。通过系统检索现有文献，我们评估了Vero细胞灭活疫苗、减毒活疫苗和重组活疫苗的免疫原性、效力和安全性。

Vero细胞灭活疫苗：含铝佐剂的Vero细胞灭活疫苗（减毒SA14-14-2株，IXIARO®和JESPECT®)于2009年获得上市资格（基于其免疫原性不劣于一种现场有效的鼠脑灭活乙脑疫苗），15现已在数个国家获准上市。通过技术协议，该疫苗转让由另一疫苗厂商生产，并于2012年在印度获准上市（JEEV®),此后又在另外一些亚洲国家上市。¹⁶其他的Vero细胞灭活疫苗使用不同的病毒株，在中国、印度和日本生产。17这些疫苗销售范围局限，未进入国际市场。

减毒活疫苗：原代地鼠肾（PHK）细胞培养的乙脑减毒活疫苗（基于SA14-14-2株）已获得上市许可。该疫苗（CD.JEVAX®)自1988年起即在中国广泛使用。现已在越来越多的亚洲国家获准上市并使用。其他两种减毒活疫苗基于同一减毒株，在中国生产，但未出口。

重组活疫苗：一种重组（嵌合体）减毒活疫苗已于2010年在澳大利亚获准上市。此后，该疫苗在越来越多的亚洲国家上市使用（IMOJEV®、JE-CV®、ChimeriVax-JE®)。在生产过程中，减毒的黄热疫苗病毒17D株的前膜（prM）和包膜（E）的编码序列由编码SA14-14-2减毒活乙脑疫苗病毒株的抗原决定簇的类似序列所取代。该疫苗病毒在Vero细胞中培养。

疫苗生产厂商推荐的剂量、接种方法和配方

Vero细胞灭活疫苗：含铝佐剂的Vero细胞灭活疫苗（SA14-14-2株）的基础免疫需要肌注2个剂次，两剂次间隔4周。接种首剂的年龄差异较大。3岁以下者接种0.25ml，3岁及以上者接种0.5ml。疫苗生产厂商建议，≥17岁的旅行者如在1年前接受过基础免疫，预期会暴露于或再次暴露于JEV，则可能需要接种一个加强剂次。目前，疫苗生产厂商未就儿童加强剂次的问题提出建议。疫苗配方中未加防腐剂或稳定剂。

减毒活疫苗：基础免疫为≥8月龄者接种1个剂次（0.5ml），皮下注射。减毒活疫苗（SA14-14-2株）含明胶、蔗糖、人血清白蛋白和谷氨酸钠等辅料。

重组活疫苗：基础免疫为≥9月龄者接种1个剂次，皮下注射。生产厂商建议，18岁以下者，接种首剂12―24个月后接种一个加强剂次（目前尚未建议成人接种加强剂次）。该疫苗含甘露醇、乳糖、谷氨酸、氢氧化钾、组氨酸、人血清白蛋白和氯化钠等辅料。

与免疫保护的关联

乙脑疫苗对JEV的预防效力与是否存在充足的中和抗体相关。可接受的免疫保护的替代指标为血清中和抗体的滴度至少达到1:10[50%空斑减少中和试验（PRNT50）测定]，即所谓血清保护（seroprotection）。血清转化定义为基线PRNT50滴度<10，免疫接种后≥10；或，基线滴度≥10，免疫接种后4倍升高。¹⁸免疫原性分析结果在很大程度上取决于PRNT50中所使用的病毒株以及细胞培养基。迄今尚未建立国际参考血清；因此，在解读定量免疫原性结果时，应考虑所使用的病毒株和细胞培养基。

免疫原性和效果

Vero细胞灭活疫苗：在非乙脑地方性流行区的成人和儿童/青少年中开展的多项研究发现，完成两剂次的Vero细胞疫苗基础免疫一个月后，可达到高血清保护率（范围自93%至99%）。¹生活在乙脑地方性流行区的1-2岁儿童，完成第二剂接种1个月后血清保护率可达95.7%（95%可信区间：87.3%―100%）。¹⁹同样在乙脑地方性流行区开展的一项大型研究，共纳入396名2月龄至18岁的儿童/青少年，分别给予与年龄相当的剂量后，≥99%的受种者达到了血清保护。20,21目前尚无关于该疫苗在乙脑地方性流行区使用效果的数据。

