登革热疫苗：世卫组织立场文件 – 2024 年 5 月

### 每周流行病学记录

2024年5月3日，第99年

编号18, 2024, 99, 203-224

http://www.who.int/wer

内容

2024年5月世卫组织关于登革热疫苗立场文件

引言

根据其向会员国提供健康政策事务规范性指导的任务，世卫组织发布了一系列定期更新的疫苗及其组合疫苗立场文件，这些疫苗针对具有国际公共卫生影响的疾病。这些文件主要关注大规模疫苗接种计划中疫苗的使用。

这些立场文件供国家公共卫生官员和免疫计划管理者使用。它们也可能引起国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、卫生专业人员、研究人员、科学媒体以及公众的兴趣。

世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）在2023年9月的会议上发布了关于登革热疫苗使用的建议，并随后得到了世卫组织的认可。在这些会议上提出的证据，以及SAGE最近对利益评估的声明，可以在以下网址查阅：https://www.who.int/news-room/events/detail/2023/09/25/default-calendar/sage_meeting_september_2023。

疫苗立场文件由世卫组织SAGE秘书处起草。它们总结了疾病和疫苗的基本背景信息，并以世卫组织目前对全球疫苗使用的立场作为结论。在定稿前，这些论文会由大量外部主题专家和最终用户进行审阅。推荐分级、评估、制定与评价（GRADE）以及证据到推荐表格会与立场文件一同发布。世卫组织遵循的方法论和疫苗立场文件准备流程在以下网址中有所描述：https://www.who.int/publications/m/item/who-position-paper-process 和 https://iris.who.int/handle/10665/376622。

之前的两篇立场文件分别在2016年和2018年发布并更新，阐述了世卫组织对于首款获批登革热疫苗——赛诺菲公司的CYD-TDV（Dengvaxia）的立场。本文档重点介绍第二款获批登革热疫苗——武田公司的TAK-003（Qdenga），以及世卫组织对其使用的立场，并提供了首款获批登革热疫苗CYD-TDV的最新情况。

背景

流行病学

登革热是一种由媒介传播的传染病，主要由埃及伊蚊（Ae. aegypti）和白纹伊蚊（Ae. albopictus）传播，由四种登革热病毒（DENV）血清型引起。登革热对公共卫生构成的威胁日益加剧，估计有38亿人（95%置信区间[CI]：35亿至41亿人）生活在疾病风险区域，其中大多数在2015年位于亚洲、非洲和美洲。城市化、人口密度增加、人口流动以及气候变化导致埃及伊蚊媒介物种的地理扩散，从而增加了登革热的发病率。最近的估计表明，登革热病毒每年导致1亿至4亿人次感染，其中5800万至9600万人次出现症状，导致240万人（95%置信区间：80万至330万人）的残疾调整寿命年和36055人死亡（95%置信区间：9176至44468人），估计成本为89亿美元（95%置信区间：37亿至197亿美元），基于直接医疗和非医疗费用以及由疾病、护理或死亡引起的间接成本。非洲登革热的流行病学和负担特征尚不清楚，但最近的爆发表明其负担可能比目前估计的要大。

导致爆发和地方性疾病的登革热血清型因地区和时间而异。来自印度、拉丁美洲和东南亚的流行病学数据表明，所有4种血清型在这些地区都有流通，不同时间段内以不同的血清型为主。也报告了血清型的共同流行，通常以1种血清型为主。无症状与有症状病例的比例、感染强度和疾病严重程度在不同血清型之间存在差异。然而，这些差异在研究之间显示出不一致。

登革热传播强度在不同国家和国家内部都存在差异。高传播环境的特征是年轻年龄组的高血清阳性率，表明早期接触和感染病毒。因此，按年龄分布的登革热血清阳性率可以作为登革热传播强度的代理指标。此外，在高传播强度的环境中，登革热相关住院病例的峰值发病平均年龄低于低至中等传播强度的环境，这与年轻年龄组中较高的血清流行率相对应。特定年龄的住院数据可能是另一种反映传播强度的代理指标。

自1990年以来，由于一些国家的人口转变和传输力的下降，50岁以上人群的病例数、死亡人数以及残疾调整寿命年数与较年轻年龄组相比不成比例地增加。与高传播强度环境中年轻人的登革热高峰发病率相关不同，在一些经历了人口转变或实施了有效病媒控制措施的亚洲和拉丁美洲国家，高龄是登革热死亡的独立风险因素。

包括镰状细胞病、糖尿病、高血压、肾脏疾病和心血管疾病在内的几种慢性疾病与严重登革热结果的风险较高有关。

妊娠期间患登革热与较高的妊娠并发症、死亡率、死产和新生儿死亡风险相关。

临床表现为登革热的个体因病毒血症水平较高而更有可能传播感染；然而，研究显示无症状和前驱症状感染者能够感染蚊子。一项近期的建模研究估计，无症状感染者的中位净传染力是出现症状或无症状感染者的80%（中位数，95%可信区间：0-146）。由于他们在传染源中的数量较多，临床上无症状的感染总体上可能占登革热病毒（DENV）传播的84%（95%可信区间：82-86）。

病原体

登革热病毒属于黄病毒科黄病毒属。黄病毒是脂质包膜的单股RNA病毒。结构前膜（prM）和包膜（E）蛋白嵌入在脂质包膜中，并展示在病毒粒子的表面。有4种登革热病毒血清型（DENV1、DENV2、DENV3和DENV4）；这些血清型共享结构蛋白，但在遗传学和血清学上有所不同。感染一种血清型可诱导对该血清型的持续保护。尽管不常见，一个人在其一生中可能会被每种血清型感染一次，共计四次感染。3

