2008-2024 年中国柯萨奇病毒 A 型引起的手足口病流行病学变化

1. 引言

手足口病（HFMD）是一种病毒性疾病，通过粪口途径或呼吸道飞沫传播，主要影响学龄前儿童[1,2]。典型症状包括发热以及手、脚和口腔出现水疱。然而，在重症病例中，病情可迅速进展，并导致脑膜炎、脑炎、肌无力、心肺问题等严重并发症，甚至死亡[3-5]。

肠道病毒 A71 型（EV-A71）和柯萨奇病毒 A 型（CV-A）均为手足口病的主要病原体。不同病毒在感染周期中与宿主相互作用时表现出不同的感染模式和免疫反应，这可能是导致手足口病流行病学和进展差异的原因之一[6,7]。EV-A71 与最高的神经系统并发症发生率相关，感染可能导致严重后果甚至死亡[8-10]。相比之下，CV-A16 引起的感染通常表现为较轻的临床症状，主要表现为手、足和口腔区域的水疱或疱疹样病变，以及疱疹性咽炎等疾病[11]。CV-A10 与其他病毒感染相比，更容易引起更严重的手足口病病例，尽管其总体发病率仍低于 EV-A71[12,13]；与 EV-A71 类似，CV-A10 也更容易引起心肺和神经系统损伤[14]。由 CV-A6 引起的 HFMD 通常比其他病原体引起的 HFMD 皮疹更严重、更广泛，常累及躯干、肘部和膝部，且大疱性皮疹的发生率显著更高[15,16]。虽然神经系统并发症相对少见，但仍可能出现甲剥离等症状，这些症状在其他 HFMD 病原体引起的感染中较少见[17-21]。近年来，CV-A4 也被确认为与急性多发性神经炎、疱疹性咽炎、皮肤黏膜淋巴结综合征和双侧特发性视网膜血管炎相关的病原体[22-24]。值得注意的是，CV-A4 还被认为是急性弛缓性麻痹（AFP）、疱疹性咽峡炎（HA）和严重中枢神经系统症状的病原体[25,26]。

鉴于这些病原体的复杂性和多样性以及可能导致的严重后果，持续全面的监测对于有效控制疾病至关重要。研究人员指出，优势肠道病毒血清型的变化会扰乱既有的流行病学模式，可能导致其他血清型的流行率上升，甚至引发疫情。自 2000 年以来，手足口病已从中国局部暴发发展为始于 2008 年的 EV-A71 型全国性疫情，截至 2018 年已造成超过 3500 名儿童死亡[27]。为应对手足口病这一公共卫生危机，中国于 2008 年建立了全国手足口病监测系统，追踪原发病例、临床发病率、重症率和死亡率[28]。 2016 年中国大陆广泛接种灭活 EV-A71 疫苗后，数据显示该疫苗能有效预防 EV-A71 相关的手足口病，但对由甲型肝炎病毒（CV-A）引起的手足口病无效[29,30]。本综述概述了疫苗引入前（2008 年至 2016 年）和引入后（2016 年至 2024 年）中国甲型肝炎病毒流行病学特征的变化，并考虑了其他相关因素。

2. 主要手足口病血清型的致病异质性和免疫学特征

尽管 EV-A71 和 CV-A 血清型具有相似的病毒学基本特性，但它们的致病性却截然不同。EV-A71 具有很强的嗜神经性，尤其容易侵袭中枢神经系统，导致脑干脑炎和神经源性肺水肿[31-33]。重症与免疫失调密切相关，包括 IL-6、TNF-α和 IFN-γ水平升高以及 Th17/Treg 细胞平衡失调[34-39]。TNF-α虽然具有抗病毒活性，但其过度产生会导致组织损伤，而 IL-13 可能增加肺通透性，加重呼吸衰竭[40]。相比之下，CV-A16 通常引起轻微的自限性手足口病，很少伴有神经系统损伤[41]。CV-A6 的出现带来了一种独特的致病特征。 CV-A6 表现出增强的皮肤嗜性，这可能与其在角质形成细胞中不同的受体利用和复制动力学有关，导致非典型皮肤表现，表现为水疱性皮炎和延迟性甲脱落[19,42-44]。与此同时，CV-A10 的毒力介于 CV-A16 和 EV-A71 之间[45,46]。中国手足口病的流行病学转变与这些血清型的抗原性和免疫学差异密切相关。这些动态变化凸显了开发能够针对循环 CV-A 毒株多样化抗原谱产生广泛中和反应的多价疫苗的必要性。