减毒活疫苗：在一项试验中，8―12月龄婴儿接种一个剂次，28天后其血清保护率在不同年龄组儿童中为90.6%[95%可信限（CI）：85.3%―94.4%]至92.1%（95%CI：84.3%―96.7%）；²²在另一项试验中，接种不同批次疫苗的儿童的血清保护率为80.2%（95%CI：74.0%―85.2%）至86.3%（95%CI：79.8%―91.0%）。^23,24在一项重组乙脑活疫苗随机对照试验²⁵中，减毒活疫苗用于对照，其血清保护率在9-18月龄儿童中为97.3%（95%CI：93.1%―99.2%），在12-24月龄儿童中则为99.1%（95%CI：95.3%―100%）。²⁶

在乙脑地方性流行区，1-15岁儿童接种该疫苗效果良好：接种1周―1个月后血清保护率为99.3%（95%CI：94.9%~100%)27，1年后为98.5%（95%CI：90.1%―99.2%）²⁸。

重组活疫苗：乙脑地方性流行区的儿童以及非乙脑地方性流行区的成人在接种单剂重组活疫苗1个月后均呈现高血清保护率。低龄儿童组（9―18月龄）的血清保护率为99.3%（95%CI：96.2%―100.0%）。²⁵这与在12-24月龄儿童（100%，95%CI：96.9%―100%）26以及12―18月龄儿童中（95.0%，95%CI：93.3%―96.3%）²⁹的研究结果是一致的。36―42月龄儿童接种疫苗后的血清保护率为89.7%（95%CI：75.8%―97.1%）。³⁰非乙脑地方性流行区18―65岁成人接种疫苗后也可达到很高的血清保护率。^1,31目前尚无关于该疫苗在乙脑地方性流行区使用效果的数据。

免疫保护期

Vero细胞灭活疫苗：从非乙脑地方性流行区成人中所获数据提示，基础免疫完成后24个月，血清保护率和几何平均滴度（GMTs）下降。德国和北爱尔兰的一项研究表明，血清保护率在2年间从97.3%（95%CI：94.4%―100.0%）降至48.3%（95%CI：39.4%―57.3%）。^32,33

198名欧洲成人完成2剂次的基础免疫15个月后（在加强免疫之前）血清保护率为69%；接种加强剂次1个月后，血清保护率达100%，12个月后为98.5%。³⁴在一项小型研究中，完成基础免疫6或12个月后未呈现血清保护的成人受试者分别在第11个月或第13个月接种一个加强剂次，1个月后血清保护率达100%。^33,35在针对西方儿童旅行者开展的一项小型研究中，受试者（平均年龄：14岁）在完成基础免疫7、12和24个月后，血清保护率保持在90%左右。³⁶

有关在乙脑地方性流行区儿童使用疫苗后保护期的数据有限。一项在亚洲开展的研究中，≥2月龄至<17岁的儿童完成该疫苗的基础免疫3年后，其血清保护率为90%。^1,37

减毒活疫苗：远期的免疫原性数据有限。一项研究测量了接种单剂次减毒活疫苗的免疫原性（共随访3年）。^1,38,398月龄婴儿接种单剂次疫苗后，第1、2、3年的血清保护率分别为90.4%（95%CI：81.9%―95.8%）、81.1%（95%CI：71.5%―88.6%）和79.3%（95%CI：69.3%―87.2%）。10月龄婴儿接种单剂次疫苗后，相应的血清保护率分别为86.1%（95%CI：80.6%―90.6%）、80.7%（95%CI：74.6%―85.9%）和81.9%（95%CI：75.8%―87.0%）。这与在9-18月龄的泰国儿童中所观察到的免疫原性结果（随访12个月）是一致的。25,40在一个便利样本中，69名受试者在1-15岁时接种单剂次疫苗，在接种后第4和第5年其血清保护率分别为89.9%和63.8%。41,421-15岁儿童开展大规模乙脑疫苗接种运动5年后，疫苗有效率为96.2%（95%CI：73.1%―99.9%）。⁴³

