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Herpes zoster vaccination and incident dementia in Canada: an analysis of natural experiments
介绍
长期以来，人们一直认为微生物在痴呆症的发病机制中发挥作用。 1–3 嗜神经性疱疹病毒尤其受到关注，因为它们优先攻击神经系统， 4 随着年龄增长，它们的再激活更为常见，并可导致脑炎， 4,5 而且它们的流行率很高。 4 疱疹病毒可促进小鼠体内β-淀粉样蛋白的积累，并增加人脑类器官和人神经元细胞培养物中 tau 蛋白的磷酸化。 1,6–8 通过疫苗接种来靶向疱疹病毒可能是一种特别有效的方法，因为免疫系统被认为在痴呆症的发展中至关重要。 9 事实上，疫苗，尤其是减毒活疫苗，通常会在预期目标之外展现出更广泛的健康益处。 10–13 目前唯一用于临床的针对嗜神经性疱疹病毒的疫苗是带状疱疹疫苗。
研究背景
本研究之前的证据
我们检索了 PubMed 数据库，查找自数据库建立至 2025 年 11 月 15 日期间发表的文章，检索范围不限语言，检索词包括“带状疱疹”、“疫苗接种”和“痴呆症”及其各种变体。除我们团队开展的两项自然实验外，迄今为止所有已发表的关于带状疱疹疫苗接种与痴呆症之间关联的研究均缺乏因果解释。这些研究比较了接种疫苗者和未接种疫苗者，并试图控制两组人群之间所有与痴呆症相关的特征差异。因此，这些研究假设所使用的数据库（例如医疗索赔数据或电子健康记录数据）包含足够的信息，可以完全控制疫苗接种者和非接种者之间所有与健康相关的动机和行为差异，包括诸如身体活动、饮食和教育等因素，而这些因素通常在此类数据源中无法获取或记录不完整。
这项研究的附加价值
本研究是加拿大首个探讨带状疱疹疫苗接种对痴呆症诊断影响的自然实验，也是首个利用第二个自然实验和不同的准实验方法对研究结果进行三角验证的研究。我们比较了基于出生日期具有不同疫苗接种资格的患者群体。因此，我们避免了依赖医疗索赔或电子健康记录数据包含足够的健康相关动机和行为信息，从而完全调整疫苗接种者和非接种者之间所有与痴呆症相关的差异这一假设。相反，我们假设，在灵活控制年龄后，两个仅在年龄上相差几周的大型患者群体，在可观察和不可观察的特征方面可能相似。因此，只有当混杂变量在基于出生日期的疫苗接种资格阈值处发生突变时，我们的分析中才会出现混杂因素。
所有现有证据的意义
此前仅有的几项关于带状疱疹疫苗接种对痴呆症发病率影响的自然实验研究使用了来自威尔士和澳大利亚的数据。然而，这些研究未能利用多个基于出生日期的资格阈值进行三角验证，也未能将其研究结果与未实施带状疱疹疫苗接种计划的地区进行比较。我们的研究提供了更多证据，表明带状疱疹疫苗接种与痴呆症发病率之间存在保护性的因果关系，同时也为痴呆症的发病机制以及老年人神经免疫健康的维持开辟了新的研究方向。
除了我们之前在威尔士和澳大利亚进行的自然实验外， 14–16 项关于带状疱疹疫苗接种与痴呆症关联的研究均比较了疫苗接种者和非接种者。 17–26 这些研究在得出因果结论方面存在局限性，因为决定接种疫苗的人与未接种疫苗的人在特征上存在差异，其中许多特征（例如饮食或身体活动行为）并未在医疗索赔或电子健康记录数据中体现。 27 尽管如此，这些研究一致发现带状疱疹疫苗接种与痴呆症之间存在保护性关联。其他疫苗（例如流感疫苗）也报道了类似的保护性关联，包括剂量-反应关联， 18,28,29 这可能提示存在一种不依赖于病原体的免疫调节机制。 33
2016年，加拿大开展了一项准随机化的带状疱疹疫苗接种计划。在加拿大人口最多的省份安大略省，凡在2017年1月1日之后年满71岁的人，均有资格享受公共资助的带状疱疹疫苗接种；而在此日期之前年满71岁的人则没有资格接种。这项资格规定将人群分为两组，分别出生在截止日期前后，预计这两组人群在其他特征方面并无差异。我们的目标是比较安大略省这两组人群中新诊断的痴呆症病例，并将安大略省符合疫苗接种资格的出生队列与未开展带状疱疹疫苗接种计划的省份中相同出生队列的痴呆症发病率进行比较。
方法
研究设计和参与者
