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| 受理号: | CXSS2000003 | 药品名称: | 肠道病毒71型灭活疫苗（Vero细胞） |
| 药品类型: | 预防用生物制品 | 注册分类: | 14 |
| 承办日期: | 2020-01-23 | 公示日期: | 2022-05-26 |
| 企业名称: | 北京科兴生物制品有限公司 | ||
| 相关附件信息 | |||
| 附件1：肠道病毒71型灭活疫苗（Vero细胞） （CXSS2000003）-申请上市技术审评报告.pdf | |||
| 附件2：肠道病毒71型灭活疫苗（Vero细胞） （CXSS2000003）-说明书.pdf | |||
肠道病毒 71 型灭活疫苗
( Vero 细胞)
( CXSS2000003 )
申请上市技术审评报告
国家药品监督管理局药品审评中心 2022 年 5 月
目录
批准日期：2021 年 6 月 8 日
批准文号：国药准字 S20150017
肠道病毒 71 型灭活疫苗（Vero 细胞）
| 名称 | 地址 | |
| 上市许可持有人 | 北京科兴生物制品有 限公司 | 北京市海淀区上地西路 39 号 |
| 生产企业 | 北京科兴生物制品有 限公司 | 北京市昌平区中关村科技园区昌 平园智通路 15 号 |
| 通用名 | 肠道病毒 71 型灭活疫苗(Vero 细胞) |
| 英文名 | Enterovirus Type 71 Vaccine (Vero Cell), Inactivated |
| 化学名 | 不适用 |
| 化学结构 | 不适用 |
| 分子式/分子量 | 不适用 |
| 结构特征 | □新化学实体 □已有化合物的成盐或酯等 口不适用 □其他： |
| 剂型及规格 | 注射剂。每瓶（支）0.5ml，每 1 次人用剂量为 0.5ml， 含肠道病毒 71 型灭活疫苗中和抗体效价不低于 3.0EU(EU 代表中和抗体效价单位)。 |
| 适应症等 | 口适应症 □功能主治 口接种人群 |
| 本品适用于 6 月龄至 71 月龄 EV71 易感者。 本品用于预防 EV71 感染所致的手足口病。但本品不 能预防其他肠道病毒（包括柯萨奇 A 组 16 型等病 毒）感染所致的手足口病。 | |
| 用法用量 | 本品推荐肌肉注射，注射前须摇匀，于上臂三角肌肌 内注射。 基础免疫程序为 2 剂次，间隔 1 个月。每次接种剂量 为 0.5ml。本品是否需要进行加强免疫暂未确定。 |
| 受理的注册分类 | 预防用生物制品 14 类 |
| 完成的临床试验内容 | 境内□ Ⅰ期□Ⅱ期☑Ⅲ期 境外□ Ⅰ期□Ⅱ期□Ⅲ期 其他： |
| 临床试验的合规性 | 临床试验批件号：2017L04951 伦理审查批件： ☑有□无 知情同意书： ☑有□无 |
| 附条件批准 | □是 ☑否 |
| 优先审评审批 | □是 ☑否 □（ 一）临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病 等疾病的创新药和改良型新药； □（ 二）符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂量和规 格； □（ 三）疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗； □（ 四）纳入突破性治疗药物程序的药品； □（ 五）符合附条件批准的药品； □（ 六 ）国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情 况。 |
| 申报情况 | □首次申请上市 ☑增加新适应症 |
受理日期：2020 年 1 月 19 日 召开会议情况：
| 序号 | 会议名称 | 会议时间 |
| 1 | 综合审评会 | 2020 年 8 月 31 日 |
补充资料及沟通交流情况：
2020 年 9 月 17 日中心第一次发出补充资料通知， 申请人 2020 年 9 月 30 日补回资料。
2020 年 11 月 30 日中心发出第二轮补充资料通知，申请人 2020 年 12 月 16 日补回资料。
无。
申请人说明从获得药品注册至今，生产工艺、注册标准及检验方法均未发 生任何变化；本次为申请增加适用人群，不启动生产现场检查和样品检验。
申请人说明从获得药品注册至今，生产工艺、注册标准及检验方法均未发 生任何变化；本次为申请增加适用人群，不启动生产现场检查和样品检验。
2020 年 7 月 30 日-8 月 22 日，国家药品监督管理局食品药品审核查验中 心对本品开展药物临床试验数据现场核查。核查未发现真实性问题，存在规范 性问题。经申请人说明解释， 审评认为不至对本品的整体评价造成影响。