一旦由第一次感染引起的交叉保护减弱，因不同血清型导致的第二次登革热感染的患者患重症登革热的风险就会升高。3 第二次感染导致重症登革热风险增加的可能机制包括，交叉反应性抗体结合到异种登革热病毒。这可能使含有Fc受体的单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞能够摄取病毒，从而导致更高的病毒载量。更长的病毒血症会引起失衡的促炎和抗炎反应（常称为抗体依赖性增强作用）。非结构蛋白1（NS1）对血管内皮的作用，触发免疫细胞释放血管活性细胞因子，这两者都会导致内皮通透性增加和血管渗漏，也已被涉及。登革热的临床表现严重程度不一；从轻度发热病到以休克、出血或严重器官损伤为特征的严重疾病不等。临床疾病通常表现为突然发热、头痛、眶后痛、全身肌痛和关节痛、面部潮红、食欲不振、腹痛和恶心。皮疹通常在发热开始后3-4天内观察到。在进展至严重疾病的患者中可能检测到白细胞减少和血小板减少，这通常先于血浆渗漏。进展至严重疾病的感染可能表现为严重的血浆渗漏至细胞外空间，导致休克或液体积聚，并伴有呼吸窘迫、严重器官损伤或严重出血。

严重出血或严重器官损伤。世界卫生组织2009年登革热指南提供了有症状登革热的详细临床病例分类。

诊断

诊断测试可以分为三类：分子检测用于检测病毒RNA；抗原检测用于检测病毒蛋白或其他病毒成分；血清学检测用于检测宿主因感染而产生的抗体。18 应根据疾病发生时间选择使用的诊断测试：在疾病发生后的第一周内，病毒或抗原检测更有用，而在疾病发生后的第一周后，抗体检测则更具信息量。分子测试高度敏感且特异，但成本高昂且不在初级卫生保健设施中提供。抗原和抗体检测更经济实惠，可作为快速检测在护理现场使用。市面上可获得的护理现场检测的性能准确性大多不如实验室基础测试。尽管如此，对于所有血清学检测和NS1抗原检测，都报告了与寨卡病毒及所有其他黄病毒如登革热和日本脑炎的交叉反应。在初级卫生保健设施中，准确、低成本且可在护理现场使用的诊断测试仍然是未满足的需求。这类测试需要改进对没有即时获取诊断实验室条件的登革热患者的管理。

除了病例管理外，对虫媒病毒病的监测也需要准确的诊断。由于IgM抗体可以在发热开始后5-7天被检测到，并且持续3-5个月，许多国家在登革热病毒监测中结合使用IgM抗体和核酸检测。20

治疗和预防

治疗

目前还没有针对登革热的特定抗病毒治疗，因此防止严重疾病和死亡的措施主要依赖于支持性管理和补液。

重症登革热患者通常需要在重症监护环境中接受住院管理，以减轻可能由血管渗漏或严重出血引起的较差临床结果。血管渗漏可能导致低血容量休克，并可能引起胸腔积液或腹水。重症登革热的风险受到病毒或宿主因素的影响。21 在罕见情况下，登革热可能影响心脏、肝脏、中枢神经系统、肾脏、眼睛、骨髓或肌肉。3 重症病例有更高的死亡率，必须迅速处理。在流行环境或缺乏登革热病例管理经验的环境中，重症登革热的病死率据报道高达13%，22,23但在能够及时获得诊断和适当管理的情况下，病死率应低于0.4%。24,25 通过良好的临床管理，病死率通常低于0.05%。26

媒介控制

媒介控制仍然是控制登革热的主要手段。控制埃及伊蚊并不简单，因为繁殖地点可能难以找到和进入，27,28 并且昆虫抗药性普遍存在。29、30 历史上，在20世纪50年代和60年代，中美洲和南美洲进行的滴滴涕喷洒活动有效地减少了埃及伊蚊（导致登革热和黄热病感染率下降）；然而，最近的监管措施导致某些杀虫剂的禁止，新化合物的注册难度增加。

生物控制研究显示，感染了共生细菌沃尔巴克氏体（Wolbachia pipientis）wMel菌株的埃及伊蚊对登革热病毒感染的自然抵抗力低于野生型埃及伊蚊。在印度尼西亚日惹进行的随机分组的试验中，释放了感染了wMel菌株的埃及伊蚊以控制登革热。试验表明，在预防经病毒学确诊的登革热病例方面的有效性为77%（95%置信区间：65-85）。所有四个血清型的效果相似，干预集群的登革热住院率较低。31 在巴西进行的一项有效性研究表明，与预定义的控制区相比，总体释放区内登革热的发病率减少了69%（95%置信区间：54-79）；基孔肯雅病的发病率减少了56%（95%置信区间：16-77）；寨卡病毒的发病率减少了37%（95%置信区间：1-60）。32

目前，正在评估沃尔巴克氏体项目的可扩展性。将这一干预措施纳入登革热控制项目需要社区参与和接受，以及有技能的工作人员和设施的可用性。此外，沃尔巴克菌对蚊子进化压力的影响，以及登革热病毒可能适应于被携带沃尔巴克菌的埃及伊蚊有效传播的可能性尚不清楚。33-35