2016 年 9 月 15 日，安大略省将单剂量减毒活带状疱疹疫苗（Zostavax；默克公司，美国新泽西州拉威市）纳入其免疫接种计划，适用于 65 至 70 岁的成年人。 35 2016 年 9 月 15 日至 12 月 31 日期间，1945 年出生的人也被邀请接种由政府资助的带状疱疹疫苗。 36 安大略省带状疱疹疫苗接种计划的出生日期资格门槛将人群分为三组：1945 年 1 月 1 日之前出生的人不符合接种资格；1945 年出生的人只有 3.5 个月的接种资格；1946 年 1 月 1 日至 1951 年 9 月 15 日之间出生的人（即 2016 年 9 月 15 日时年龄在 65 至 70 岁之间）至少有 1 年零 3.5 个月的接种资格。 36 附录（第 4 页） 提供了安大略省带状疱疹疫苗接种计划的更多详细信息。
我们使用了加拿大基层医疗哨点监测网络（ CPCSSN ）1990 年 1 月 1 日至 2022 年 6 月 30 日的数据。CPCSSN 是加拿大唯一的全加拿大基层医疗电子健康记录数据库。该网络由 14 个基层医疗研究网络组成，这些网络招募基层医疗机构参与，形成一个旨在产生新知识并改善医疗服务提供和质量的医疗保健系统。CPCSSN 包含了 1434 家基层医疗机构所有患者的数据，但选择不提供数据的患者（数据提取时为 79 名）除外。除自由文本记录和 PDF 文档外，该数据库包含完整的患者记录，包括患者的出生年月以及基层医疗机构录入的二级和三级医疗信息。我们排除了 2016 年 9 月 15 日之前去世的患者以及痴呆症诊断日期缺失的患者。除核实出生日期在符合纳入标准日期两侧的患者在基线时既往痴呆症诊断方面无差异外，我们还排除了 2016 年 9 月 15 日之前确诊痴呆症的患者。性别数据来自诊所的电子病历（EMR）。我们没有患者的种族和民族信息。
我们还使用了加拿大老年人健康调查 (CHSS) 2019 年 1 月 2 日至 2020 年 12 月 12 日的数据，以验证安大略省在出生日期符合接种资格的人群中，接种带状疱疹疫苗的概率是否出现突然上升。CHSS 是一项针对 65 岁及以上成年人的横断面人口代表性调查。 37 我们获得了受访者的出生月份和年份，以及对以下问题的回答：“成年后，您是否接种过带状疱疹疫苗？”
在主要分析中，我们比较了出生日期为1946年1月1日（1946年出生门槛）的个体，并根据初级保健提供者的标准，排除了在2016年9月15日之前被标记为“不活跃”的个体。随访从2017年1月1日开始，因为对于1945年出生的人来说，这是3.5个月的接种资格期结束之日。在次要分析中，我们比较了出生日期为1945年1月1日（1945年出生门槛）的个体，随访从疫苗接种计划的开始日期（即2016年9月15日）开始。在稳健性检验中，我们分别在2017年1月1日（分析1946年出生门槛时）和2016年9月15日（分析1945年出生门槛时）之后的第3、6、9和12个月开始随访。所有分析的后续工作于 2022 年 6 月 30 日结束。
关于 CPCSSN 和 CHSS 数据的更多详情见附录（第 4-5 页） 。我们于 2023 年 6 月 9 日获得斯坦福大学机构审查委员会的伦理批准，该委员会认为本研究风险极低（方案编号 70277）。由于 CPCSSN 中的患者已被告知其去标识化数据将用于研究，且仅用于不包含直接身份识别信息的研究，因此该批准豁免了知情同意，并且无法获得每位患者的知情同意。
暴露与结果
我们的暴露因素是根据出生日期确定的是否有资格享受公共资助的带状疱疹疫苗接种。1945 年的年龄阈值将终身不符合接种资格的人群与符合接种资格 3.5 个月（从 2016 年 9 月 15 日至 2016 年 12 月 31 日）的人群区分开来。1946 年的年龄阈值将符合接种资格 3.5 个月的人群与符合接种资格至少 1 年零 3.5 个月的人群区分开来。我们的主要分析侧重于比较出生在 1946 年年龄阈值附近的人群（即，1946 年的年龄阈值处接种资格发生了不连续的变化，根据我们的分析，这也导致了新诊断为痴呆症概率的不连续变化），因为这导致了疫苗接种率的更大幅度、更突然的增长（在我们对 CHSS 数据中疫苗接种率的分析中），并且与 1945 年的年龄阈值相比，符合接种资格的时间跨度更长。为了使用不同的出生日期资格门槛来验证我们的发现，我们还在二次分析中分析了 1945 年的门槛。
我们关注的结局指标是 5.5 年随访期间新诊断的痴呆症病例。鉴于不同类型痴呆症在神经病理学上存在重叠，且临床上难以区分不同类型痴呆症，以及我们在研究不常见结局指标时统计效能较低，我们将痴呆症定义为任何类型或病因引起的痴呆症。我们以首次诊断为痴呆症的日期作为结局指标的发生日期。对于所有其他疾病的诊断，我们也采用首次记录的日期。CPCSSN 数据中用于定义痴呆症和所有其他诊断的编码见附录（第 16-17 页） 。