重组活疫苗：重组活疫苗应用于乙脑地方性流行区儿童的远期数据有限。在一项研究中，受试者在12–24月龄接种该疫苗，之后随访5年。血清阳性率在接种后第1年为82.2%，在第2、3、4、5年则分别下降至80.2%、75.2%、74.1%和65.6%。40非乙脑地方性流行区18―55岁军事人员接种该疫苗后的远期保护率要高得多：接种1个月后血清阳性率可达99%（95%CI：96%―100%），1、2和5年后则分别为95%（95%CI：87%―99%）、90%（95%CI：81%―96%）和93%（95%CI：82%―99%）；尽管在5年这个时间点上获得的数据有限（占原研究人群的45%）。⁴⁴

接种一个加强剂次后，受种者可迅速产生回忆应答，GMTs很快上升至远超接种首剂后的水平。在菲律宾的一项研究中，345名12-18月龄儿童在接种首剂2年后接种一个加强剂次。³⁰即将接种加强剂次前的血清保护率为80%；接种加强剂次7天后为96%，1个月后为100%，12个月后为99%。345名接受过乙脑疫苗基础免疫的儿童中，68名接种首剂疫苗2年后未达血清保护抗体滴度的儿童再次接种疫苗。接种加强剂次7天后，血清保护率达82.4%（95%CI：71.2%―90.5%）；相比之下，既往未接种过乙脑重组活疫苗基础剂次组接种7天后的血清保护率仅为15.4%（95%CI：5.9%―30.5%）。28天后，加强剂次组的血清保护率达100%（95%CI：94.7%―100.0%），对照组为89.7%（95%CI：75.8%―97.1%）。以上数据提示，尽管部分儿童在接种首剂重组活疫苗2年后未达到血清保护抗体滴度，但在接种第二剂疫苗后的确有强烈的回忆应答^。45

疫苗的安全性

世卫组织全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）已审核了与两种Vero细胞灭活疫苗、减毒活疫苗和重组活疫苗相关的数据，认为所审核疫苗的安全性均可接受。⁴⁶

有关成人使用Vero细胞灭活疫苗（IXIARO®)安全性研究的合并分析，发现其耐受性和反应原性与安慰剂（仅含佐剂）或鼠脑灭活乙脑疫苗相当，只是鼠脑灭活乙脑疫苗组的局部不良反应更为常见。严重局部反应率在Vero细胞灭活疫苗组、安慰剂组和鼠脑灭活乙脑疫苗组分别为3.2%、3.1%和13.8%。⁴⁷接种首剂一周内全身性不良事件的发生率在3组受试者间很接近（Vero细胞灭活疫苗组为33%、安慰剂组为31%，鼠脑灭活乙脑疫苗组为29%）。在4043名受种者中，最常见报告的免疫接种后不良事件（AEFIs）包括，头痛（19%）、肌痛（13%）、疲劳（10%）、流感样疾病（9%）和恶心（5%）。

在一项研究中，Vero细胞灭活疫苗在1411名2月龄至18岁的儿童中接种后，其安全性资料与该研究中对照疫苗（7价肺炎球菌多糖结合疫苗和甲型肝炎灭活疫苗）的安全性相当。1欧洲、美国和澳大利亚在市场引进Vero细胞灭活疫苗后12个月的上市后监测数据未发现任何需要特别关注的安全性问题（共计25份报告，AEFI发生率为10.1/10万剂次，与其他新疫苗的AEFI发生率相当）。最常见报告的AEFIs为皮疹、发热和头痛。报告的严重AEFI发生率为1.6/10万剂次（报告的4种严重AEFI为，神经炎、假性脑膜炎、口咽部痉挛和虹膜炎）。接种Vero细胞灭活疫苗后超敏反应的发生率为3.6/10万剂次；相比之下，接种鼠脑疫苗后超敏反应的发生率为8.4/10万剂次。^48,49

多项研究（涉及基础免疫、强化免疫和与其他疫苗同时接种）的数据表明减毒活疫苗的安全性是可以接受的。⁵⁰在泰国和韩国的数百名儿童中开展的研究审查了该疫苗的安全性，发现接种后只有轻微的局部和全身反应。除了2例12–23月龄儿童发热病例，无任何研究报道过严重的AEFI或死亡。^25,26,51在中国开展的一项大型非盲法（开放）试验共纳入了26,239名受试者（对照组未使用安慰剂或对照疫苗），不良事件的发生率在接种疫苗和未接种疫苗儿童间是相当的。⁵²

