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| 受理号: | CXSS2000003 | 药品名称: | 肠道病毒71型灭活疫苗（Vero细胞） |
| 药品类型: | 预防用生物制品 | 注册分类: | 14 |
| 承办日期: | 2020-01-23 | 公示日期: | 2022-05-26 |
| 企业名称: | 北京科兴生物制品有限公司 | ||
| 相关附件信息 | |||
| 附件1：肠道病毒71型灭活疫苗（Vero细胞） （CXSS2000003）-申请上市技术审评报告.pdf | |||
| 附件2：肠道病毒71型灭活疫苗（Vero细胞） （CXSS2000003）-说明书.pdf | |||
核准日期：2015 年 12 月 30 日
修改日期：2016 年 03 月 03 日 2020 年 08 月 11 日
2021 年 03 月 04 日 2021 年 XX 月 XX 日
肠道病毒 71 型灭活疫苗（Vero 细胞）说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称：肠道病毒 71 型灭活疫苗（Vero 细胞） 商品名称：益尔来福 ®
英文名称：Enterovirus Type 71 Vaccine (Vero Cell), Inactivated
汉语拼音：Changdao Bingdu 71 Xing Miehuo Yimiao（Vero Xibao） 【成分和性状】
本品系用肠道病毒 71 型（EV71 H07 株）接种非洲绿猴肾细胞（简称 Vero 细胞），经培养、收获病毒液、灭活病毒、浓缩、纯化和氢氧化铝吸附制成，为 乳白色混悬液体，可因沉淀而分层，易摇散。
主要成分：灭活的 EV71 病毒。
辅料：氢氧化铝、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、注射用水等。 本品不含防腐剂。
【接种对象】
本品适用于 6 月龄至 71 月龄 EV71 易感者。 【作用与用途】
接种本品可刺激机体产生抗 EV71 的免疫力，用于预防 EV71 感染所致的手 足口病。但本品不能预防其他肠道病毒（包括柯萨奇 A 组 16 型等病毒）感染所 致的手足口病。
【规格】
每瓶（支）0.5ml，每 1 次人用剂量为 0.5ml，含肠道病毒 71 型灭活疫苗中 和抗体效价不低于 3.0EU(EU 代表中和抗体效价单位)。
【免疫程序和剂量】
用法：本品推荐肌肉注射，注射前须摇匀。于上臂三角肌肌内注射。 用量：基础免疫程序为 2 剂次，间隔 1 个月。每次接种剂量为 0.5ml。 本品是否需要进行加强免疫暂未确定。
【不良反应】
1. 临床试验
本品在国内进行的系列临床试验受试者总数为 13083 人，其中接种不同剂 量本品 7233 人。作为关键注册研究的为 6-35 月龄保护效力试验 10077 人、36- 71 月龄免疫原性桥接试验 898 人。
按国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐不良反应的发生率表示为：十分 常见(≥10%），常见（1%～10%，含 1%），偶见（0.1%～1%，含 0.1%），罕见 （0.01%～0.1%，含 0.01%），十分罕见（＜0.01%），进行如下描述：
全身不良反应：
十分常见：发热、腹泻
常见：食欲减退、烦躁、恶心/呕吐、疲乏、超敏反应
偶见：皮疹、咳嗽、流涕、感冒/上呼吸道感染症状
局部不良反应：
常见：红斑、肿胀、硬结、疼痛、瘙痒
偶见：皮疹
严重不良反应
本疫苗临床试验期间发生 1 例严重不良反应，为过敏性紫癜。
国内Ⅲ期临床保护效力试验在 10077 名 6-35 月龄健康儿童中按 0 、28 天免 疫程序接种两剂本品（400U）或安慰剂，其中接种本品 5044 人，安全性监测 1 年。本品和安慰剂接种后 0-56 天不良反应发生率分别为 51.70%和 52.77%，其 中征集性全身反应发生率分别为 45.56%和 46.53%，症状为发热、腹泻、食欲减 退、恶心/呕吐、烦躁等，以发热、腹泻为主，呈一过性；征集性局部不良反应 分别为 13.88%和 13.59%，症状为接种部位红斑、硬结、疼痛、肿胀、瘙痒等， 以 1 级（轻度）为主，持续时间不超过 3 天，可自行缓解；本品和安慰剂组非 征集性不良反应发生率均小于 1%；严重程度达到 3 级以上的所有症状均无组间 差异。不良反应均以首剂较高，未见随接种剂次增加的趋势。