统计分析
我们的分析基于这样的直觉：出生日期刚好在疫苗接种资格阈值之前和之后的人群，除了是否符合接种资格外，其他方面预计相似。与比较选择接种疫苗的人群和未选择接种疫苗的人群不同，出生日期刚好在资格阈值之前和之后的人群，在可观察和不可观察的特征（例如饮食或身体活动）方面应该保持平衡。我们的分析明确控制了年龄，并且在比较符合接种资格和不符合接种资格的患者时，患者的出生日期保持不变。
回归不连续性分析是一种因果推断方法，广泛应用于社会科学领域，尤其是在基于阈值的处理分配情境下。 41 附录（第 6-11 页 ）提供了更多关于我们回归不连续性分析的细节，包括稳健性检验。这些细节包括回归不连续性设计的扩展（即比较回归不连续性分析）以及两种分析方法，旨在证明我们的研究结果对随访时间的突变或带状疱疹疫苗接种资格阈值处的竞争风险具有稳健性。此外，附录还描述了我们在分析中使用的不同宽限期，即从符合接种资格到随访期开始之间的时间。
只有当混杂变量在带状疱疹疫苗接种的出生日期资格阈值处发生突变时，才会给我们的分析带来偏差。 42,43 如果另一项干预措施也使用与带状疱疹疫苗接种计划相同的出生日期阈值作为资格标准，则可能会出现这种突变。我们首先通过基线平衡性检查来探究这种可能性。具体而言，我们将用于随访期间新诊断痴呆症的主要分析中使用的回归不连续性规范，应用于安大略省带状疱疹疫苗接种计划开始日期（即 2016 年 9 月 15 日）之前（而非之后）的任何时间做出的痴呆症诊断。此外，我们还使用了 CPCSSN 数据中最常见的 15 种诊断（针对我们所有的患者样本）进行这些分析。第二，如果另一项干预措施采用与带状疱疹疫苗接种计划相同的出生日期阈值，且其主要目的并非影响痴呆风险，那么出生日期恰好在该阈值之后与恰好在该阈值之前可能会影响除痴呆以外的其他常见疾病的诊断。因此，我们对 CPCSSN 数据中 15 种最常见疾病的新诊断病例，采用了与主要分析相同的回归不连续性分析（ 见附录第 29 页 ）。第三，如果一项影响痴呆风险的年度干预措施以 1 月 1 日作为其出生日期资格标准，我们预期会观察到 1 月 1 日阈值对 1945 年和 1946 年以外的出生年份（即带状疱疹疫苗接种计划用作资格标准的出生年份以外的年份）的新痴呆诊断病例的影响。 因此，我们采用了与1946年阈值相同的回归不连续性分析方法，但使用了1945年之前5年和1946年之后2年的1月1日。我们没有使用1948年之后的年份进行分析，因为1949年1月1日的阈值被用于确定2020年10月中旬开始的重组带状疱疹疫苗的接种资格。 44 第四，如果存在一项全国性干预措施，其出生日期截止日期与安大略省带状疱疹疫苗接种计划相同，我们预期在安大略省以外的其他省份，该截止日期也会对痴呆症的发病率产生影响。因此，我们对所有其他省份都进行了与安大略省相同的回归不连续性分析。
为了验证我们的研究结果，我们比较了安大略省带状疱疹疫苗接种计划启动前后，符合接种条件的安大略省出生队列与加拿大其他省份（ 见附录第 9-11 页 ）相同出生队列的痴呆症发病率。其他省份均未开展公共资助的带状疱疹疫苗接种计划。所有分析的回归方程均列于附录（第 12-13 页） 。
资金来源的作用
该研究的资助者没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写。
结果
我们提取了 464,637 名出生于 1930 年 1 月 1 日至 1960 年 12 月 31 日之间的患者的数据，这些患者截至 2016 年 9 月 15 日均在 CPCSSN 的初级保健机构注册。其中 251,779 名患者在安大略省的 634 家 CPCSSN 初级保健机构注册。19,655 名患者被排除在外（ 见附录第 23 页 ）。在纳入分析的 232,124 名安大略省患者中，125,719 名（54.2%）为女性，106,354 名（45.8%）为男性，51 名（0.5%）性别信息缺失（ 见表 ）。CHSS 中的患者特征见附录（第 18 页） 。
| 加拿大（安大略省除外）：1930年1月1日至1960年12月31日出生 | 安大略省：1930年1月1日出生，1960年12月31日去世 | 安大略省：1945年1月1日出生，1946年12月31日去世 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 全部的 | 女性 | 男性 | 全部的 | 女性 | 男性 | 全部的 | Females | Males | ||