由于乙脑疫苗在中国已广泛使用了20多年，迄今已积累了大量乙脑疫苗上市后监测数据。中国药物安全评价监测中心曾于2009年至2012年开展了一项上市后监测，共报告了6024例AEFI，其中70例被认为是严重AEFI。此类严重事件包括热性惊厥、血小板减少性紫癜和脑炎/脑膜炎类疾病。在9例脑炎病例中，1例被认为与疫苗相关，而其他8例被列入偶合疾病。共有4名受种者记录为死亡，经专家审核认为没有一例死亡与疫苗接种相关。GACVS审查了上述数据后指出，虽没有疫苗安全信号方面的证据，但考虑到接种的疫苗已超过7000万剂次，该AEFI报告系统中所记录的不良事件数量还是非常低的。⁵³

在儿童和成人中开展的各种研究（包括基础免疫、强化免疫和与其他疫苗同时接种等问题）评价了重组活疫苗的安全性。12-18月龄儿童接种重组活疫苗的安全性与接种其他已上市疫苗[乙脑减毒活疫苗、麻疹腮腺炎风疹联合疫苗（MMR）、甲肝疫苗和水痘-带状疱疹疫苗]的安全性是相当的。^1,30,54

有报道指出，重组活疫苗在成人中接种后发生局部不良反应的几率远低于鼠脑疫苗。此外，两者的耐受性和免疫原性也是相当的，大多数不良事件为轻度或中度，并可在数天内缓解。接种该疫苗后一个月内报告的严重AEFI有2例（高热，急性病毒性疾病），而6个月随访中则未再接到AEFI报告。⁵⁵

就重组活疫苗而言，已开展了各种非临床和临床研究以确定其遗传稳定性、回复为嗜神经病毒的风险低、受种者病毒血症水平低、不会经蚊子传播以及不会在JEV动物宿主中复制。⁵⁶成人病毒血症持续时间短，滴度低。⁵⁷无乙脑疫苗接种史的儿童有低滴度的病毒血症，而在接受过乙脑疫苗基础免疫的儿童中则无可检测出的病毒血症。⁵⁰

与其他疫苗同时接种

Vero细胞灭活疫苗与甲型肝炎疫苗、与四价脑膜炎球菌结合疫苗以及与狂犬病灭活疫苗在健康成人中单独或同时接种后，其血清阳转率是相当的，且未发现安全性问题。^58,59,60减毒活疫苗在9月龄婴儿中与麻疹疫苗同时接种，其免疫原性或安全性在同日接种组与间隔一个月接种组间无显著差异，其血清阳转率均较高：麻疹，91.8%（95%CI：87.3%―95.1%）；乙脑：90.5%（95%CI：85.9%―94.1%）。

²²上市后监测也未发现减毒活疫苗与其他疫苗同时接种后存在安全性信号。⁶¹在中国台湾12-18月龄儿童中开展的一项研究将乙脑重组活疫苗与MMR疫苗同时接种，所有抗原在接种后6周均呈现相当的免疫应答；⁶²不过，接种1年后，乙脑血清保护率在同时接种组略低[同时接种组：88.6%；在接种MMR之前或之后接种重组活疫苗组：96.6%―98.8%]。同时接种并未对安全性或反应原性产生不利影响（与分别接种相比），且未发现安全性问题。

乙脑疫苗的互换使用

鉴于目前各国正从使用鼠脑灭活疫苗过渡到使用较新出现的疫苗产品，因此，接种过一剂次以上者有可能不只接种了一种疫苗产品。目前有关乙脑疫苗互换使用的数据有限，相关研究寥寥无几，且参与者数量也很少。¹不过，从现有数据来看，既往接种过鼠脑疫苗者再接种3种较新乙脑疫苗中的任何一种，均未显现安全性问题。