登革热中的抗菌药物使用

由于登革热通常表现为非特异性发热疾病，抗生素常被用于治疗。台湾的一项研究表明，在确诊登革热的成人门诊患者中超过6%，在成人住院患者中超过30%被开具了抗生素。老年患者及有共病者的抗生素处方数量较高；在流行年份，当登革热更有可能被考虑在鉴别诊断中时，所有年龄组的处方数量显著较低；而在实验室确诊的登革热患者中则约降低了50%。这些数据能否推广至高传播强度环境下的儿童，以及疫苗接种对这些环境中抗生素使用潜在影响的确定尚待研究。

获得性感染免疫

在感染一种登革热血清型后，会诱导出特异于该血清型（同型）并对其他血清型（异型）有交叉反应的抗体。然而，在再次感染另一种血清型后的登革热，异型保护是短期的，并且在2年内迅速下降。随着异型保护的减弱，存在在再次感染另一种血清型后发生严重登革热的风险。

严重登革热也可能发生在从登革热免疫的母亲那里被动获得异型抗体循环的婴儿身上。

在从第二次感染康复后，会诱导出一种广泛保护的免疫反应，而在第三次或第四次感染后出现严重疾病则较为罕见。

疫苗

目前有两种获批的登革热疫苗：CYD-TDV（登革热疫苗，赛诺菲公司生产）；以及TAK-003（Qdenga，武田制药公司生产）。这两种都是四价活疫苗，但在嵌合程度、基因组骨架以及效力和安全性方面存在差异。另一种由美国国立过敏和传染病研究所（NIAID）传染病实验室开发出的四价活减毒登革热疫苗，目前处于临床开发的后期阶段。

CYD-TDV

CYD-TDV由4种活减毒重组病毒组成（代表4种登革热血清型），这些病毒拥有一个减毒的黄热病17D病毒基因组骨架，其中编码E蛋白和prM蛋白的基因已被替换为4种登革热血清型的相应基因。疫苗含有每种登革热重组病毒的4.5至6个对数值（log10）的细胞培养感染剂量50%（CCID50）。

疫苗接种计划包括分三次接种，每次间隔6个月，适用于生活在登革热流行国家或地区的9至45岁（根据不同国家的具体监管审批）或9至60岁个体。在临床试验中，对于曾经感染登革热病毒的人（血清阳性个体），赛诺菲巴斯德公司生产的登革热疫苗（CYD-TDV）已被证实有效且安全；然而对于接种疫苗后首次自然感染登革热病毒的人（血清阴性个体），该疫苗会增加患严重登革热的风险。对于那些考虑将疫苗接种作为登革热防控计划的一部分的国家，推荐的策略是在接种前对过去登革热感染情况进行筛查。采用这一策略，只有那些有证据表明过去曾感染登革热病毒的人（基于抗体测试或实验室确认记录）才会接种疫苗。如果无法进行接种前筛查，疫苗接种应仅限于那些有记录显示9岁时血清阳性率至少达到80%的地区。

关于赛诺菲巴斯德公司生产的登革热疫苗（CYD-TDV）使用的证据，可在2018年4月发布的世卫组织SAGE背景文件中查阅。自背景文件发布以来，又获得了更多数据，并在2023年的背景文件中进行了总结。早期试验数据的汇总分析显示，对于6至8岁儿童，如果他们在基线时血清阳性，疫苗对出现症状的登革热、住院登革热和严重登革热的有效性很高。基于这些数据，欧洲药品管理局批准了对标签的更新，并已将其纳入世卫组织疫苗预认证信息表中。标签更新包括将年龄适应症从早先的9岁降低到6岁；根据疫苗接种前的血清学筛查提供额外的资格指导；以及建议与人类乳头瘤病毒、破伤风、白喉和非细胞性百日咳疫苗共同接种。

由于在接种疫苗前需要进行预筛选，因此赛诺菲巴斯德公司的登革热疫苗（CYD-TDV）在国家免疫计划中的使用非常有限。本立场文件重点关注新近获得批准的TAK-003疫苗。

TAK-003疫苗：特性、成分、剂量、接种和储存

武田的四价登革热疫苗（TAK-003）是一种活病毒减毒疫苗，含有一个登革热病毒2型（TDV-2）株，提供了疫苗的基因组骨架。还有3个其他疫苗株：TDV-1、TDV-3和TDV-4；这些是通过分别用野生型登革热病毒1型、3型和4型的E基因和prM基因替换TDV-2的相应基因生成的重组株。

该疫苗经过冻干处理，需要使用0.22%盐水溶液（37毫摩尔氯化钠）复溶；商业上以单剂量小瓶或预装式注射器提供。复溶后，每剂疫苗（0.5毫升）含有≥3.3对数10单位（PFU）活病毒减毒重组登革热病毒1型；≥2.7对数10单位活病毒减毒登革热病毒2型；≥4.0对数10单位活病毒减毒重组登革热病毒3型；以及≥4.5对数10单位活病毒减毒重组登革热病毒4型。疫苗必须储存在2至8摄氏度的温度下，并且保质期是18个月。主要系列的疫苗接种计划是皮下接种两剂，两剂之间的间隔为3个月。欧洲药品管理局和英国的药品和保健品监管局已批准该疫苗用于≥4岁的人群；在印度尼西亚，它被批准用于6至65岁的人群。不同国家的使用年龄指标有所不同。