| 患者人数 | 163 381 (100%) | 86692（53.1%） | 76432（46.8%） | 232 124 (100%) | 125719（54.2%） | 106 354 (45.8%) | 15 792 (100%) | 8488 (53·7%) | 7300 (46·2%) | |
| 乡村执业地点 | 28082（17.2%） | 14393（16.6%） | 13656（17.9%） | 40795（17.6%） | 20560（16.4%） | 20225（19.0%） | 2806 (17.8%) | 1397 (16·5%) | 1407 (19·3%) | |
| 临床诊断 * | ||||||||||
| 失智 | 3443/166 824 (2.1%) | 1826/88 518 (2.1%) | 1603/78035 (2.1%) | 5506/237 630 (2.3%) | 3091/128 810 (2.4%) | 2415/108 769 (2.2%) | 263/16055（1.6%） | 150/8638 (1·7%) | 113/413 (1·5%) | |
| 血脂异常 | 67184（41.1%） | 33047（38.1%） | 34 124 (44.6%) | 119 169 (51.3%) | 60680（48.3%） | 58479（55.0%） | 8928 (56.5%) | 4619 (54·4%) | 4308 (59·0%) | |
| 高血压 | 55377（33.9%） | 28568（33.0%） | 26794（35.1%） | 86416（37.2%） | 45726（36.4%） | 40684（38.3%） | 6850 (43.7%) | 3576 (42·1%) | 3273 (44·8%) | |
| 糖尿病 | 23703（14.5%） | 10963（12.6%） | 12732（16.7%） | 39883（17.2%） | 18888（15.0%） | 20991（19.7%） | 3218 (20.4%) | 1503 (17·7%) | 1714 (23·5%) | |
| 骨关节炎 | 25797（15.8%） | 15453（17.8%） | 10339（13.5%） | 38163（16.4%） | 23614（18.8%） | 14547（13.7%） | 3018 (19.1%) | 1897 (22·3%) | 1121 (15·4%) | |
| 慢性肾脏病 | 16458（10.1%） | 9295 (10.7%) | 7157 (9.4%) | 31453（13.6%） | 18996（15.1%） | 12453（11.7%） | 2518 (15.9%) | 1508 (17·8%) | 1010 (13·8%) | |
| 沮丧 | 23501（14.4%） | 15033（17.3%） | 8461 (11.1%) | 32960（14.2%） | 21664（17.2%） | 11293（10.6%） | 2128 (13.5%) | 1436 (16·9%) | 691 (9·5%) | |
| COPD | 9117 (5.6%) | 4267 (4.9%) | 4846 (6.3%) | 12572（5.4%） | 6509 (5.2%) | 6062 (5.7%) | 1000 (6.3%) | 524 (6·2%) | 476 (6·5%) | |
| 慢性心力衰竭 | 8146 (5.0%) | 3772 (4.4%) | 4372 (5.7%) | 12854（5.5%） | 6093 (4.8%) | 6759 (6.4%) | 983 (6.2%) | 458 (5·4%) | 525 (7·2%) | |
| 缺血性心脏病 | 5657 (3.5%) | 1864 (2.2%) | 3790 (5.0%) | 7136 (3.1%) | 2124 (1.7%) | 5012 (4.7%) | 588 (3.7%) | 169 (2·0%) | 419 (5·7%) | |