基础免疫接种鼠脑疫苗者，如加种一剂Vero细胞灭活疫苗，可产生强烈的回忆应答，且无严重的安全性信号。63,64接种2或3剂鼠脑灭活疫苗后再加种一剂减毒活疫苗，也可出现强烈的回忆应答（无论受种者在接种加强剂次前是否有可检测出的中和抗体）。1接种2剂鼠脑灭活疫苗后再加种一剂重组活疫苗，未发现与疫苗相关的严重不良事件和安全性问题，血清保护率在接种后7个月为100%，4年为97%。^50,65

关于特殊高危人群

有关免疫功能低下者接种乙脑灭活疫苗、减毒活疫苗或重组活疫苗的数据有限。在一项针对未接受抗逆转录病毒治疗（ART）的艾滋病毒感染儿童的小规模研究中，接种鼠脑灭活疫苗后未发现安全性问题，但其血清保护率约为非艾滋病毒感染儿童的一半。⁶⁶在另外一些针对正在接受ART的艾滋病毒感染儿童的研究中，血清保护率与HIV阴性的儿童相当；抗体几何平均滴度（GMTs）较低，但在可接受的范围内。^67,68,69HIV阳性和阴性儿童间的接种后不良事件相似。此前日本曾在肿瘤性疾病患儿中接种2剂次的鼠脑疫苗，发现免疫应答在7例肿瘤性疾病患儿和174名健康或未患肿瘤性疾病的儿童中是相似的，且未报告不良事件。⁷⁰近期在造血干细胞移植后患者中进行了一项研究，受试者为移植≥2年后和在使用免疫抑制剂≥6个月后接种乙脑减毒活疫苗者。⁷¹在接种乙脑疫苗前无血清保护力的18名儿童中，9名儿童在接种1个剂次后达到血清保护滴度（其中仅3例在≥12个月后仍具备持续的保护力），7例在接种2个剂次后达到血清保护滴度，2例则无应答。

目前尚无有关乙脑Vero细胞灭活疫苗、减毒活疫苗或重组活疫苗在孕妇中使用的研究报道。在IXIARO®Vero细胞（SA14-14-2）灭活疫苗的临床试验期间，曾有24名孕妇因疏忽而接种了疫苗，其后未见不良后果报告。⁷²

疫苗接种的影响

几乎没有证据表明除人群接种疫苗外，其他干预措施（如：猪接种乙脑疫苗、控制蚊媒的环境管理措施以及蚊媒的化学性控制措施）能够减少乙脑的疾病负担。⁷³蚊帐使用对减少其他蚊媒传染病的风险可能十分重要，但仅有一项研究表明该措施对乙脑有一定的防护作用，而其他研究则没有显示蚊帐使用可减少乙脑的风险。¹

有关乙脑疫苗接种规划对于人群影响的数据显示，接种疫苗后乙脑病例显著减少。¹如乙脑高危人群达到并保持高乙脑疫苗接种率，即便动物宿主中仍存在JEV循环，人乙脑病例也会立即大幅下降。因人类是JEV的终末宿主，接种乙脑疫苗对人畜共患病的传播和循环没有影响，因此，即使在仅观察到极少病例的情况下，易感个体仍有罹患乙脑的风险。

有明确的证据表明：接种减毒活疫苗和鼠脑灭活疫苗对人群的乙脑疾病产生显著影响；不过，到目前为止尚无Vero细胞灭活疫苗和重组活疫苗在这方面的相关数据。2006年至2009年，尼泊尔在部分地区对1~15岁儿童以及在其他地区对年龄≥1岁龄的人群开展了大规模的乙脑疫苗接种运动，并达到了高接种率（目标人口的94%）。⁷⁴2004年至2009年的监测数据显示：在大规模疫苗接种运动之后，经实验室确诊的乙脑发病率为1.3/10万，即，比预计的不开展大规模疫苗接种运动的乙脑发病率4.6/10万降低了72%。发病率差异最大的地区是高危地区以及疫苗接种对象覆盖了所有≥1岁人口的地区。

成本效果

已有多个国家对接种乙脑减毒活疫苗和灭活疫苗的成本效果开展过评估。^{75,76,77,78,79,80}通过接种乙脑疫苗，避免一个病例的费用自1200美元（中国，减毒活疫苗已纳入常规免疫接种规划80）至21928美元（印度，先使用鼠脑灭活疫苗开展大规模疫苗接种运动，继之将疫苗纳入常规免疫规划79）不等。挽回每个DALY的费用自22美元（柬埔寨，减毒活疫苗已纳入常规免疫规划76）至1247美元（印度，先使用鼠脑灭活疫苗开展大规模免疫接种运动，继之将疫苗纳入常规免疫规划79）不等。依据世卫组织的标准衡量，一剂次乙脑减毒活疫苗接种极具成本效果，或者说，可节约成本。