国内扩大使用人群试验在 599 名 36-71 月龄健康儿童按 0 、30 天免疫程序接 种两剂本品或同类对照疫苗，其中接种本品 300 人，安全性监测期 6 个月。本 品和同类对照疫苗首剂接种至全程免后 30 天不良反应发生率分别为 47.00%和 44.82%，均为征集性反应，其中全身反应发生率分别为 40.67%和42.14%，症状 为发热、食欲减退、烦躁、腹泻、变态反应、恶心/呕吐等，以 1 或 2 级发热 （轻度或中度）为主；征集性局部反应分别为 11.67%和 7.69%，症状为接种部 位疼痛、红斑、硬结、肿胀、瘙痒等，以 1 级（轻度）疼痛为主。
2. 上市后监测
除了前述临床试验中报告的不良反应外，本品在上市使用后还报告了以 下不良事件。这些不良事件来自Ⅳ期临床试验及自发报告，其中自发报告的 人群数量和特征难以确定，因此无法准确地计算上市后监测不良事件发生频 率或确定其与本品接种之间的因果关系。
全身性及接种部位各种反应：发热 (≥39.1℃)、瘙痒、寒战
皮肤及皮下组织类反应：斑疹、丘疹、斑丘疹、水疱疹、荨麻疹、过敏 性皮炎
胃肠系统：肠炎
神经系统：发热惊厥
3. 其他
其他病毒类灭活疫苗在上市使用过程中还观察到如下不良反应：1）接种部 位局部淋巴结肿大；2）疫苗任一组分引起的变态/过敏反应：过敏性休克；3） 血小板减少性紫癜等。虽然在本品上市前临床研究中尚未观察到前述不良反应， 但仍需在本品使用中关注。
如出现以上未提到的不适感觉，应及时与医生取得联系。 【禁忌】
下列情况严禁使用本品：
（1）已知对本品任何一种成分过敏者，及庆大霉素过敏者。
（2）发热、急性疾病期患者及慢性疾病急性发作者。
（3）严重慢性疾病、过敏体质者禁用。
【注意事项】
（1）本品严禁血管内注射。
（2）应备有肾上腺素等药物和设备，以备偶有发生严重过敏反应时急救用。受 种者在接种本品后应在现场观察至少30 分钟。
（3）下列情况应慎重使用本疫苗：
①患有血小板减少症或者出血性疾病者，肌肉注射本品可能会引起出血。
②正在接受免疫抑制治疗或免疫功能缺陷的患者，接种本品产生的免疫反 应可能会减弱。接种应推迟到治疗结束后或确保其得到了很好的保护。对 慢性免疫功能缺陷的患者，即使基础疾病可能会导致有限的免疫反应，也 推荐接种本品。
③未控制的癫痫患者和其他进行性神经系统疾病患者，如格林巴利综合征 等。
（4）同其它疫苗一样，接种本品的人群不一定产生 100%的保护效果。
（5）本品须置于儿童不可触及处。
（6）使用时应充分摇匀，如疫苗瓶或注射器有裂纹、标签不清或失效、疫苗瓶 内有异物时均不得使用。
（7）开启疫苗瓶和注射时，切勿使消毒剂接触疫苗。
（8）本品严禁冻结。开启后应立即使用。
（9）接种本品与注射人免疫球蛋白应至少间隔 1 个月，以免影响免疫效果。
【药物的相互作用】
（1）与其他疫苗同时接种：本品尚未进行同期（先、后或同时）接种其他疫苗 对本疫苗免疫原性影响的临床研究。目前尚无数据可以评价本品与其他疫 苗同时接种的影响。
（2）免疫抑制药物：免疫抑制剂、化疗药物、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒素 类药物、皮质类固醇类药物等，可能会降低机体对本品的免疫应答。
（3）正在接受治疗的患者：对于正在使用药物的人群，为避免可能的药物间相 互作用，接种本品前建议咨询专业医师。
【临床试验】
（1）Ⅲ期关键性注册临床试验
本品国内Ⅲ期关键性注册临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心 研究设计，评价 10077 名6-35 月龄健康儿童受试者基础免疫在 0 天和 28 天接种 本品（400U）2 剂次的保护效力、安全性和免疫原性。
1）保护效力试验结果
本研究临床主要终点为接种本品或安慰剂的受试者在有效随访期（1 年内） 由EV71 病毒感染引起的手足口病的发生率。病例判定标准：临床手足口病诊断 且病原学检测（以肠道病毒核酸检测为主）阳性。所有病例均经过病原学结果 复测和专家组进行病例确认。临床试验结果：FAS 集（10069 例）全程免疫本品 1 年 内 预 防 由 EV71 感 染 所 致 的 任 何 程 度 手 足 口 病 的 保 护 效 力 为 94.6%(95%CI:86.6-97.8)；PPS 集（9165 例）为 94.3%(95%CI: 86.1-97.7)。整体 人群和各年龄段保护效力、发病密度和效果指数结果详见下表 1-4 所示，其中发 病密度及保护率采用 Poisson 回归模型计算。
本研究未观察到本品对其它肠道病毒（如柯萨奇 A 组 16 型）感染导致的手 足口病的保护。
表1 全程免疫后1年内对手足口病的预防保护效果(FAS集)
| 分析项 | 本品（4973.2 人年） | 安慰剂（4873.0 人年） | 发病保护率 （95%CI） | ||||
| 发病数 | 发病密度(%) | 95%CI | 发病数 | 发病密度(%) | 95%CI | ||