3. 中国全国范围内接种 EV-A71 疫苗后的血清型动态

EV-A71 灭活疫苗是首个获批用于预防手足口病的疫苗，于 2016 年在中国上市[47,48]。该疫苗采用人二倍体细胞（HDC，KMB-17 细胞系）或 Vero 细胞生产，具有很强的免疫原性和保护效力[49,50]。大规模 III 期随机、双盲、安慰剂对照试验证实，该疫苗对 EV-A71 相关手足口病的有效率超过 90%[51,52]。上市后监测进一步验证了其有效性，显示 EV-A71 重症和死亡病例显著减少。在安全性方面，这些关键研究表明该疫苗耐受性良好；疫苗组的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）发生率与安慰剂组相似，最常见的反应是轻度发热和注射部位疼痛[53,54]。然而，交叉保护方面的局限性也已明确指出。尽管 EV-A71 和 CV-A16（均属于人类肠道病毒 A 种）在基因上具有相似性，但免疫原性研究表明，EV-A71 疫苗诱导的中和抗体不能交叉中和 CV-A16、CV-A6 或 CV-A10[55-59]。因此，监测数据证实，虽然该疫苗能有效预防 EV-A71 相关的 HFMD，但不能预防其他 CV-A 血清型引起的 HFMD。

除了临床试验外，在中国不同地区（如浙江、广西和北京）开展的真实世界病例对照研究表明，疫苗对 EV-A71 相关手足口病的有效率约为 80%–90%，对接种疫苗儿童的重症病例的有效率超过 95%，而未接种疫苗的儿童则无此效果[60–62]。尽管灭活 EV-A71 疫苗在预防个体接种者罹患 EV-A71 相关疾病方面显示出较高的有效性，但其对手足口病整体传播动态的影响有限。这主要是由于该疫苗缺乏对非 EV-A71 血清型的交叉保护，使得 CV-A6 和 CV-A16 等毒株得以在人群中持续传播。值得注意的是，包括日本和欧洲部分地区等未开展常规疫苗接种的地区在内，全球范围内也观察到了 EV-A71 流行率的下降或降低。这种趋势可能归因于肠道病毒的自然周期性波动以及柯萨奇病毒 A6 型（CV-A6）在全球范围内取代 EV-A71 成为优势血清型[63,64]。然而，来自中国的证据表明，疫苗接种加速了这一转变。与世界其他地区观察到的自然波动不同，EV-A71 在中国的抑制作用持续存在，并且与疫苗接种覆盖率密切相关[65,66]。截至 2021 年，三家生产商已分发超过 1.43 亿剂疫苗，按照两剂接种程序为约 7000 万儿童接种。 根据中国食品药品监督管理总局（NIFDC）的批次放行数据，全国出生队列的累计疫苗接种率为 24.96%（表 1 ）[67]，各省的接种率在 3.09%至 56.59%之间。对中国疾病预防控制中心（CDC）报告的 5060 万例手足口病病例（2008-2024 年）的分析表明，2016 年以前，肠道病毒 A71 型（EV-A71）是疫情的主要病原体，年发病率超过每 10 万人 4000 例，重症率为 1.86%[68]（见补充表 S1）。疫苗引入后，手足口病的流行率和严重程度均显著下降，2020-2022 年期间的重症病例数比 2013 年的峰值（代表历史重症发病率峰值）下降了约 95%，如图 1 所示[69,70]。值得注意的是，在 EV-A71 疫苗引入之前，重症和死亡性手足口病病例的发生率自 2010 年以来就已呈现逐渐下降的趋势。这一趋势可能受到临床管理、早期诊断和公共卫生监测系统改进的影响[71,72]。因此，尽管 EV-A71 疫苗接种计划进一步加速了重症和死亡病例的减少，但它应被视为多种促成因素之一，而非这一趋势的唯一决定因素。虽然自 2018 年以来手足口病的总体发病率有所下降，但确诊病例中非 EV-A71 血清型的相对比例发生了显著变化。这表明，观察到的 CV-A 病毒的优势反映的是报告的手足口病病例中相对增加，而非总感染人数的绝对激增[73,74]。