我国手足口病（HFMD）疫情形势依旧严峻，近年来报告病例数均约 200 万/年，长期居于丙类传染病首位。HFMD 主要发生在 5 岁以下儿童（占 90%）。 其中 1 岁组发病水平最高，2 岁组次之，发病率随年龄增长而下降；6 月龄以 下因母传抗体保护和暴露机会较少，发病水平相对较低。HFMD 可由多种病原 体引起，全国范围看EV71 仍为我国手足口病，尤其是重症和死亡的主要病因。 本品于 2015 年 12 月获准用于 6 月龄至 3 岁人群，预防 EV71 感染所致的手足 口病；本次申请增加适用于 36 月龄至 71 月龄人群。
2015 年以来，境内先后批准了多个 EV71 灭活疫苗注册上市，境外尚无同 类疫苗上市。
本次申报资料未提供新的药理毒理研究资料，有效性、安全性参考临床试 验结果及评价。
不适用。
试验设计：采用随机、双盲、对照试验设计，评价 36-71 月龄儿童应用本 品非劣效于对照疫苗，同时采用桥接试验设计评价本品应用于 36-71 月龄儿童 非劣效于 6-35 月龄婴幼儿。选择 600 名 36-71 月龄儿童，按照 1:1 比例随机分 成 2 组，分别接种本品和对照疫苗； 此外选择 300 名 6-35 月龄婴幼儿接种本 品。免疫程序均为 2 剂次，间隔 30 天。每剂接种后观察 30 分钟即时反应，收
集 0-7 天的局部和全身征集性不良事件，以及 0-30 天非征集性不良事件，并 完成接种后 6 个月内 SAE 监测。所有受试者在免疫前及全程免疫后 30 天采集 血清样本，用于 EV71 中和抗体检测。对照疫苗为中国医学科学院医学生物学 研究所的肠道病毒 71 型灭活疫苗（人二倍体细胞）。
研究终点与评价：免疫原性主要终点包括全程免疫后 30 天 EV71 中和抗 体阳转率（按≥1:8 计算）、全程免疫后 30 天 EV71 中和抗体 GMT（易感受试 者）。 免疫原性次要终点包括全程免疫后 30 天 EV71 中和抗体分别按 ≥1:16/1:32/1:64 计算的阳转率； 全程免疫后 30 天 EV71 中和抗体分别按 ≥1:8/1:16/1:32/1:64 计算的阳性率；全程免疫后 30 天 EV71 中和抗体 GMT。中 和抗体测定根据世界卫生组织标准方法，采用 Vero 细胞培养微量中和试验（细 胞病变法）进行。
入排标准：入选 6-71 月龄健康人群，未接种过 EV71 疫苗、无手足口病 史、未发热者，其余入排标准与同类疫苗基本一致。
免疫原性结果：研究共入组 900 例受试者，试验组（36-71 月龄儿童接种 本品）共 288 例受试者进入 PPS 集。免前抗体基线：试验组和 36-71 月龄对照 组免前抗体阳性率(≥1:8）分别为 36.81%和 43.34%；免前 GMT 分别为 20.9 和 33.2。两组免前阳性率无统计学差异，但免前 GMT 对照组略高于试验组； 试验组和 6-35 月龄对照组免前抗体阳性率(≥1:8）分别为 36.81%和 14.60%， 免前 GMT 分别为20.9 和 7.8，试验组免前抗体阳性率和 GMT 均高于对照组。 全程免后 30 天抗体：（ 1 ）以全人群计， 1 ）阳性率，试验组和 36-71 月龄对 照组免后抗体阳性率(≥1:8）均为 100%；阳性率(≥1:16）分别为 99.31%和 99.66%；阳性率(≥1:32）分别为 98.26%和 98.63%；阳性率(≥1:64）分别为 95.83%和 94.88%；两组免后抗体阳性率无统计学差异。试验组和 6-35 月龄对 照组免后抗体阳性率(≥1:8）均为 100%；阳性率(≥1:16）分别为 99.31%和 97.45%；阳性率(≥1:32）分别为 98.26%和 93.43%；阳性率(≥1:64）分别为
95.83%和 89.42%；两组免后抗体阳性率(≥1:8 和≥1:16）无统计学差异、免后 抗体阳性率(≥1:32 和≥1:64）试验组高于对照组。2）阳转率， 试验组分别以 ≥1:8/1:16/1:32/1:64 为阳转标准计算阳转率为 95.49% 、94.79% 、93.75%和 91.67%。试验组与 36-71 月龄对照组的阳转率相比达到非劣效要求。试验组与 6-35 月龄对照组以 1:8 为阳转标准的阳转率率差为-6.29%，以 1:16/1:32/1:64 为 阳转标准的阳转率达到非劣效。3 ）GMT，试验组免后抗体 GMT 为 1012.3， 与 36-71 月龄对照组相比无统计学差异，高于 6-35 月龄对照组。（2）以易感 人群（免前抗体<1:8）计，1 ）阳转率，试验组分别以≥1:8/≥1:16/1:32/1:64 为阳 转标准计算阳转率为 100.00%、98.90%、97.25%和 93.96%，与各对照组相比， 均达到非劣效要求。