免疫原性

TAK-003诱导了广泛的免疫反应，包括：使用50%减少输入病毒的斑块减少中和试验检测到的针对所有4种登革热病毒血清型的中和抗体（nAbs）；阻断NS1蛋白活性的交叉反应抗体；以及针对所有4种登革热病毒血清型的特异性记忆B细胞。该疫苗还引发交叉反应的CD4+和CD8+ T细胞反应，以及产生能产生干扰素-γ、肿瘤坏死因子α和白细胞介素-2的T细胞。

在19项试验中评估了TAK-003的免疫原性：5项仅在儿童中进行；12项仅在成人中进行；2项在成人和儿童中进行。虽然高滴度的中和抗体与有效性相关，但尚未建立中和抗体滴度与保护之间的定量关系。在基线血清阳性的儿童（4至16岁）中，该疫苗诱导出针对所有4种登革热病毒血清型的几何平均滴度（GMTs）的中和抗体，这些滴度在首次接种后持续>100，最长可达51个月。在基线血清阴性的儿童中，第二次接种后1个月对所有4种血清型的GMT均大于100，并且在第一次接种后51个月仍远高于安慰剂受试者的GMT；针对登革热病毒2型的滴度比其他三种血清型高出几倍。在51个月的随访期间，基线血清阴性受试者对登革热病毒2型的血清阳性率始终保持在98%以上，对其他三种血清型的血清阳性率保持在80%以上。四价血清阳性率从第一次接种后1个月的85.3%上升至第二次接种后1个月的99.5%；在第51个月时为76%，在前几个月超过80%。

在一项使用抗体耗竭方法和嵌合表位移植的登革热病毒的研究中，用以表征登革热疫苗初免成人的特异性中和抗体，结果显示83%的受试者对登革热病毒2型有特异性中和抗体，而针对登革热病毒1型、3型和4型的特异性中和抗体仅在5%、12%和27%的受试者中被观察到。该研究的作者得出结论，TAK-003疫苗引发的免疫反应不平衡，主要以登革热病毒2型为主。

在成人的12项免疫原性试验中，有4项3期试验和1项2期试验在登革热非疫区进行，提供了疫苗在基线血清阴性受试者中的免疫原性数据。所有试验的结果显示，该疫苗引发的中和抗体GMT升高，并在所有后续时间点均远高于基线水平。在各项试验中，接种TAK-003后的血清阳性率保持一致，大多数试验的血清阳性率超过95%。在一项免疫桥接分析中，比较了年龄在60岁以下成人的抗体反应与关键有效性试验中的儿童。在首次接种疫苗后的第9个月，可以确立针对所有4种登革热血清型的中和抗体几何平均滴度（GMTs）的非劣效性。随着疫苗接种年龄的增加，滴度没有明显的变化趋势。在接种后第4个月，最年长年龄组（46-60岁）的GMTs与较年轻年龄组（18-30岁和31-45岁）观察到的GMTs相似，并且在所有登革热血清型方面，高于较年轻年龄组在第9个月观察到的GMTs。

有效性

疫苗有效性在亚洲和拉丁美洲8个登革热流行国家的26个试验点，针对4至16岁儿童进行评估。该试验包括20,071名随机分配接受TAK-003或安慰剂的儿童，按照2:1的比例，以两剂间隔3个月的方案进行接种。在试验的按协议集入组时，对4至11岁的所有参与者，在第二次接种后54个月接种了加强剂。主要终点是第二次接种后30天至12个月内，因任何登革热血清型引起的临床诊断登革热病例（VCD）。次要终点包括在需要住院治疗的VCD方面的有效性、根据基线血清状态和感染血清型分层的VCD，以及第二次接种后30天至18个月的严重登革热。

疫苗对于第二次接种后30天至12个月内因任何血清型引起的血管性水肿（VCD）的主要终点的有效性为80%（95%置信区间：73-85）。对于第二次接种后30天至18个月内需要住院治疗的VCD（次要终点），其有效性为90%（95%置信区间：83-95）。8

从第一次接种后57个月的延长随访期间也获得了疫苗有效性的估计。对于任何血清型引起的VCD，有效性为61%（95%置信区间：56-66），对于需要住院治疗的VCD，有效性为84%（95%置信区间：78-89）。8

疫苗的有效性在基线血清阳性和血清阴性受试者之间以及针对四种登革热血清型之间存在差异。在基线血清阳性的受试者中，所有四种血清型均显示出有效性，而在基线血清阴性的受试者中，则针对登革热1型和登革热2型显示出有效性。

在第一次接种后57个月的基线血清阳性受试者中，疫苗对于任何血清型引起的VCD的有效性为64%（95%置信区间：58-69）；在基线血清阴性受试者中，其有效性为54%（95%置信区间：42-63）。对于需要住院治疗的VCD，在血清阳性受试者中的有效性为86%（95%置信区间：79-91），在血清阴性受试者中的有效性为79%（95%置信区间：64-88）。8