| EV71 感染手足口病 | 5 | 0.101 | 0.042-0.242 | 90 | 1.847 | 1.502-2.271 | 94.6(86.6-97.8) |
| EV71 感染重症手足口病 | 0 | 0.000 | 0.000-0.161 | 8 | 0.164 | 0.082-0.328 | 100.0(42.6-100.0) |
| CA16 感染手足口病 | 264 | 5.308 | 4.705-5.989 | 284 | 5.828 | 5.188-6.547 | 8.9(-7.7-23.0) |
| 其它肠道病毒感染手足口病 | 244 | 4.906 | 4.328-5.562 | 281 | 5.766 | 5.130-6.482 | 14.9(-1.0-28.3) |
表2 全程免疫后1年内预防EV71感染的手足口病的发病密度
FAS PPS
| 发病密度 n(%) | 5(0.101) | 90(1.847) | 5(0.110) | 87(1.936) |
| 95%可信区间 | 0.042-0.242 | 1.502-2.271 | 0.046-0.263 | 1.569-2.388 |
| 观察人年数 | 4973.2 | 4873.0 | 4568.9 | 4494.9 |
表3 全程免疫后1年内预防EV71感染的手足口病的效果指数
| 变量 检验方法 | FAS | PPS | ||
| 统计量 | P | 统计量 | P | |
| 效果指数 RR（95%CI） | 18.35(7.46-45.13) | <0.0001 | 17.67(7.18-43.52) | <0.0001 |
表4 各年龄段全程免疫后1年内对EV71感染的手足口病的预防保护效果
| 年龄段 | 本品（4973.2 人年） | 安慰剂（4873.0 人年） | 发病保护率 | 发病保护率 | ||||||
| 发病 数 | 人年 数 | 发病密 度(%) | 95%CI | 发病 数 | 人年数 | 发病密 度(%) | 95%CI | （%） | 95%CI | |
| 6-11 月龄 | 3 | 1177.4 | 0.255 | 0.082-0.790 | 17 | 1155.9 | 1.471 | 0.914-2.366 | 82.7 | 40.9-94.9 |
| 12-23 月龄 | 2 | 2452.9 | 0.082 | 0.020-0.326 | 57 | 2397.4 | 2.378 | 1.834-3.082 | 96.6 | 86.0-99.2 |
| 24-35 月龄 | 0 | 1342.9 | 0.000 | – | 16 | 1319.7 | 1.212 | 0.743-1.979 | 100.0 | – |
本品还进行了接种第2年的临床持续保护力观察（试验组观察4881.0人年， 安慰剂组观察4771.8人年）， 估计疫苗预防EV71感染手足口病 的保护率为 95.1%(95%CI:63.6-99.3)。
2）免疫原性及持久性研究结果
本研究免疫原性观察亚组进行了免后为期两年的持久性研究，评价接种两 剂免疫后抗 EV71 中和抗体阳转率（免前抗体阴性易感者免后中和抗体≥1:8 ，免 前抗体阳性非易感者免后中和抗体 4 倍及以上增长） 和抗体几何平均滴度 （GMT）。结果如表 5 所示。
表 5 免疫原性亚组人群全程免疫后不同时期抗体水平和阳转率(PPS)*
| 统计项 | 免前 | 2 剂免后 | ||||
| 1 个月 | 7 个月 | 13 个月 | 25 个月 | |||
| 本品 | N=579 | N=579 | N=550 | N=528 | N=480 | |
| GMT(95%CI) | 7.49 (6.58-8.52) | 165.79 (145.85-188.45) | 88.77 (77.76-101.33) | 92.12 (81.40-104.25) | 56.34 (48.79-65.06) | |
| 阳转数(%) | – | 553(95.51) | 506(92.00) | 476(90.15) | 365(76.04) | |
| 阳性数 (%) | 87(15.03) | 572(98.79) | 546(99.27) | 524(99.24) | 429(89.38) | |
| 安慰剂 | GMT(95%CI) 阳转数(%) 阳性数 (%) | N=571 8.23 (7.19-9.43) – 103(18.04) | N=571 8.90 (7.69-10.29) 20(3.50) 112(19.61) | N=548 12.50 (10.58-14.77) 77(14.05) 154(28.10) | N=522 13.19 (11.15-15.60) 107(20.50) 181(34.67) | N=481 14.65 (12.51-17.15) 119(24.74) 195(40.54) |
