粪便微生物群移植 （FMT）：过去、现在和未来

本文最初发表于 2024 年 2 月，并已更新以包含在 Microcosm 2025 年春季刊中。

诚然，粪便微生物群移植 （FMT） 的前提并不是最令人愉快的。该过程涉及将供体粪便（或其衍生物）转移给受体以用于治疗目的——即将微生物群恢复到能够抵抗肠道病原体艰难梭菌的状态。但是 FMT 的想法从何而来呢？粪便转移领域有哪些新变化——未来会怎样？

一切从便便汤开始

FMT 的诞生先于微生物的知识，更不用说肠道微生物群了。最早的记录可以追溯到 4 世纪的中国，当时“黄汤”（即人类粪浆）被用于治疗严重腹泻和食物中毒的患者。虽然很可能是有史以来最糟糕的汤，但据报道它“将患者从死亡边缘拉回来”。

快进到 1958 年，当时进行了第一个“现代”FMT。在这种情况下，粪便灌肠用于治愈 4 名伪膜性结肠炎患者，可能是由艰难梭菌引起的。正常情况下，肠道微生物群抵抗艰难梭菌的定植。然而，如果微生物群被破坏，通常是在对另一种感染进行抗生素治疗后，病原体可以存活和茁壮成长——分泌毒素，引起腹泻并损害肠道。

1958 年这项研究的研究人员知道抗生素可能杀死了肠道微生物，并假设通过粪便灌肠将“正常”细菌重新引入肠道将“重建自然平衡”。直到 1980 年代，这种做法才被有意用于艰难梭菌感染 （CDI），并取得了一些成功。

然而，这种治疗从未成功。密歇根大学粪便微生物群移植项目的联合创始人兼主任 Krishna Rao，医学博士、理学硕士，指出了几个原因。首先，存在“恶心”因素——通过灌肠给人注射粪便浆液的想法对患者或从业者来说不是很有吸引力。其次，“CDI 在当时是一种截然不同的疾病，”他说。“它被视为一种滋扰，而不是对医疗保健系统的巨大威胁和负担。”（如今，艰难梭菌每年在美国造成近五十万例感染和 30,000 例死亡）。虽然抗生素是 CDI 的标准治疗方法，但在某些情况下它们不起作用，感染会复发（复发），导致疾病的恶性循环。

根据 Rao 的说法，在 2000 年代意识到 CDI 的全面威胁以及疾病复发率的增加有助于使 FMT 成为人们的光芒。但 2013 年一项探索 FMT 对复发性 CDI 疗效的“里程碑式”试验为实践提供了依据。该试验表明，与单独使用万古霉素相比，输注供体粪便对治疗复发性 CDI 患者非常有效（治愈率分别为 94% 和 31%）。事实上，它是如此有效，以至于该研究提前停止，并将 FMT 应用于其他治疗组的患者，因为不这样做被认为是不道德的。

同年晚些时候，美国食品和药物管理局 （FDA） 宣布，当 FMT 用于治疗复发性 CDI 时，将行使执法自由裁量权。也就是说，患者不需要通过临床试验接受治疗，如果 FMT 用于其他疾病，则需要这样做。这一公告使医生更容易获得 FMT，最终使 CDI 患者更容易获得。

FMT 今天如何使用？

今天，FMT 通常用于 2 轮抗生素治疗失败或患有严重疾病的复发性 CDI 患者。该手术通常被认为是安全的，大多数副作用是短暂的，并且局限于肠道（例如，腹胀、便秘等）。FMT 对复发性 CDI 的治愈率徘徊在 80-90% 左右（尽管仅对最严格的对照临床试验的分析表明它可能接近 70%）。

如今，FMT 不再作为汤提供给患者，灌肠也不是唯一的给药途径。FMT 也通过结肠镜检查进行，有时使用鼻胃管（通过鼻子进入胃的管子）进行。供体粪便也可以封装成药丸并口服。无论它们如何包装，供体粪便只有在仔细筛查各种病原体（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、HIV 等）后才能提供给患者。

FMT 的粪便有时来自粪便库，最大的是 OpenBiome，这是一个收集、筛选和储存健康供体粪便的非营利组织。医生可以从 OpenBiome（或其他银行）订购粪便材料给患者服用。多年来，市场上没有商业产品 — 直到现在。

商业 FMT 产品的兴起

2022 年 11 月，FDA 批准了第一个商业 FMT 产品 RBX2660 （Rebyota），用于预防成人复发性 CDI。由供体粪便制备，每剂经直肠给药。与标准 FMT 粪便混悬液一样，RBX2660中微生物的精确混合物尚不明确。但是，该产品确实确保了某些细菌的最低浓度，例如拟杆菌门，它们是“正常”微生物群的成员，有助于抵抗艰难梭菌定植。在一项 3 期试验中，与安慰剂相比，RBX2660 在预防复发性 CDI 方面明显更好（70.6% 的成功率对 57.5%）。

2023 年 4 月，FDA 批准了 SER-109 （Vowst），这是第一个用于复发性 CDI 的商用口服 FMT 产品。与含有大杂烩微生物的 RBX2660 和其他粪便制剂不同，SER-109 仅包含厚壁菌门细菌的供体衍生孢子，厚壁菌门是微生物群中的主要门之一。这些细菌的耗竭（例如，由于抗生素治疗）可产生促进 CDI 复发的代谢环境。假设通过 SER-109 补充厚壁菌门可以恢复对病原体的定植抵抗力。事实上，在 1 年内发生 3 次或更多 CDI 的患者中，与安慰剂治疗相比，SER-109 导致 8 周后的复发率较低（分别为 12.4% 和 39.8%）。