当按病毒血清型和基线血清状态分层时，第一次接种后57个月，针对登革热1型VCD的有效性在血清阳性受试者为56%（95%置信区间：45-65），在血清阴性受试者为45%（95%置信区间：26-60）。针对登革热2型VCD的有效性在血清阳性受试者为80%（95%置信区间：73-86），在血清阴性受试者为88%（95%置信区间：79-93）；针对登革热3型VCD的有效性在血清阳性受试者为52%（95%置信区间：在血清阳性的受试者中，对登革热病毒4型（DENV4）的疫苗效力为71%（95%置信区间：40-86），在血清阴性的受试者中为-106%（95%置信区间：-629-42）；对于需要住院治疗的在首剂后57个月的疫苗有效因子（VCD），在血清阳性受试者中的效力为67%（95%置信区间：37-82），在血清阴性受试者中为78%（95%置信区间：44-92）；登革热病毒1型（DENV1）；在血清阳性受试者中的效力为96%（95%置信区间：90-98），在血清阴性受试者中为100%（95%置信区间：不可估计）；登革热病毒2型（DENV2）；在血清阳性受试者中的效力为74%（95%置信区间：39-89），在血清阴性受试者中为-88%（95%置信区间：-164-48）；登革热病毒3型（DENV3）。对于登革热病毒4型（DENV4），在安慰剂组的血清阳性受试者中仅有3例，在血清阴性受试者中有1例，而在疫苗组中没有病例。这没有提供足够的功效来估计按基线血清状态分层的对登革热病毒4型的效力。

在血清阳性的受试者中，安慰剂组有5例严重登革热病例（由试验性登革热病例裁定委员会确定），而疫苗组仅有1例（疫苗效力[VE]=90%；95%置信区间：16-99）。在血清阴性的受试者中，安慰剂组没有严重登革热病例，而疫苗组由于登革热病毒3型有2例。病例数量太少，无法估计效力。

根据世界卫生组织1997年登革热血栓症的标准，在血清阳性的受试者中共有18例：其中安慰剂组13例，疫苗组5例（疫苗效力=81%；95%置信区间：46-93）。在血清阴性的受试者中，安慰剂组的病例分布为2例（1例登革热病毒1型和1例登革热病毒3型），而疫苗组的病例分布为4例（全部为登革热病毒3型）（疫苗有效率=-3%；95%置信区间：-464-81）。

疫苗对病毒载量（VCD）的有效性，不论基线血清状态如何，在4-5岁的人群中最低（疫苗有效率=44%；95%置信区间：25-57），相比之下，6-11岁的人群中疫苗有效率为64%（95%置信区间：57-69），12-16岁的人群中疫苗有效率为68%（95%置信区间：58-75）。在4-5岁年龄组中，无论是基线血清阳性还是血清阴性的受试者，其有效性估计值都低于较年长的人群。然而，这一估计可能受到了4-5岁年龄组中登革热病毒3型病例比例较高和小样本量的影响。

计划开展一项授权后有效性研究，以评估TAK-003对住院登革热的影响。计划的试验规模和地点旨在克服关键许可研究中的限制，以便能够评估TAK-003对由登革热病毒3型和登革热病毒4型引起的严重/住院病例的影响。该研究将是一项多国、多中心的嵌套病例对照研究，涉及70,000名参与者，其基线血清状态将被确定。研究将在东南亚已知有登革热病毒3型和登革热病毒4型流行的地区进行。计划的试验持续时间至少为36个月。

保护期限

在关键临床试验中，针对总体病毒载量的疫苗有效率估计值从第1年到第3年在基线血清阳性的受试者中有所下降。在血清阳性和血清阴性受试者中，第4年有所增加；然而，各年份估计值的95%置信区间有重叠。对于住院型水痘带状疱疹病毒（VCD）的治有效性果，在4年的随访期间，基线血清阳性受试者未观察到趋势。在基线血清阴性受试者中，第2年和第3年的有效性低于第1年，尽管到了第4年，所有住院病例都在安慰剂组。第3年病例数量的增加是由于拉丁美洲研究中心的病例数量在第1年和第2年较低，但在第3年激增；第4年是COVID-19大流行的开始，在此期间VCD病例数量再次下降。当进一步按血清型分层时，每个层次的样本量太小，无法评估趋势。

安全性

总体而言，在临床试验中，疫苗耐受性良好。在接种疫苗的组别中，有频率更高的征集性不良事件发生，而在疫苗组和对照组之间，非征集性事件的报告频率相似。与TAK-003疫苗相关的最常见非征集性不良事件包括注射部位瘙痒（0.7%）、瘀伤（0.6%）和发热（0.2%）。

TAK-003组的重度不良事件总体发生率低于安慰剂组。在疫苗组有16名受试者（0.09%）发生死亡，在安慰剂组有9名（0.11%）发生死亡。均未认为具有因果关系。没有报告登革热致死病例。

在TAK-003组的基线血清阴性儿童中报告了过多的住院登革热病毒3型（DENV3）感染，但差异没有统计学意义。在血清阴性的疫苗接种者中也出现了过多的严重登革热和登革热出血热病例，所有这些病例都是由DENV3引起的，但同样，差异没有统计学意义。不能排除接种疫苗的血清阴性受试者因DENV3而需要住院治疗的风险增加或严重登革热的情况。

在临床试验期间，没有观察到过敏性休克病例。与TAK-003相关的过敏性休克病例发生在巴西引入疫苗后，报告了16例（每10万次接种中有4.4例），其中包括3例过敏性休克病例（每10万次接种中有0.8例）。目前批准的TAK-003药品说明书中描述了减少过敏性休克风险的预防措施，并已启动更新，将过敏性休克列为不良反应。正在对国家免疫计划中的病例进行全面评估。

特殊人群的疫苗接种、预防措施和禁忌症

动物研究表明，TAK-003对发育和生殖毒性没有直接或间接的有害影响。然而，由于孕妇被排除在临床试验之外，因此没有来自临床开发期间进行的研究的孕期安全性数据。数据有限，关于接种后不慎怀孕的女性（包括接种疫苗后不久怀孕的女性）的妊娠结果。暴露于妊娠定义为从最后一次月经前6周至妊娠结局期间任何时间接种疫苗。在这些妊娠中未观察到安全信号。大多数因不慎暴露于TAK-003而发生妊娠均顺利分娩。观察到的自然流产率与文献中报告的自然流产背景率一致。