*中和抗体测定根据世界卫生组织标准方法，采用Vero 细胞培养微量中和试验（细胞病变法）
进行。
（2）扩大使用人群临床试验
本品国内扩大使用人群临床试验采用随机、双盲、阳性对照结合桥接试验 设计，评价 36-71 月龄儿童应用本品的免疫原性和安全性。共入组 36-71 月龄儿 童 600 例，按照 1:1 比例随机接种两剂本品或同品种对照疫苗，6-35 月龄婴儿 300 例接种两剂本品，免疫程序均为 0 、30 天。36-71 月龄儿童接种两剂本品 1 个月后，易感人群（免前中和抗体＜1:8）符合方案集（PPS）中，分别以 1:8/1:16/1:32/1:64 为阳性界值的抗 EV71 中和抗体阳转率分别为 100.00% ， 98.90% ，97.25%和 93.96% ，抗体几何平均滴度（GMT）为 370.0，易感人群 36- 71 月龄试验组阳转率和 GMT 均非劣效于 36-71 月龄对照组和 6-35 月龄对照组。 全人群符合方案集（PPS）中，分别以 1:8/1:16/1:32/1:64 为阳性界值的抗 EV71 中和抗体阳转率分别为 95.49% ，94.79% 、93.75%和 91.67% ，GMT 为 1012.3 。 按 1:8 为抗体阳性界值的阳转率和GMT 结果如表 6 所示。
表 6 全程免疫后 1 个月抗体水平和阳转率（按 1:8 为阳性界值）（PPS）
| 人群 | 统计项 | 36-71 月龄 本品 (T) | 36-71 月龄 对照疫苗 (C1) | 6-35 月龄 本品 (C2) | 差值/比值 (T-C1) (95%CI) | 差值/比值 (T-C2) (95%CI) |
| 易 感人 群 | N | 182 | 166 | 234 | ||
| 阳转数(%) | 182(100.00) | 166(100.00) | 234(100.00) | 0.00 | 0.00 | |
| (95%CI) | (97.99,100.00) | (97.80,100.00) | (98.44,100.00) | (-2.07,2.07) | (-2.07,1.62) | |
| GMT | 370.0 | 296.2 | 176.5 | 1.25 | 2.10 | |
| (95%CI) | (312.6,438.0) | (248.2,353.4) | (152.1,204.9) | (0.98,1.60) | (1.67,2.62) | |
| 全人群 | N | 288 | 293 | 274 | ||
| 阳转数(%) | 275(95.49) | 252(86.01) | 270(98.54) | 9.48 | -3.05 | |
| (95%CI) | (92.40-97.57) | (81.50-89.77) | (96.30,99.60) | (4.92,14.37) | (-6.29,-0.25) | |
| GMT | 1012.3 | 870.8 | 294.5 | 1.16 | 3.44 | |
| (95%CI) | (832.1,1231.5) | (717.0,1057.6) | (240.9,360.1) | (0.88,1.53) | (2.60,4.55) |
注: T:本品 36-71 月龄试验组，C1:同品种疫苗 36-71 月龄对照组，C2：本品 6-35 月龄对照组； 非劣效界值：阳转率差值（试验组-对照组）95%CI 下限大于-5%；GMT 比值（试验组/对照 组）95%CI 下限大于>0.67。
在以上临床试验中获得的安全性数据请参见【不良反应】项。
本品还采用接种人体后 1 个月的血清样品进行了针对 7 个不同基因亚型共计 20 个病毒株的 EV71 毒株交叉中和试验，毒株包括 A 基因型（BrCr 株），C 基因 型的 C2 、C4 、C5 亚型和 B 基因型的 B3 、B4 、B5 亚型。结果显示，本品免疫 机体诱导的抗体具有针对 EV71 其它基因型的交叉中和能力。
【贮藏】
于 2～8℃避光保存、运输。
【包装】
本品为预充式注射器或西林瓶包装，1 支（瓶）/盒。
【有效期】 36 个月。
【执行标准】 【批准文号】
【药品上市许可持有人】
持有人名称：北京科兴生物制品有限公司
注册地址：北京市海淀区上地西路 39 号
联系电话：86-10-82890088 【生产企业】
企业名称：北京科兴生物制品有限公司
生产地址：北京市昌平区中关村科技园区昌平园智通路 15 号
邮政编码：102200
电话号码：86-10-82890088
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