| 哮喘 | 5540 (3.4%) | 3404 (3.9%) | 2134 (2.8%) | 5638 (2.4%) | 3645 (2.9%) | 1993年（1.9%） | 383 (2.4%) | 249 (2·9%) | 134 (1·8%) | |
| 甲状腺功能减退症 | 3047 (1.9%) | 2353 (2.7%) | 694 (0.9%) | 2789 (1.2%) | 2234 (1.8%) | 555 (0.5%) | 200 (1.3%) | 160 (1·9%) | 40 (0·5%) | |
| 心房颤动 | 4431 (2.7%) | 1799 (2.1%) | 2632 (3.4%) | 2268 (1.0%) | 884 (0.7%) | 1384 (1.3%) | 176 (1.1%) | 55 (0·6%) | 121 (1·7%) | |
| 前列腺增生 | 3652 (2.2%) | . | 3646 (4.8%) | 1052 (0.5%) | . | 1050 (1.0%) | 100 (0.6%) | . | 100 (1·4%) | |
| 帕金森病 | 558 (0.3%) | 223 (0.3%) | 335 (0.4%) | 868 (0.4%) | 372 (0.3%) | 496 (0.5%) | 80 (0.5%) | 34 (0.4%) | 46 (0·6%) | |
| 多发性硬化症 | 659 (0.4%) | 487 (0.6%) | 172 (0.2%) | 568 (0.2%) | 424 (0.3%) | 144 (0.1%) | 44 (0.3%) | 27 (0.3%) | 17 (0·2%) | |
| 预防性健康服务 † | ||||||||||
| 抗高血压药物的使用 | 51697（31.6%） | 26107（30.1%） | 25579（33.5%） | 82408（35.5%） | 42370（33.7%） | 40032（37.6%） | 6569 (41.6%) | 3320 (39.1%) | 3247 (44·5%) | |
| 他汀类药物的使用 | 39010（23.9%） | 17049（19.7%） | 21956（28.7%） | 67539（29.1%） | 30238（24.1%） | 37295（35.1%） | 5714 (36.2%) | 2623 (30.9%) | 3090 (42·3%) | |
桌子
带状疱疹疫苗接种计划开始时的患者特征
数据以 n (%) 表示。表中除痴呆症外的所有变量均在排除带状疱疹疫苗接种计划开始日期之前（即 2016 年 9 月 15 日之前）确诊为痴呆症的患者后计算得出，因为这是我们主要分析的样本，该分析以随访期间确诊的痴呆症为结局指标。由于样本中 51 名安大略省患者和 257 名非安大略省患者的性别信息缺失，因此女性和男性列的总和与总列的总和不符。COPD=慢性阻塞性肺疾病。
*
表中列出的临床诊断是我们数据中记录到的15种最常见的诊断。这些诊断按1945年1月1日至1946年12月31日期间出生于安大略省的患者中患病率降序排列。所有诊断均指安大略省带状疱疹疫苗接种计划开始日期之前的诊断。
†
所示预防性健康服务是在安大略省带状疱疹疫苗接种计划开始日期之前衡量的。
利用 CHSS 数据和我们采用的回归不连续性方法，比较出生在符合接种资格阈值前后的患者，我们估计，基于 1946 年阈值符合带状疱疹疫苗接种资格可使带状疱疹疫苗接种率提高 27.4 个百分点（95% CI 0.0 至 54.7，p=0.049； 附录第 24 页 ）。而基于 1945 年阈值，相应的估计值为提高 13.9 个百分点（95% CI -5.8 至 33.6，p=0.17）。
2017年1月1日至2022年6月30日期间，安大略省初级保健机构共有10789名患者被新诊断为痴呆症。若将样本限定为1946年1月1日前后12个月内出生的安大略省患者，则在随访期间，共有751名患者（8795名符合疫苗接种条件的患者中有381名[4.3%]，6997名不符合疫苗接种条件的患者中有370名[5.3%]）被新诊断为痴呆症。若以1945年1月1日为出生日期阈值，则在2016年9月15日至2022年6月30日期间，共有818名患者（6997名符合疫苗接种条件的患者中有382名[5.5%]，6993名不符合疫苗接种条件的患者中有436名[6.2%]）被新诊断为痴呆症。