目前尚无疫苗在免疫功能低下者（包括HIV感染者）中的安全性数据。

由于这些特殊人群的安全数据缺乏，应避免在孕妇、哺乳期妇女以及免疫功能低下者（包括有症状的HIV感染或无症状但免疫功能受损的证据）中使用该疫苗。

联合接种

在非疫区国家进行了两项关于黄热病和甲肝疫苗的联合接种研究，以研究TAK-003与旅行者最常用疫苗之间可能的相互作用。研究显示，联合接种的疫苗与单独接种的疫苗相比，其抗体应答的非劣效性。8

TAK-003的预期影响

伦敦帝国理工学院开发的一个数学模型，使用随机4血清型登革热传播模型评估了疫区儿童接种疫苗的影响。模型使用拟合所有公开可用的TAK-003三期试验数据的疫苗作用模型进行参数化。探索了四种疫苗作用模型；这些模型是通过结合两种关于保护类型的假设（仅对疾病或也对感染的保护）以及两种关于保护减弱时间的假设（评估了5年和15年常规疫苗接种的影响，覆盖率在20%到80%之间变化，接种年龄在4岁到18岁之间，涵盖9个传播途径）和两种关于保护减弱时间（从10%降至90%）的假设得出的。

模型预测，TAK-003将为抗登革热病毒2型（DENV2）引起的血管性水肿（VCD）和住院提供高度保护；对于血清阳性和血清阴性的儿童，对DENV1引起的VCD和住院提供适度保护。由于试验数据的限制和对DENV3观察到的低有效率，该血清型的疫苗效果估计模型包括血清阴性受试者的负面结果。鉴于三期试验中登革热病毒4型（DENV4）感染数量有限，该血清型的功效估计部分受到其他血清型可用数据的影响，这使得疫苗对DENV4影响的预测尤其不确定。不能排除血清阴性受试者接种后登革热病毒4型不良结果风险增加的可能性。此外，帝国理工学院的分析估计，4至5岁儿童疫苗的有效率较低。与6-16岁的儿童相比，所有血清型登革热的疫苗效力较低，登革热3型和登革热4型在该年龄组中发生不良结果的风险可能性更高。

水平，通常在较高传播环境中影响更大，且随着接种年龄的增加而增加。总体而言，其影响适中，所有病例平均避免的比例分别不超过15%（VCD）和20%（住院治疗）。假设对感染有适度保护的效果比假设没有保护的效果更好，特别是在较低传播环境中。8

可以预期在所有人群分层中接种疫苗都能带来积极的个体层面收益，包括对基线血清阴性的个体以及在初次突破性感染的情况下。然而，分析表明，可能结果的95%范围包括与登革热3型和登革热4型初次突破性感染相关的小概率不良结果。8

疫苗接种前的血清学筛查可以在很大程度上，尽管不是完全地，消除对血清阴性个体的任何潜在风险；然而，这样的筛查预计会减半疫苗接种的人群层面影响，大幅增加项目成本，并阻碍疫苗的接种。

程序性考虑

为了优化影响，登革热疫苗接种需要针对学龄儿童和青少年进行。成本，并阻碍疫苗的接种。和青少年疫苗接种。与其他提供给该年龄组的疫苗（如人乳头瘤病毒和破伤风-白喉疫苗）联合接种，有助于优化覆盖率并降低整体运营成本。

确保公众的信任和支持性规范以及高质量的疫苗接种服务，对于实现最佳接种率至关重要。一种在特定流行病学环境中可能会导致更严重疾病的登革热疫苗，即便是在接种人群中很小一部分，也需要与公众进行仔细沟通，让他们了解接种疫苗的利弊，并指导他们做出明智的选择。适当的风险沟通、社区参与策略以及与当地背景相关的定制信息需要在实施疫苗接种之前进行。研究确定影响接种率的行为和社会驱动因素将有助于为必要的干预措施提供信息，包括定制化沟通。

成本效益

据估计，TAK-003疫苗的成本效益会随着传播强度和常规免疫引入后10年的接种年龄而变化。

伦敦帝国学院的模型估计，从社会角度出发，要在高传播环境中使接种TAK-003疫苗的项目具有成本效益，其费用应低于每个完全接种者的10-15美元（在低传播环境中甚至更低），假设……巴西（或其他类似的拉丁美洲中等收入国家）的成本约为5-10美元；菲律宾（或其他类似的东南亚中低收入国家）的成本则低于5-10美元。这些估计严重依赖于避免的残疾调整寿命年数，因为登革热的病例死亡率相对较低。登革热负担的大部分来自家庭成本和对卫生系统的负担，这些并未包含在这些计算中。

制造商开发的一个确定性隔室模型估计，为防止1例有症状登革热病例所需接种的数量在50% SP9和11岁时接种疫苗的情况下为3剂，在10% SP9和4岁时接种疫苗的情况下则增至16剂。为防止1例住院病例所需接种的数量在50% SP9和11岁接种疫苗的情况下为10剂，在10% SP9和4岁接种疫苗的情况下则增至74剂。