尽管疫苗取得了成功，但其血清型特异性限制了对其他引起手足口病的肠道病毒的交叉保护作用。监测数据显示，EV-A71 目前仅占手足口病病例的一小部分，而 CV-A6、CV-A10 和 CV-A16 的比例则相应增加 [75]。虽然这种变化与疫苗推广相吻合，但为了避免过度简化，必须考虑其他因素。首先，监测偏差可能发挥了作用：以往的监测重点是 EV-A71 和 CV-A16，而近期广泛应用的广谱分子分型技术自然提高了此前报告不足的血清型（如 CV-A6 和 CV-A10）的检出率。其次，自然波动在全球范围内显而易见：CV-A6 已成为一种主要的手足口病病原体，全球范围内均有疫情报告，最早于 2008 年在芬兰报告 [76,77]。其快速传播可能与其较高的基因重组潜力有关。然而，在中国，空间分析表明疫苗接种与血清型动态变化相关：EV-A71 覆盖率高的地区 EV-A71 下降速度更快，CV-A 替代更为明显，而覆盖率低的地区 EV-A71 的流行时间则更长[78-80]。2018 年至 2022 年，CV-A6 成为中国大陆的主要毒株，而 CV-A10 则相对少见[81-83]。台湾地区则呈现出 CV-A4、CV-A6 和 CV-A10 交替占主导地位的趋势[84-86]，凸显了区域差异（图 2 ）。

4. 中国接种 EV-A71 疫苗前后手足口病的季节性变化

EV-A71 疫苗的接种似乎显著影响了病毒传播的季节性动态（图 3 ）[87,88]。接种疫苗后，中国各地手足口病的季节性特征发生了变化，与接种疫苗前 EV-A71 疫情在特定季节暴发的模式有所不同[89-92]。EV-A71 在 2015-2016 年达到发病高峰，尤其是在 6 月和 7 月的夏季；之后发病率大幅下降，季节性波动较小[93-95]。EV-A71 疫苗接种后，CV-A16 在 2018-2019 年也出现了类似的夏季高峰，之后病例数逐渐下降[96-98]。 EV-A71 和 CV-A16 的流行高峰分别出现在春夏交替期和秋冬交替期，而 CV-A6 的流行高峰出现在夏秋交替期，CV-A10 的流行高峰出现在春夏交替期[99-101]。值得注意的是，来自多个主要地区的监测数据显示，CV-A6 在 2022-2023 年出现反弹。近期来自河南、浙江、江苏和贵州的研究一致表明，在此期间 CV-A6 的发病率超过了其他血清型[102-105]，这表明在 EV-A71 得到控制后，CV-A6 已成为多个地区手足口病的主要病原体。尽管 CV-A10 的发病率仍然较低，但自 2020 年以来呈逐渐上升趋势，尤其是在 5-6 月[106-109]。 EV-A71 疫情的严重程度有所降低，而柯萨奇病毒，特别是 CV-A6 和 CV-A10，则表现出越来越明显的季节性模式，隔年周期性爆发[110-112]。

5. 中国 EV-A71 疫苗接种前后 CV-A 病毒的空间分布格局

对 2017 年至 2022 年 EV-A71 疫苗批次发放数据的分析（表 1 ）表明，疫苗接种率的提高与 EV-A71 相关手足口病发病率的下降之间存在直接相关性。不同地区的疫苗接种率差异导致了截然不同的流行病学结果。在经济发达的沿海城市和长江流域省份，较高的疫苗接种率与 EV-A71 相关手足口病病例数的逐年下降相对应[75,113,114]。相反，由于免疫接种覆盖率不足，农村和经济欠发达地区 EV-A71 引起的手足口病负担仍然很重[115,116]。值得注意的是，EV-A71 的成功控制伴随着柯萨奇病毒 A 感染的显著补偿性增加[117,118]。

在疫苗接种前，手足口病病例主要集中在中国北方，并逐渐向南扩展至秦岭-淮河地区——这是中国南北之间公认的地理和气候分界线（图 4 ）。2013 年至 2016 年间，南方沿海和东南地区也记录到局部暴发。2013 年，肠道病毒 A71 型（EV-A71）是秦岭-淮河地区的主要流行病原体，而丘疹病毒 A16 型（CV-A16）和丘疹病毒 A10 型（CV-A10）的占比较小。区域异质性显著：秦岭-淮河分界线以北的丘疹病毒 A6 型（CV-A6）流行率显著高于南部地区，而在台湾地区，丘疹病毒 A6 型（CV-A6）成为主要病原体，而肠道病毒 A71 型（EV-A71）、丘疹病毒 A10 型（CV-A10）和丘疹病毒 A16 型（CV-A16）的发生率相对较低[119-122]。血清型特异性监测数据显示，疫苗引入后，病原体逐渐被其他病毒取代。中国北方地区手足口病发病率下降至约 50/10 万人口，而中部地区则由广泛流行转变为局部暴发[123-125]。与此同时，CV-A16 逐渐取代 EV-A71 成为主要病原体，反映了疫苗对病原体分布的选择压力。到 2022 年，CV-A6、CV-A16 和其他病原体群已成为全国手足口病的主要流行病原体[126-128]。尽管 EV-A71 的检出率已显著下降，但秦岭-淮河地区南部的发病率仍然高于北部地区；这表明疫苗接种率、人口密度和气候等因素在疫情的区域差异中发挥着重要作用[129,130​​]。