尽管成本效果研究在很大程度上取决于诸如疾病发病率和疫苗价格等参数，但已证实多个乙脑疫苗接种策略具有成本效果或极具成本效果。

世卫组织的立场

一般性建议

在所有视乙脑为公共卫生优先问题的地区，乙脑疫苗接种应纳入国家免疫规划。即便乙脑确诊病例的数量少，只要有适合乙脑传播的环境，即，存在动物宿主、生态条件有利于病毒传播以及毗邻已知有乙脑传播的其他国家或地区，都应考虑接种乙脑疫苗。辅助性干预措施（如蚊帐使用和蚊媒控制措施）不应影响儿童乙脑疫苗接种工作。

由于乙脑疫苗接种并不能诱导群体免疫，故高危人群应达到并保持高疫苗接种率。这样将可以基本消除人乙脑疾病，尽管病毒仍在动物传播环中持续循环。

在乙脑地方性流行区，最有效的免疫接种策略是：针对主要的目标人群（依当地的流行病学情况而定，一般为<15岁儿童），开展一次大规模免疫接种运动，继之将乙脑疫苗纳入儿童常规免疫规划。这一策略产生的公共卫生影响比单独采用其中的一项更大，因为大规模免疫接种运动可在年龄跨度较大的易感人群中迅速降低疾病发病率。如有可能，大规模免疫接种运动应避开乙脑高发期，以便在乙脑传播高峰前尽可能多地预防病例发生，同时也可减少“乙脑病例与疫苗接种相关联”的怀疑。如果乙脑疾病负担在较大的年龄组很高，也可考虑在这些年龄组人群中接种疫苗。

建议采用以下乙脑疫苗接种的剂量程序和年龄。对于下列任何一种疫苗，目前尚未明确在乙脑地方性流行区是否需要加种一个加强剂次。

Vero细胞灭活疫苗：基础免疫依据疫苗生产厂商的建议（不同产品间不同），一般在乙脑地方性流行区为≥6月龄开始接种基础免疫剂次，接种

2剂次，间隔4周

.减毒活疫苗：≥8月龄，接种1剂次

.重组活疫苗：≥9月龄，接种1剂次

应尽可能以本立场文件所讨论的较新一代的乙脑疫苗取代鼠脑灭活疫苗。在一些国家，鼠脑灭活疫苗可能继续用于防控乙脑，但总体而言，这些疫苗制品与较新的乙脑疫苗相比，由于其反应原性较高，因此安全性相对较差。其他的缺点还有生产的不稳定性、成本问题、需接种的剂次数较多以及需要接种加强剂次。

虽然目前缺乏综合性的有关所有可能的乙脑疫苗与其他常规疫苗组合接种后的免疫原性/有效性和安全性的数据，但出于接种规划的考虑，乙脑疫苗与其他疫苗同时接种目前来看是可以接受的，即便在大规模免疫接种运动中也是如此。

有关乙脑暴发时开展疫苗应急接种运动的价值尚无研究。如果暴发发生在一个尚未引进乙脑疫苗接种的国家或地区，需评估立即采取疫苗应急接种是否合适，包括考虑诸如暴发的规模、应急行动的及时性、受影响的人群和规划疫苗接种活动的能力。由于需要迅速产生保护性抗体，应使用单剂次减毒活疫苗或重组活疫苗。如针对乙脑暴发开展疫苗应急接种，之后应即制订计划，在常规免疫规划中引进乙脑疫苗。

针对特殊高危人群的建议

免疫功能低下者

乙脑灭活疫苗可用于免疫功能低下者，包括艾滋病毒感染者，但他们的免疫应答水平可能低于免疫功能正常者。对于免疫功能低下者，应优先使用Vero细胞灭活疫苗（而非减毒活疫苗或重组活疫苗）。艾滋病毒检测不是接种疫苗的先决条件。