对于 Rao 来说，SER-109 产品有一些额外的好处，包括患者可以在家中服用药丸。“现在，如果任何人，无论他们住在该国的哪个地方，看到需要这种治疗的患者，他们都可以写一个处方，填写一份表格，[产品] 就会被运送到他们家，”他指出。“就这种模式的可用性而言，这完全改变了游戏规则。”

RBX2660 和 SER-109 的 FDA 批准印章也具有重要的物流影响。Rao 说：“事实上，这些现在已经获得了 FDA 的批准，并且至少有希望获得保险保障——这是 OpenBiome 产品从未出现过的情况——这是一个 [巨大的好处]。而且这些产品并不便宜;单剂 OpenBiome 的成本超过 1,600 美元，而 RBX2660 和 SER-109 的标价分别为 9,000 美元和 17,500 美元。

此外，FDA 在 2022 年修订了其指南，指出它只会对医疗保健机构制备的粪便行使执法自由裁量权，而不是粪便库。这使得获得粪便成为 FDA 批准的产品可能有助于克服的挑战。

FMT 的未来

尽管 FMT 现在是复发性 CDI 的护理标准，但仍然存在关于这种做法的问题，这些问题将继续影响其发展和潜在用途。

FMT 是如何工作的——它们为谁服务？

尽管有这个名字，但 FMT 的机制有点神秘。一般的想法是 FMT 用能够抵抗艰难梭菌的微生物重新填充肠道。但是需要哪些微生物——它们到底需要吗？SER-109 的功效表明只需要微生物群的孢子形成部分，但无菌粪便滤液（即缺乏微生物）也恢复了正常的大便习惯并消除了 CDI 患者的症状。“我们认为 [FMT 发挥作用] 是必要和足够的，但结果并非如此，”Rao 说。“这就提出了一个问题，’那么，粪便中有哪些必要和足够的成分才能诱导治疗反应？’我们仍然不知道这一点。

确定哪些患者应该接受 FMT 也尚不清楚。当 COVID-19 大流行来袭时，Rao 不得不暂停密歇根大学的 FMT 计划一年多。在那段时间里，他用抗生素治疗患者的时间比正常人更长，并倾向于整体护理（例如，鼓励患者食用具有抗炎作用的发酵食品）。关键是：病人好转了——他的治愈率超过 90%。包括延长抗生素疗程和饮食等在内的多方面治疗方法可能是大多数患者恢复所需的全部方法。“我不知道为什么 FMT 在起作用时起作用。我认为有些患者确实需要 FMT，否则他们不会好转。但这个群体比我以前想象的要少得多。我不知道如何提前识别那个人，“Rao 指出。

应对未知威胁

用于 FMT 的粪便经过已知病原体筛查，虽然有些人可能会从裂缝中溜走，但这种情况很少见。未来更大的担忧是如何应对未知的病原体威胁。以 mpox（以前称为猴痘）为例。在 2022 年全球疫情爆发之前，该病毒已在人群中传播，粪便库和临床医生对此一无所知，这增加了将 mpox 转移给接受者的风险。根据病原体的不同，这种传播可能是可怕的。“这种威胁只会更频繁地发生，我们只会看到更多的新型病原体，而不是更少，”Rao 警告说。 

另一个问题：肠道微生物群与从糖尿病到癌症的许多疾病之间存在模糊的关联。将微生物群从 1 个人转移到另一个人可能会增加接受者多年后患这些疾病的风险。Rao 确保他推荐 FMT 的每位患者都意识到这种“真实且非常合理的风险”。

有一个国家登记处，旨在跟踪 4,000 名接受 FMT 的患者 10 年，以“确定潜在的短期不良后果并寻找长期安全问题”。因此，十年后，临床医生可能会了解更多，但答案将基于流行病学关联。查看粪便的微生物特征并说“我不能给患者 X 服用这个，否则他们会患上 Y 病”，这几乎是不可能的。

迈向明确的联盟

FMT 的“黑匣子”特征是该领域内人士设想的未来，即具有明确的实验室培养微生物联盟的合理设计的生物治疗产品成为常态。从安全和监管的角度来看，此类产品将是有益的。然而，要达到这一理想，需要采取还原论的研究方法，梳理单个微生物（及其产物）如何与宿主和彼此相互作用，以及如何利用这些相互作用进行治疗。这种方法需要时间。然而，如果目标是利用微生物来治疗与微生物组的联系不如 CDI 明确和因果关系的疾病，以及 FMT 的成功有限（例如，炎症性肠病和肠易激综合征等），这一点尤为重要。

在 Rao 看来，与肠道微生物群的关联越微妙，解决方案就需要越细致入微。“我们不能 [就像我们对 CDI 所做的那样] 向人们扔凳子并期望它起作用，”他说。“这就是为什么我很高兴人们正在努力发展这些明确的联盟，因为对于其他疾病，这是唯一的出路。”

肠道微生物组中的微生物多样性正在减少，研究人员 Maria Gloria Dominguez-Bello 和 Martin Blaser 将其称为“隐形灭绝”。了解拯救有助于人类健康和福祉的细菌的竞赛。