6. 与手足口病相关的 EV-A71 和 CV-A 病毒的基因型

我们对 2008 年至 2024 年间手足口病相关病原体进行了系统发育分析。中国大陆的 EV-A71 毒株主要为 C 基因型，1999 年山东曾报道过零星的 B4 型病例[131,132]。阜阳、安徽、浙江和广东的 EV-A71 主要暴发均与 C4a 基因型相关[133,134]。此外，1996 年山东曾记录到 C3 和 B5 基因型的个例，2024 年也分别发现了 1 例[135]。在台湾，1998 年至 2024 年间检测到了 B4、B5、C1、C2、C5、C4a 和 C4b 基因型，其中 C4a 为主要基因型[136-138]。

2016 年灭活 EV-A71 疫苗引入后，CV-A16 病原体成为主要流行毒株，其中 B1a 和 B1b 亚基因型同时流行。2017 年至 2018 年，B1a 是 CV-A16 的主要流行亚型，随后被 B1b 取代，后者成为 2018 年至 2019 年的主要亚基因型[139-141]。2019 年下半年，CV-A6 在某些地区成为主要的流行病原体。在 2006 年至 2013 年中国大陆有限的 CV-A6 病例中，主要基因型为 B2[142]。2016 年后，主要基因型转变为 D，其中 D3 和 D4 成为 CV-A6 的主要基因型[143,144]。对于 CV-A10，D 基因型在 2004 年至 2009 年间是主要血清型，而 C 基因型在 2009 年后成为主要血清型[145,146]。此外，D2 基因型是中国大陆 CV-A4 的主要基因型[147,148]（图 5 ）。补充表 S2 全面总结了主要肠道病毒血清型、相关基因型、流行时期以及在中国的主要地理分布。这些数据共同揭示了肠道病毒进化的动态特性，以及疫苗诱导的选择压力、病毒适应性和流行病学传播模式之间复杂的相互作用。

7. 局限性

本综述存在一些回顾性监测数据分析固有的局限性。首先，关于环境和社会经济因素的影响，我们的分析依赖于国家和省级汇总数据。虽然既往研究表明气象变量（例如温度、湿度）和人口密度会影响手足口病的传播，但由于缺乏详细的个体层面协变量数据，我们无法在本综述中定量证实这些具体相关性。其次，研究结果可能受到监测和报告偏差的影响。由于中国手足口病监测系统主要为被动式，轻症或无症状病例的报告可能低于重症病例，这可能导致对实际疾病负担的低估。第三，实验室确诊存在抽样偏差。临床标本优先用于重症或死亡病例，这可能会使观察到的血清型分布产生偏差，可能高估毒株（例如 EV-A71）的比例，同时低估毒株（例如 CV-A16）在常规数据集中的比例。最后，在 2018 年之前的监测报告中，非 EV-A71 和非 CV-A16 毒株的历史分类被归入通用的“其他”类别，这限制了我们精确追踪 CV-A6 等新兴血清型在成为主要流行毒株之前的长期基线的能力。

8. 结论

全国范围内接种 EV-A71 疫苗显著降低了 EV-A71 相关重症病例和死亡率，凸显了其在减轻疾病负担和保障儿童健康方面的有效性。然而，疫苗接种也改变了手足口病的季节性流行病学模式和主要病原体的地理分布。柯萨奇病毒因此逐渐成为优势病原体，导致新的流行病学格局，需要进一步研究其长期趋势并优化疫苗接种策略。

我们建议未来的疫苗研究人员优先研发一种能够同时靶向肠道病毒 A71 型和主要柯萨奇病毒血清型的多价疫苗。此外，我们认为，加强对手足口病的长期监测至关重要，以便监测疫苗接种后病毒谱的变化，并评估疫苗在不同人群中的保护效果。这种方法将有助于进一步减轻手足口病对全球健康的负担。