世界卫生组织立场

应将登革热疫苗接种视为控制疾病的综合策略的一部分，包括病媒控制、适当的病例管理、社区教育和社区参与。TAK-003疫苗并不能预防所有登革热病例。全面的病媒控制必须是登革热控制计划的关键组成部分。此外，登革热的蚊子病媒还传播其他重要病毒，包括黄热病、基孔肯雅病毒和寨卡病毒。

世卫组织建议，在登革热高传播强度造成重大公共卫生问题的地理区域，各国应考虑将TAK-003纳入常规免疫计划。许多国家登革热传播强度的地理分布可能不均匀，可以考虑有针对性的次国家级引入。在世卫组织对登革病毒3型和登革病毒4型在血清阴性人群中的有效性-风险特征进行更彻底的评估之前，不推荐在低至中等登革热传播环境中程序性使用TAK-003疫苗。

为了确定登革热传播强度的程度，各国应考虑年龄特异性的血清流行率和/或年龄特异性的登革热住院数据。目前没有精确的年龄特异性血清流行率阈值来指示接种疫苗；随着血清流行率的增加，疫苗接种的益处将增加，预期在血清阳性人群中疫苗表现更好。用于启动疫苗接种的最低血清流行率阈值应由各国决定；通常，血清流行率>60%可被视为高登革热传播的指标。此外，平均登革热相关住院年龄在16岁以下可能被视为高登革热传播的指标。

在登革热高传播环境中，不推荐采用预先筛查策略限制疫苗接种对象为血清阳性者，因为这会大幅降低疫苗接种的公共卫生影响并增加项目成本。疫苗的引入应伴随有周密的沟通策略和社区参与（见下文）。

疫苗接种的目标年龄组

世卫组织建议在登革热传播强度高的环境中，对6至16岁儿童使用TAK-003。在这个年龄段内，疫苗应在登革热相关住院人次达到特定年龄高峰前的1至2年开始接种，尽管与其他学校疫苗接种和健康干预措施的程序一致性也是一个重要的考虑因素。在疫苗引入时，也可以考虑对6至16岁年龄段的其他年龄组进行补种。

目前世卫组织不建议对6岁以下儿童程序性使用TAK-003，因为这个年龄组的疫苗有效性较低。此外，即使在高登革热传播环境中，这个年龄组的登革热血清阳性率通常也较低。

疫苗接种时间表

推荐采用两剂疫苗，两剂之间的最短间隔为3个月。不建议缩短两剂之间的间隔。如果出于任何原因延迟第二剂的接种，没有必要重新开始整个系列，而应在首次有机会时接种第二剂。

加强剂量

在5年的试验期间观察到疫苗有效性有所减弱。目前没有关于加强剂量使用的数据。正在进行额外的研究，以确定加强剂量的使用及其最佳时机。因此，不推荐加强剂量。

联合使用

现有证据支持将TAK-003与黄热病和甲型肝炎疫苗联合使用。正在研究评估与人类乳头瘤病毒疫苗联合使用的效果。根据其他疫苗的联合使用研究推断，TAK-003可能会与其他灭活疫苗、亚单位疫苗或mRNA疫苗联合使用，但不包括活疫苗，对于后者需要更多数据。

当同时接种时，疫苗应注射在不同的部位，最好是在不同的肢体。建议继续进行药物警戒监测。

禁忌症

对疫苗的任何成分有过敏史是接种疫苗的禁忌症。如果在任何剂量后出现过敏反应，不应再给予后续剂次的疫苗。

注意事项

对其他疫苗或注射治疗（即肌内、静脉或皮下疫苗或治疗）有过敏史并不是接种疫苗的禁忌症；然而，对于这类人群，应由医疗专业人员开展风险评估。目前尚不确定使用TAK-003是否增加过敏反应的风险，应提供咨询，权衡潜在风险与接种疫苗的益处。此类人群应在接种后在能够立即处理过敏反应的医疗环境中观察30分钟。

尽管在无过敏史的人群中也报告了少数过敏性反应，但世卫组织建议仅在可以治疗过敏反应的环境中接种TAK-003疫苗。在有更多数据之前，所有接种疫苗的人应在接种后至少观察15分钟。

特殊环境和人群

孕妇和哺乳期妇女

不推荐在怀孕期间使用TAK-003，并且在接种疫苗后至少应避免怀孕1个月。意外给孕妇接种疫苗不应成为终止妊娠的理由。

目前尚不清楚TAK-003是否会在给药后立即排入人乳汁。不能排除对新生儿婴儿的风险。在获得此类数据之前，哺乳期妇女禁用该疫苗。

免疫功能低下者

TAK-003是一种活疫苗。对于先天性或后天性免疫缺陷患者，包括那些在接受化疗或在接种疫苗前4周内接受过免疫抑制治疗（如每天20毫克或每天每公斤体重2毫克的强的松，连续2周或更长时间）的患者，不推荐使用TAK-003，与其他活疫苗一样。

对于有症状的HIV感染或无症状的HIV感染且免疫功能受损证据明显的个体，该疫苗也禁忌使用。

有共病者

患有共病的人，例如镰状细胞性贫血、糖尿病、高血压或可能导致出血倾向的基础疾病（如溃疡性结肠炎），在感染登革热病毒时面临更严重疾病结果的高风险。这类共病患者通常年纪较大。

