几十年来，科学家们一直致力于研发能够阻断感染源头——鼻腔和呼吸道——的疫苗。许多疾病都是通过这些途径进入人体，因此鼻腔和呼吸道是抵御呼吸道病毒和细菌的关键防线。

与通过血液循环训练免疫防御的传统注射疫苗不同，鼻腔疫苗旨在直接在这些病毒入侵途径中建立保护机制。这有可能在病毒入侵之前就将其阻止。

尽管前景可期，但它们的研发却落后于传统疫苗。

部分原因是实际的：它们引发的免疫反应很难用标准血液检测来检测，因此很难判断它们是否有效。

现在，一项关于鼻腔流感疫苗的新研究正在帮助改变这种状况。

由加州拉霍亚免疫学研究所的 Shane Crotty 领导的研究人员采用了一种直接从上呼吸道采集免疫细胞样本的方法，从而能够测量鼻腔中病毒特异性反应。

当他们使用这种方法将现有的鼻腔疫苗的免疫反应与标准注射流感疫苗产生的免疫反应进行比较时，他们发现了一个惊人的对比：注射疫苗在血液中产生了强烈的反应，但在鼻腔中几乎没有活性，而鼻腔疫苗在呼吸道本身中产生了强劲、持久的免疫反应。

为什么鼻腔免疫力很重要？

从流感到 COVID-19，鼻子和上呼吸道是人体与许多病原体接触的第一道防线。

这些表面覆盖着一层薄而湿润的“粘膜”组织，不断暴露在空气和微生物中。

为了抵御病毒，免疫系统会启动专门的反应机制，包括向黏液中分泌一种名为免疫球蛋白 A（IgA）的抗体。IgA 可以在病毒感染细胞之前将其拦截，帮助清除病毒，从而避免疾病的发生。

科学家们从 20 世纪 60 年代就知道，IgA 反应最好直接在粘膜表面（例如肠道内壁）触发。

加州大学圣地亚哥分校的彼得·B·恩斯特教授说，比较口服和注射脊髓灰质炎疫苗的研究发现，只有口服疫苗才能在肠道中诱导 IgA。恩斯特教授最近与人合著了一篇关于呼吸道感染鼻腔疫苗的综述 。

虽然两种疫苗都能预防脊髓灰质炎，因为病毒必须通过血液传播才能到达神经细胞，但只有口服疫苗才能在感染部位产生 IgA，从而帮助阻止感染扩散。

新冠疫情使这个问题更加凸显：注射疫苗在预防重症方面非常有效，但对于阻止病毒在呼吸道定植和传播的作用却不大。鼻腔和上呼吸道的局部免疫或许能够解决这个问题。

鼻腔疫苗是如何起作用的？

鼻腔疫苗的原理是在这些入口处引发持久的免疫反应，包括产生 IgA。

克罗蒂说：“如果你接触到病毒，这些免疫保护层最好出现在感染部位，而不仅仅是在血液中。”

传统疫苗通过注射到手臂肌肉中，由特定的免疫细胞捕获抗原并将其运送到附近的淋巴结。在那里，B 细胞和 T 细胞识别抗原并启动免疫反应，在血液中产生抗体和免疫记忆。

相比之下，鼻腔疫苗是将少量病毒或细菌物质直接输送到鼻腔内。免疫细胞随后将抗原运送到附近的免疫组织，例如扁桃体和腺样体，在那里激活 B 细胞和 T 细胞。

但鼻内疫苗也旨在刺激鼻腔和上呼吸道感染部位的免疫反应，包括 IgA 和驻留免疫细胞，这些细胞会留在原地，并在再次遇到病原体时迅速做出反应。

通过产生局部和全身免疫力，它们可以提供更全面的防御措施，帮助阻止感染的发生。

可能还有其他好处。“鼻内给药不需要医疗专业人员，而且最近已获准用于自我给药，”恩斯特说。

“有些疫苗不需要冷藏，这有利于在经济欠发达国家分发疫苗时解决供应链问题。孩子们通常害怕打针，但对口服或鼻内疫苗的恐惧感则较小。”