在 1946 年带状疱疹疫苗接种阈值前后出生的人，在 5.5 年的随访期内，新诊断为痴呆症的概率绝对值降低了 2.0 个百分点（95% CI 0.4–3.5，p=0.012）（ 图 1 ）。使用局部二次多项式（而非线性多项式）、使用均匀核权重（而非三角核权重）、纳入疫苗接种计划开始前已诊断为痴呆症的患者、纳入被归类为非活动期的患者、排除初级保健提供者层面的固定效应、使用比较回归不连续性设计以及使用 3-12 个月的宽限期，均观察到类似的结果（ 图 1 ）。使用 6-11 个月的带宽时，点估计值也保持稳定（ 图 1 ）。同样，当我们控制了数据中 15 种最常见临床疾病的基线诊断后，带状疱疹疫苗接种资格使 5.5 年随访期间新诊断的痴呆症比例降低了 1.9 个百分点（95% CI 0.4–3.4，p=0.016）。为了更明确地控制年龄因素，我们进行了一项额外的稳健性检验，将结局定义为所有患者在两个年龄段之间发生的任何新痴呆症诊断（而非 2017 年 1 月 1 日至 2022 年 6 月 30 日之间），结果显示，以 1946 年为阈值的带状疱疹疫苗接种资格使 70 岁至 75.5 岁之间新诊断的痴呆症比例降低了 1.6 个百分点（95% CI 0.3–3.0，p=0.016）。
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图 1 带状疱疹疫苗接种资格对新发痴呆症诊断的影响
在采用 1945 年阈值进行的二次分析中，符合带状疱疹疫苗接种条件可使新发痴呆症的概率在 5.5 年内绝对值降低 2.0 个百分点（95% CI 0.2–3.8，p=0.025）（见附录第 25 页）。该效应在各种分析设定下均稳健。我们的比较回归不连续性分析在各种设定下也同样稳健，无论采用 1945 年还是 1946 年的阈值（见附录第 26 页 ）。当我们把结局定义为 71.00 岁至 76.75 岁之间的新发痴呆症，而不是项目开始日期和数据集结束日期之间的新发痴呆症时，采用 1945 年阈值符合带状疱疹疫苗接种条件可使痴呆症诊断率降低 1.9 个百分点（95% CI 0.3–3.6，p=0.020）。
带状疱疹疫苗接种资格对女性新诊断痴呆症的影响显著，但在男性中则不显著（ 图 2 ）。使用主要模型进行性别交互作用检验，得到的 ap 值为 0.22。1945 年阈值下的性别异质性效应见附录（第 27 页） 。
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图 2 带状疱疹疫苗接种资格对女性和男性新发痴呆症诊断的影响
在对多重假设检验进行调整后，未发现 1946 年 1 月 1 日前后出生的个体之间存在任何系统性差异（ 图 3 ），也未发现 1945 年 1 月 1 日前后出生的个体之间存在任何系统性差异（ 附录第 28 页 ）。同样，当我们通过测量患者 69 岁之前的诊断情况来更明确地控制年龄的影响时，也未发现基线不平衡的证据（ 附录第 19 页 ）。此外，除痴呆症外，我们发现带状疱疹疫苗接种资格对我们数据中 15 种最常见诊断中的任何一种，以及抗高血压药物和他汀类药物的处方均无显著影响（ 附录第 29 页 ）。带状疱疹疫苗接种资格对 CHSS 中的教育程度或家庭总收入也无影响（ 附录第 30 页 ）。我们还发现，当使用 1945 年的阈值来定义资格时，CPCSSN 中的诊断和药物处方以及 CHSS 中的社会经济变量均未受到影响（ 附录第 30-32 页 ）。我们观察到，仅在 1946 年和 1945 年的阈值下，痴呆症发病率才出现显著变化，而其他年份的第一天则未出现显著变化（ 附录第 33 页 ）。最后，在对除安大略省以外所有省份（这些省份均未提供带状疱疹疫苗的公共资助）的患者进行回归不连续性分析时，采用与安大略省相同的分析设定，1946 年阈值下新发痴呆症诊断的估计值为-0.93 个百分点（95% CI -3.12 至 1.26，p=0.41），1945 年阈值下为 0.9 个百分点（-1.71 至 3.52，p=0.50）。
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图 3 使用 CPCSSN 数据中最常见的 15 种诊断、痴呆症诊断、他汀类药物和降压药使用情况、执业地点和性别进行基线平衡检查