居住在登革热流行国家的有共病的人可能会被建议接种疫苗，即使他们超出了推荐的使用年龄范围（即6至16岁），前提是在这些亚群体中有大量国家特定的严重登革热结果的负担已得到记录。需要告知这些人，疫苗可能不会为血清阴性的接种者提供针对登革热病毒3型和登革热病毒4型的保护，并且根据目前可用的数据，如果血清阴性的人暴露于登革热病毒3型和登革热病毒4型，不能排除严重登革热的潜在风险。在更多关于疫苗效力-安全性资料可用之前，世界卫生组织推荐疫苗接种的最低年龄限制为6岁，最高年龄限制为60岁。

旅行者

居住在非流行国家的旅行者，如果在前往登革热流行国家后曾感染过任何一种登革热病毒血清型，他们可能会从接种TAK-003疫苗中受益，以预防在再次前往流行国家时发生第二次（因此可能更严重）登革热感染。

频繁旅行者、长期旅行者、移民和长期侨居者相比首次或短期旅行者，有更高的登革热感染风险（因此更可能呈血清阳性）。

对于从未经历过登革热感染的旅行者（因此血清阴性），接种TAK-003疫苗的好处较低，与血清阳性的旅行者相比。

需要告知旅行者，如果他们血清阴性，疫苗可能无法提供对登革病毒3型和登革病毒4型的保护，且如果血清阴性个体暴露于登革病毒3型和登革病毒4型，存在患严重登革热的风险。还需要告知旅行者，登革热的传播在国家内部是不均匀的，不同时间段内流行的血清型可能会有所变化。在目的地发生由登革病毒2型或登革病毒1型引起的持续流行期间，疫苗带来的好处最大，风险最低。

尽管接种疫苗前进行血清状态筛查以确定免疫状态不是必需的，但在可用的情况下，可以考虑使用它来帮助评估风险和收益。

保护在首剂后14天开始，并在第一剂和第二剂之间已被证实；因此，首剂可以在出行到登革热流行国家前最多14天接种。为确保保护的持久性，需要在至少3个月的间隔后接种第二剂。在关于疫苗的有效性和安全性数据的更多信息出现之前，世卫组织建议旅行者的年龄下限为6岁，上限为60岁。

卫生工作者

卫生工作者通常不会面临更高的登革热风险。所有医疗工作者都应根据各自国家的免疫接种计划，及时接种疫苗。

特殊场所

疫情应对

登革热在登革热流行国家的传播特点是周期性模式，通常每3-5年达到高峰，不同的血清型占主导地位。近几十年来，疫情的频率和规模有所增加。

通过常规疫苗接种的预防策略比针对疫情的应急活动更具影响力。

风险沟通和社区有效参与

社区参与和有效沟通（包括风险沟通）对疫苗接种计划的成功至关重要。应通过透明流程、最佳可用科学证据以及受影响社区的适当代表和意见反馈，制定基于传播强度的针对性沟通方法。应加强关于登革热疫苗作用机制、有效性及安全性的沟通。沟通策略应包括：i) 文化可接受、语言易获取且广泛可用的登革热疫苗接种信息；ii) 通过积极社区参与和社区意见领袖及可信声音的参与来提高意识和理解；以及iii) 在决策过程中包含不同利益相关者的意见。这些努力在可能对医疗保健系统和免疫接种不熟悉或不信任的亚群体中尤为重要。

应开发沟通工具包。就像许多其他获得许可的疫苗一样，TAK-003 只提供部分保护。决策者、卫生专业人员和疫苗接受者需要被告知，如果暴露于这些血清型，突破感染的风险可能会增加。在可能对医疗保健系统和免疫接种不熟悉或不信任的亚群体中，这些努力尤为重要。现有数据不足以排除如果暴露于这些血清型，住院或严重登革热风险增加的可能性。现有的试验数据表明，接种TAK-003疫苗的好处明显大于风险。

监测

应加强登革热监测，以确定传播强度并改进特定年龄疾病负担的估计（按年龄分层的发病率数据；按年龄分层的住院数据；以及按年龄分层的登革热血清抗体阳性率），特别是在非洲。

鼓励使用标准化的病例定义和加强实验室确认的监测，以促进各国和地区之间的数据共享和可比性。

早期引入疫苗的国家应确保高质量和持续的监测，以监控疫苗接种对登革热流行病学的影响，特别是不同登革热血清型传播和流行情况的潜在变化。

研究优先事项

以下研究优先事项旨在进一步评估TAK-003的安全性、有效性和效果，以及相关计划问题：

● 进行上市后研究，以生成针对登革热病毒3型和4型在血清阴性人群中的有效性/风险概况的更精确估计。

● 监测实施疫苗接种国家的住院登革热病例发生率，包括捕捉接种状态、年龄、血清型以及疾病严重程度。

● 监测孕期意外接种疫苗后的妊娠和分娩结果。

● 评估免疫受损人群（包括60岁以上人群）的安全性和免疫原性。

● 监测疫苗对无症状和轻度感染的有效性，以更好地了解疫苗对登革热传播的影响。

● 监测有增加严重登革热风险的共病个体的疫苗有效性。

● 评估异源初免-加强免疫策略的免疫原性和效力/效果，以促进更平衡的四价反应——即与其他活减毒登革热疫苗混合使用。

● 优化接种时间表，如单剂量接种的有效性，或两剂之间的更长间隔时间。

● 确定加强剂的需求和时间，以及保护性指标，以便于未来登革热疫苗的批准。

● 评估在不同传播强度水平下的成本效益。

● 监测塔可-003与黄病毒疫苗及其他减毒活疫苗的联合使用。

● 加强风险沟通、社区参与和疫苗信心。

● 监测该疫苗对抗菌耐药性的影响。