鼻腔疫苗可以帮助预防哪些感染？

鼻腔疫苗主要研发用于预防呼吸道感染，例如流感、COVID-19 和呼吸道合胞病毒 (RSV)，这些病毒首先感染鼻腔和上呼吸道的细胞，然后有时会扩散到肺部深处。

研究人员还在探索它们对付影响肺部的细菌病原体（如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌） 的用途。

黏膜组织存在于身体其他部位，包括肠道、眼睛和生殖道，并相互连接，构成更广泛的免疫网络。正因如此，刺激身体某一部位的免疫反应有时会引发其他部位的免疫反应。

这促使研究人员探索用于治疗结核病和艾滋病等疾病的鼻腔疫苗，这些疾病涉及肺部或生殖道粘膜表面的感染。

即便如此，鼻腔疫苗也不太可能完全取代注射疫苗，即使是针对呼吸道病原体。“我认为我们很多人都觉得，对于那些在呼吸道中传播更广泛和/或进入血液的呼吸道病原体来说，全身（注射）免疫和黏膜免疫相结合可能是最佳选择，”恩斯特说。

对于通过血液传播或影响多个器官的疾病，它们也不太可能取代全身性疫苗，因为强大的全身免疫反应仍然至关重要。

为什么目前可用的鼻喷疫苗如此之少？

目前已研发出一些鼻腔疫苗并推向市场，其中包括减毒活流感疫苗 FluMist（在欧洲被称为 Fluenz Tetra），该疫苗已在多个国家上市，并广泛用于儿童。

然而，疫苗研发进展相对缓慢。部分原因是历史原因：早期疫苗大多采用注射方式，且疗效显著，这既影响了科学研究的重点，也决定了资金投入的优先顺序。

与血液相比，黏膜免疫的研究难度更大，需要专门的技术，而且组织样本也难以获取。“通常情况下，所有免疫学家都研究血液，但历史上只有那些接受过消化道或呼吸道免疫学训练的人才会研究黏膜组织，”恩斯特说。

此外，还存在一些技术挑战。鼻腔环境旨在阻止异物进入。黏液和其他防御机制会在疫苗发挥作用之前将其清除，因此，疫苗配方必须经过精心设计，才能在靠近大脑的敏感区域既有效又安全。

这项新研究究竟发现了什么？

尽管 FluMist 已经上市多年，但其有效性，尤其是在成人中，经常受到质疑，部分原因是它在血液中产生的可测量的免疫反应很小。

研究人员通过反复采集上呼吸道和血液样本， 追踪了接种 FluMist 或注射流感疫苗后一段时间内的免疫反应 。

他们发现后者在血液中引发了强烈的抗体反应，但在鼻子中几乎没有免疫活性的迹象。

相比之下，鼻腔疫苗在上呼吸道产生了大量的病毒特异性记忆 B 细胞，这些细胞至少能持续数月之久。人们认为，如果再次遇到该病毒，这些细胞在迅速启动免疫反应中发挥着重要作用。

至关重要的是，这些反应在血液样本中基本不可见，这意味着使用传统方法会错过它们。

这对于更广泛的鼻腔疫苗意味着什么？

该研究表明可以直接在上呼吸道测量免疫反应，为研究人员提供了一种长期以来缺失的工具来评估人类鼻腔疫苗的效果。

科学家现在可以观察最有可能产生保护作用的组织，而不是依赖血液样本（血液样本通常显示对这些疫苗几乎没有反应或没有反应）。

克罗蒂说：“我们已经证明，可以直接测量上呼吸道对鼻腔流感疫苗的免疫反应。我认为这将真正有助于未来鼻内和黏膜疫苗的研发，因为最大的挑战之一是它们在血液中产生的可测量的免疫反应微乎其微。”

能够追踪呼吸道中的免疫反应可以帮助研究人员比较不同的候选疫苗，改进配方，并在进行更大规模、更昂贵的试验之前确定最有希望的疫苗。

更广泛地说，这些发现有助于解释为什么一些现有的鼻喷疫苗，例如 FluMist，可能被低估了。尽管按照传统方法来看，它们的效力似乎较弱，但实际上它们可能产生了强烈的局部免疫反应，只是这些反应尚未被检测到。

虽然目前还不清楚这些反应中究竟哪些是保护所必需的，但能够衡量这些反应是设计更有效的疫苗，从源头上阻断病原体的关键一步。

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