在随访期间，232124 名患者中有 10259 名（4.4%）死亡，20654 名（8.9%）患者因被诊断为痴呆或死亡而被排除在外。使用加速失效时间回归不连续模型，所有带宽（以 1 个月为增量）从 6 个月到 12 个月的加速因子均显著大于 1（ 见附录第 34 页 ），表明 1946 年 1 月 1 日之后出生的人（因此符合带状疱疹疫苗接种条件）在 5.5 年内平均未被诊断为痴呆的时间比 1946 年 1 月 1 日之前出生的人更长。使用 1945 年而非 1946 年作为阈值进行二次分析，结果相似（ 见附录第 35 页 ）。在我们以 1946 年 1 月 1 日为阈值，8 个月的带宽内绘制的 Kaplan-Meier 生存曲线和累积发病率曲线中，符合带状疱疹疫苗接种条件的患者未确诊痴呆的时间显著长于不符合接种条件的患者（ 附录第 36 页 ）。使用 1945 年的阈值也得到了相同的结果（ 附录第 37 页 ）。女性和男性个体的 Kaplan-Meier 曲线和累积发病率曲线见附录（第 38-39 页） 。在 CPCSSN 数据中最常见的 15 种诊断中，以两个阈值为界（1946 年阈值为 8 个月，1945 年阈值为 10 个月）的窄带宽内，符合疫苗接种条件和不符合疫苗接种条件的患者在基线时情况相似（ 附录第 40 页 ）。
合成双重差分法和合成控制法显示，在带状疱疹疫苗接种计划开始之前，安大略省符合疫苗接种条件的出生队列与其他省份的相同出生队列之间，痴呆症发病率的趋势几乎相同（ 见附录第 20、41-43 页 ）。带状疱疹疫苗接种计划开始后，安大略省符合疫苗接种条件的出生队列（1945 年 1 月 1 日至 1946 年 12 月 31 日之间出生）中，新诊断的痴呆症发病率显著低于其他省份的相同出生队列（ 图 4 ）。当符合接种条件的出生队列定义为 1945 年 1 月 1 日至 1950 年 12 月 31 日之间出生的人群时，结果仍然相同。尽管由于加拿大省份数量较少，合成控制法无法提供有意义的 p 值，但其结果与合成双重差分法相似。
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图 4 安大略省符合带状疱疹疫苗接种条件的出生队列与其它省份相同出生队列相比，痴呆症发病率受带状疱疹疫苗接种条件的影响
讨论
出生日期刚好在安大略省带状疱疹疫苗接种计划的资格年龄阈值之后与刚好在资格年龄阈值之前出生的人群，其带状疱疹疫苗的接种率存在显著差异。这些原本预期不会存在系统性差异的人群，在5.5年的随访期内，新确诊痴呆症的概率也存在显著差异。本研究的以下几个方面增强了研究结果的可信度：(1) 在安大略省带状疱疹疫苗接种计划中使用的第二个出生日期资格阈值下，我们重复验证了疫苗接种对痴呆症发病率的保护作用；(2) 在安大略省带状疱疹疫苗接种计划启动后，安大略省符合疫苗接种资格的出生队列的痴呆症发病率低于加拿大其他省份（这些省份在研究期间未提供公共资助的带状疱疹疫苗接种）的相同出生队列。 （3）只有两个 1 月 1 日出生日期阈值导致痴呆症新诊断数量减少，这两个阈值是安大略省带状疱疹疫苗接种计划使用的阈值。
本研究的一项关键优势在于其准随机设计。除我们团队开展的两项自然实验外， 14–16 迄今为止所有关于接种与未接种带状疱疹疫苗对痴呆症影响的研究均比较了选择接种疫苗者和未接种疫苗者，并采用多变量回归或倾向评分匹配等分析方法，对疫苗接种者和非接种者之间可能存在的混杂因素进行调整。 17–26 这种方法的有效性依赖于电子健康记录和医疗索赔数据中是否有足够的可用数据，以便完全控制这些差异。 46 遗憾的是，这些数据源中缺乏许多重要的混杂因素数据，尤其是与健康相关的行为数据。因此，我们的方法比较了出生日期刚好位于带状疱疹疫苗接种资格阈值两侧的人群。由于两组人群的唯一区别在于年龄上的微小差异，因此预计他们在可观察到和不可观察到的潜在混杂因素方面将保持平衡，但接种带状疱疹疫苗的概率存在显著差异。
由于我们的研究方法侧重于比较出生日期刚好位于带状疱疹疫苗接种资格阈值两侧的个体，因此任何潜在的混杂变量都必须在这些阈值处发生突变，才会导致我们的分析出现偏差。 42,43 如果另一项对痴呆症发病率具有显著保护作用的干预措施或政策使用了与安大略省带状疱疹疫苗接种计划相同的出生日期阈值，则可能会出现这种混杂。然而，我们的分析表明，这一因素不太可能成为我们研究中的偏差来源。我们的分析结果包括：(1) 在常见疾病诊断（痴呆症除外）、教育程度或家庭收入方面，不同资格阈值之间没有差异；(2) 在带状疱疹疫苗接种计划开始之前，不同资格阈值之间的痴呆症发病率没有差异；(3) 唯一对痴呆症新诊断产生影响的出生日期阈值是安大略省带状疱疹疫苗接种计划所使用的阈值（1月1日）。 （4）除安大略省外，对加拿大其他省份出生日期资格阈值的痴呆症发病率没有影响。