孕妇和哺乳期妇女

如乙脑风险大，导致孕妇接种乙脑疫苗确有必要时，则基于“应避免孕妇使用活疫苗，尤其是在有其他类型可替代的疫苗供使用时”这一总的风险预防原则，应优先使用Vero细胞灭活疫苗（而非减毒活疫苗或重组活疫苗）。妊娠试验不是接种乙脑疫苗的先决条件。因疏忽而接种了乙脑减毒活疫苗或重组活疫苗不是孕妇终止妊娠的指征。

医疗卫生工作者

一般来说，医疗卫生工作者并非罹患乙脑的高危人群。不过，在乙脑地方性流行区工作者（如蚊媒控制人员），发生乙脑的风险较高，应接种乙脑疫苗。

旅行者

建议在乙脑传播季节前往乙脑地方性流行区并广泛暴露于室外的旅行者接种乙脑疫苗。移居乙脑地方性流行区者应接种乙脑疫苗。有关旅行者接受乙脑疫苗基础免疫后远期保护力的数据仍在继续收集。目前仅有在非乙脑地方性流行区儿童中开展研究所获得的非常有限的数据，且很难外推乙脑地方性流行国家的数据。在这些国家，自然的免疫加强或其他因素可能会有影响。目前，供来自非乙脑地方性流行国家的旅行者使用的乙脑疫苗通常是Vero细胞灭活疫苗和重组活疫苗。对于Vero细胞灭活疫苗，如受种者系成人且有进一步暴露于JEV的风险，现有数据支持在完成基础免疫1年后应加种一个加强剂次。对于重组活疫苗，现有的数据并未提示需要在成人中加种一个加强剂次。对于任何一种疫苗用于乙脑地方性流行区儿童接种，目前尚无公开的可获得的远期数据。

监测

需要进一步加强监测，以评估乙脑的疾病负担、为疫苗接种策略提供信息、发现突破病例、监测疫苗安全性、监督乙脑疫苗的影响和有效性，以及评估是否为消除免疫空白需要接种加强剂次。¹³

鼓励所有乙脑地方性流行国家至少建立哨点监测并结合开展乙脑病例实验室确诊工作。这也将有助于有关部门做出是否引进乙脑疫苗的决定。虽然世卫组织推荐建立综合性的乙脑监测系统，但在一些相关系统尚很薄弱但又已出现乙脑病例的国家，应尽快引进乙脑疫苗。综合性的数据有助于确定目标人群的年龄组和最高危的区域；这在考虑分阶段或在亚国家层面引进疫苗时尤其重要。针对国家/区域特定的成本效果分析可为乙脑疫苗引进的决策提供有用的信息。

急性脑炎综合征（AES）监测对于了解所有脑炎的病因十分有用。即便缺乏乙脑确诊数据，报告AES病例对于证实乙脑疫苗接种规划的影响也很有价值。不过，如果监测显示乙脑疫苗接种规划对于AES的影响小，则可能反映非乙脑AES病例的疾病负担较高。鉴于AES在一些国家成人中的疾病负担，应考虑在监测系统针对所有年龄组收集病例。

研究的重点

以下乙脑研究的空白或问题有待进一步解决：

有的疫苗在某些人群中使用后的具体数据仍然缺失（例如，低龄儿童旅行者的远期数据；成人中减毒活疫苗的免疫原性和安全性方面的数据）。孕妇和HIV感染者的登记工作也十分重要。

远期免疫原性研究可为制订最佳的剂量程序提供信息，藉以为受种者提供远期保护。远期保护力在不同地区可存在差异（依当地自然加强免疫或其他因素而定）。对于较新的疫苗而言，开展其效果和影响的研究尤其重要。

需要开发标准化的中和试验试剂。进一步推动开发灵敏、特异、价格可承受的商业用血清学检测方法，以确保在乙脑地方性流行国家能够开展诊断试验。

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24   科研证据分级 -表 II:生活在乙脑流行区的受种者接种减毒活疫苗后在预防乙脑方面有何效果？见：

http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_attenuated_effectiveness.pdf.

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45   科研证据分级 -表VI:  生活在乙脑流行区的受种者接种单剂次重组活疫苗后是否有必要接种一个加强剂 次？见 http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_live_recombinant_booster.pdf。

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