2）GMT，试验组免后抗体 GMT 为 370.0，与各对照组相 比，均达到非劣效要求。（3 ）免疫持久性：本研究未进行免疫持久性研究， 提供了注册上市批件要求的 6-35 月龄持久性结果：在全程免后第 56 天，第 8 、 14、26、64 个月，试验组抗体 GMT 分别为 97.31、64.71、76.82、70.06、141.42 ， 对照组 GMT 分别为 4.66、7.21、8.38、9.24、71.83，试验组抗体阳性率和 GMT 在免后各时间点均高于安慰剂组，同时观察到试验组和安慰剂组第 64 月的抗 体 GMT 均高于第 26 月的现象，提示试验组和安慰剂组均可能有受试者发生 了自然感染，现有数据无法体现本品首剂免后 26 个月之后的免疫持久性真实 情况。建议继续开展本品于 6-71 月龄人群的免疫持久性研究，建议至少评价 至儿童发病率较高的年龄上限。
本研究未发现数据质量、统计分析方法问题。敏感性分析与主要分析结论 一致，各亚组点值趋势与总人群一致。 经复核，全人群与易感人群阳转率与 GMT 结果，均能达到非劣效假设。
本品 III 期临床试验设计总体科学、合理。审评按照该类疫苗扩展人群统 一的免疫原性终点和评价标准要求进行评价，免疫原性能达到评价标准。审评 基本认可本品的免疫原性。
本研究共入组 900 例受试者，其中 300 例 36-71 月龄受试者接种了至少一 剂次本品。本品总体不良反应发生率为 47.00%，其中全身不良反应发生率 40.67%，局部不良反应发生率为 11.67%。全身不良反应中各症状发生率分别 为：发热 34.00%，食欲不振 4.67%，疲劳乏力 3.67%，烦躁 3.67%，腹泻 3.33% ， 变态反应 3.33%，恶心呕吐 2.00%。局部不良反应各症状发生率：疼痛 9.67% ， 红 2.00%，硬结 1.67%，肿 1.33%，瘙痒 0.67%。试验组接种疫苗后 1、2、3 级 不良反应发生率分别为 30.67% 、14.00%、2.33%。总体的不良反应发生率及总 体严重程度的组间比较无统计学差异。试验组共发生 16 例 30 例次 SAE（发 生率为 5.33%），SAE 发生率试验组与 6-35 月龄对照组无统计学差异，试验 组略高于 36-71 月龄对照组。试验组发生 1 例过敏性紫癜，判定为疫苗接种可 能有关。
主要安全性结果复核一致。与对照疫苗相比，研究未提示安全性风险增加， 本品具有良好的安全耐受性。申请人应继续进行本品的安全性信息收集和定期 上报，以及同类品种上市后报告的新增不良反应发生情况。
本品临床试验中观察到的不良反应基本同同类疫苗，严重程度均以 1 、2 级为主。针对临床试验中观察到的不良反应，应如实纳入本产品的说明书，确 保上市后实际应用中的提示和对症处理的支持作用。本次研究发生 1 例严重不
良反应，为过敏性紫癜，列入说明书予以充分提示。对于接种本品后有可能出 现的罕见不良反应，在接种时需要必要的监护和治疗措施，如备有肾上腺素， 以备偶有过敏反应发生时急救用。接种后至少需要于接种现场观察 30 分钟。
同类产品国外临床试验与上市后监测显示，接种后有可能出现的其他不良 反应，同样应将上述不良反应纳入本产品说明书中。要求申请人继续开展上市 后安全性监测。
我国手足口病（HFMD）疫情形势依旧严峻，主要发生在 5 岁以下儿童（占 90%）。HFMD 可由多种病原体引起，全国范围看 EV71 仍为我国手足口病， 尤其是重症和死亡的主要病因。
本研究结果显示免疫原性结果均达到非劣效要求，即 36-71 月龄儿童应用 本品后免疫原性非劣效于对照疫苗， 同时非劣效于 6-35 月龄婴幼儿，可合理 预期本品接种后的有效性。36-71 月龄人群接种本品安全性特征（症状、发生 率、严重程度等）与对照疫苗基本可比，不良反应多为疫苗常规症状，严重程 度以 1 、2 级为主，总体风险可以接受。综合评估，本品增加 36-71 月龄适用 人群的获益大于风险。
【接种对象】增加 36-71 月龄人群，变更为“适用于 6 月龄至 71 月龄 EV71 易感者”。 【不良反应】按照常规要求更新了本次研究的相关信息、上市后监 测和同类产品相关不良事件/反应信息，其中过敏性紫癜作为严重不良反应在 “临床试验”部分进行提示。【注意事项】中增加对预充注射器外观或内容物异 常的提示。 【生产企业】项下网址变更。
经风险获益评估，现有研究和数据支持本品上市用于预防 EV71 感染所致 的手足口病，适用人群增加 36-71 月龄人群，【接种对象】变更为“适用于 6 月 龄至 71 月龄 EV71 易感者”。
建议申请人结合补充申请（CYSB2000161 ）批件要求， 继续开展 6-71 月 龄免疫持久性研究，建议至少评价至儿童发病率较高的年龄上限。
申请人应继续进行本品的安全性信息收集和定期上报，以及同类品种上市 后报告的新增不良反应发生情况。