我们的研究结果表明，有必要进一步研究带状疱疹疫苗接种、痴呆症和老年人神经免疫健康之间的关系。 47 除了开展随机对照试验外，研究带状疱疹疫苗影响痴呆症的机制也可能带来重要的见解。一种可能的机制是独立于水痘-带状疱疹病毒的免疫调节通路。其他研究已描述了一些此类通路。 48 另一种机制是通过减少水痘-带状疱疹病毒的亚临床和临床再激活。对这类再激活的研究已发现几种潜在通路，包括神经炎症、 49,50 淀粉样蛋白沉积和 tau 蛋白聚集、 51 与阿尔茨海默病模式相似的脑血管疾病、 49,50 以及可能导致长期认知障碍的血管病变。 52 此外，水痘-带状疱疹病毒的再激活可能导致脑内单纯疱疹病毒的再激活， 53,54 从而将水痘-带状疱疹病毒与单纯疱疹病毒是痴呆症致病因素的证据联系起来。 1,2,7 带状疱疹疫苗可能更普遍地有益于老年人神经免疫健康的机制已在其他文献中详细阐述。 47
本研究存在一些局限性。首先，由于估计值的 95%置信区间较宽，我们无法精确确定观察到的效应的具体大小。此外，由于随访时间短且 71-76.5 岁人群中痴呆症发病率较低，我们分析的统计效力有限。其次，由于 CPCSSN 中的患者与 CHSS 数据中具有人口代表性的参与者存在系统性差异（CHSS 是我们获取疫苗接种信息的数据来源），我们无法确定带状疱疹疫苗接种（而非疫苗接种资格）对痴呆症发病率的影响程度。第三，我们的电子健康记录数据中可能存在痴呆症漏诊和诊断延迟的情况；然而，这些因素在出生日期刚好位于资格阈值两侧的人群之间不太可能存在差异。更广泛地说，任何数据质量方面的限制（或可能影响痴呆症诊断的事件，例如 COVID-19 大流行）若要对我们的分析引入偏差，则必须在 1946 年和 1945 年这两个阈值处发生突变。 42,43 第四，我们的随访时间仅限于 5.5 年，因此我们无法确定带状疱疹疫苗接种对痴呆症发病率的长期影响。第五，由于回归不连续性赋予出生日期最接近资格阈值的个体最大权重，因此我们无法确定带状疱疹疫苗接种在其他年龄组中的影响。第六，CPCSSN 网络中的初级保健机构并非安大略省所有初级保健机构的随机样本，而是选择加入专注于医疗保健质量改进和研究的网络的初级保健机构。 第七，由于回归不连续性是在局部回归中实现的， 42,43 因此，回归不连续性得到的效应估计值是绝对效应估计值（以百分点为单位），而非相对效应。第八，尽管我们使用合成双重差分法和合成控制法进行的跨省比较能够有效应对随时间变化但安大略省与其他加拿大省份趋势相同的变量（或在随访开始前已发生变化，因此已被我们的加权算法考虑在内）造成的混杂因素，但我们无法排除在随访期间安大略省与其他加拿大省份之间随时间变化存在差异的变量可能造成的混杂因素。最后，鉴于安大略省的带状疱疹疫苗接种计划最初使用的是减毒活疫苗，而非重组带状疱疹疫苗， 35 因此，我们的研究结果仅适用于减毒活疫苗。
总之，本研究提供了强有力的证据，表明带状疱疹疫苗接种对预防痴呆症的发生具有保护作用。我们利用安大略省一项独特的项目，该项目设置了两个出生日期资格阈值，将人群划分为相似的组别，这些组别之间的差异可能仅在于是否符合带状疱疹疫苗接种资格以及年龄上的几周差异。结果表明，这两个阈值均能降低5.5年内新诊断为痴呆症的概率。这些结果提示，带状疱疹疫苗接种可能是一种预防或延缓痴呆症的有效手段，并对痴呆症的发病机制研究以及老年人神经免疫健康的维护具有重要意义。
贡献者
MP 设计了研究方法，分析、处理并验证了数据，创建了数据可视化图表，解释了结果，并审阅和编辑了初稿。SC 设计了研究方法，分析、处理并验证了数据，创建了数据可视化图表，解释了结果，并审阅和编辑了初稿。CB 设计了研究方法，解释了结果，并审阅和编辑了初稿。SS 分析、处理并验证了数据，创建了数据可视化图表，解释了结果，并审阅和编辑了初稿。PG 构思了整个项目，获得了资金，构思了研究，设计了研究方法，负责管理和监督，创建了数据可视化图表，解释了结果，撰写了初稿，并审阅和编辑了初稿。所有作者均可完全访问数据，并对提交发表的决定负责。
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