9. 专家意见

手足口病在亚洲仍然是一个重要的公共卫生问题，尤其是在五岁以下儿童中。手足口病以发热、水疱疹和疼痛性溃疡为特征，传染性极强，在某些情况下还会导致严重的神经系统并发症。2016 年中国引入灭活的 EV-A71 疫苗是控制 EV-A71 相关手足口病的一个关键进展，显著降低了重症和死亡病例。尽管在降低死亡率方面取得了成功，但由非 EV-A71 肠道病毒引起的病例仍然给医疗系统和家庭带来沉重的经济负担。

然而，血清型特异性免疫可能与手足口病病原体流行病学格局的转变有关。柯萨奇病毒 A 血清型，特别是 CV-A6、CV-A10、CV-A16 和 CV-A4，已成为主要的流行病原体，且具有明显的地域分布特征。CV-A6、CV-A4 和 CV-A10 主要流行于中国南方，而 CV-A16 则在北方地区更为常见。值得注意的是，CV-A6 的优势流行给临床诊断带来了新的挑战，因为它常伴有非典型表现，例如甲剥离（指甲脱落）和大面积脱屑。这些非典型症状与当前指南所针对的经典表现往往存在显著差异，可能导致临床误诊。

目前，许多地区的常规监测通常仅区分“EV-A71”、“CV-A16”和其他血清型，不足以追踪这些不同 CV-A 血清型的具体传播情况。一线临床环境中缺乏快速的血清型特异性鉴定，进一步阻碍了对疾病负担的精确评估。鉴于手足口病流行病学的不断演变，持续的病毒学和流行病学监测对于检测血清型转变、评估疫苗有效性以及识别新出现的变异株至关重要。展望未来，能够快速进行血清分型的即时检测（POCT）在临床上的广泛应用，将有助于提高诊断准确性并指导公共卫生应对措施。将分子诊断与国家监测系统相结合，将有助于及时采取公共卫生应对措施，并为疫苗株的选择提供依据。

虽然 EV-A71 疫苗已显著降低了中国重症手足口病病例数，但非 EV-A71 柯萨奇病毒的持续传播暴露出血清型特异性疫苗接种的局限性。鉴于手足口病存在神经系统风险且对儿童的影响尤为严重，因此必须继续将其作为公共卫生工作的重点。开发针对主要柯萨奇病毒血清型的多价疫苗对于扩大保护范围和降低手足口病总体负担至关重要。然而，此类疫苗的研发面临着诸多科学挑战。如何优化多种抗原的相容性，以确保免疫原性平衡且互不干扰，仍然是这些候选疫苗进入临床应用前必须解决的关键难题。

除了传统的灭活疫苗外，病毒样颗粒（VLP）疫苗、mRNA 平台以及靶向病毒保守区域的广谱抗病毒药物的研究，代表着未来防控的一个充满希望的前沿领域。具体而言，开发有效的抗病毒药物对于治疗疫苗接种失败或未接种疫苗的重症病例至关重要，填补了当前治疗领域的重要空白。未来的疫苗研发应考虑病毒流行率和遗传多样性的区域差异，以优化疫苗覆盖率。中国的经验为单价疫苗对病原体动态的影响提供了宝贵的见解。实施 EV-A71 免疫接种的国家应预见到血清型的更替，并制定相应的适应性策略。加强多价疫苗研发和跨境监测方面的国际合作对于控制手足口病的传播至关重要。我们预计，在未来十年内，多价疫苗很可能取代目前的单价疫苗策略，并最终纳入扩大免疫规划（EPI），以实现全面防控。

文章亮点

• EV-A71 疫苗接种有助于减少中国重症和致命性手足口病病例。

• 灭活的 EV-A71 疫苗不能提供针对其他手足口病血清型的交叉保护，这可能是导致中国近期病原体谱发生变化的原因之一。

• CV-A6、CV-A10、CV-A16 和 CV-A4 已成为中国手足口病的主要病原体。CV-A6、CV-A10 和 CV-A4 在南方地区占主导地位，而 CV-A16 在北方地区更为常见。

• 长期系统发育监测凸显了动态的进化格局，其特点是 EV-A71 C4a 持续占主导地位，以及 CV-A16 (B1a/B1b)、CV-A6 (B2 至 D3) 和 CV-A10 (D 至 C) 群体内发生显著的基因型转变。

• 优先研发多价手足口病疫苗和动态疾病监测应成为亚太地区乃至全球公共卫生的当务之急。

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