第 2 章 无 B 细胞性抗体缺陷

Chapter 2: Antibody Deficiency with Absent B cells

免疫缺陷基金会

原发性免疫缺陷病患者及家属手册

玛丽亚・斯莱克医学博士（美国纽约州罗切斯特市罗切斯特大学医学中心过敏、免疫学与风湿病学科）

莫妮卡・劳伦斯医学博士（美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔市弗吉尼亚大学）

部分原发性免疫缺陷病（PI）患者体内缺乏负责产生抗体（免疫球蛋白）的细胞，其各类抗体水平极低或完全缺失，感染风险显著升高。由遗传因素导致抗体水平低下或缺失的患者（即无丙种球蛋白血症患者），会患上一种严重的无 B 细胞性抗体缺陷病。这种疾病的成因是前体 B 细胞无法发育为成熟 B 细胞及浆细胞。

定义

无丙种球蛋白血症的核心缺陷在于患者无法产生抗体。抗体是人体抵御病原体的重要防御机制组成部分：当细菌等病原体附着于黏膜表面或侵入人体时，能识别该病原体的抗体分子会结合到其表面，进而发挥一种或多种保护作用。例如，某些病原体需附着于人体细胞才能引发感染，而抗体会阻止病原体与人体细胞结合；部分病原体表面的抗体还能激活人体其他防御系统（如一组名为血清补体的血液蛋白），这些蛋白可直接杀灭细菌或病毒；此外，被抗体包裹的细菌比未被包裹的细菌更易被白细胞（吞噬细胞）吞噬并清除。上述所有作用均能阻止病原体侵入人体组织引发严重感染。同时，抗体在感染恢复期也起着关键作用，还能预防人体再次感染特定疾病（详见《免疫系统与原发性免疫缺陷病》章节）。

抗体由人体中的特殊细胞 —— 浆细胞产生，而浆细胞来源于 B 淋巴细胞（一种白细胞）。B 淋巴细胞的发育需经历有序阶段，最初始于骨髓中的干细胞：干细胞分化为未成熟淋巴细胞，后者进一步发育为成熟淋巴细胞（包括 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞）。其中，未成熟淋巴细胞的一个亚型（原 B 淋巴细胞）会先发育为前 B 淋巴细胞，再分化为成熟 B 淋巴细胞（图 2:1）。每个 B 淋巴细胞表面都存在抗体，且每个 B 细胞产生的抗体（或免疫球蛋白）略有不同，这使得人体能应对数百万种不同的外来物质（即抗原，如疫苗成分、细菌或病毒片段）。每种独特抗原都有对应的特异性抗体可对其进行识别：当 B 淋巴细胞接触到对应的抗原时，会被激活并成熟为浆细胞，而浆细胞的主要功能是大量生成并分泌特异性抗体。

图 2:1 无丙种球蛋白血症相关细胞发育过程

（免疫球蛋白 D（IgD）、免疫球蛋白 M（IgM））

1952 年，奥格登・布鲁顿上校（医学博士）首次发现并描述了无丙种球蛋白血症的一种类型 ——X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA）。这种疾病有时也被称为 “布鲁顿无丙种球蛋白血症” 或 “先天性无丙种球蛋白血症”，通常发病于男性，是首个被确认的原发性免疫缺陷病类型。多数 XLA 患者体内的 B 细胞前体数量正常，但极少能发育为成熟 B 细胞。XLA 患者的致病原因是一个对 B 细胞正常发育至关重要的基因发生突变 —— 该基因于 1993 年被发现，为纪念布鲁顿博士而命名为 “布鲁顿酪氨酸激酶基因（BTK）”。

在 BTK 基因被确认为 XLA 的致病基因后，研究发现仅有约 85% 的无丙种球蛋白血症、无 B 细胞患儿存在 BTK 基因突变。此外，多年前就有研究发现，部分女性患者也会出现与 XLA 症状完全一致的免疫缺陷（表现为无丙种球蛋白血症和无 B 细胞），但这类病例无法用 BTK 基因的 X 连锁遗传突变来解释。

1996 年以来，研究人员陆续发现了多个可导致常染色体隐性遗传无丙种球蛋白血症（ARA）的基因。目前已报道的致病基因（及官方基因符号）包括：

• μ 重链（IGHM）
• λ5（IGLL1）
• Igα（CD79A）
• Igß（CD79B）
• BLNK（BLNK）
• PI3K p85α（PIK3R1）

此外，近年来还发现了常染色体显性遗传型无丙种球蛋白血症，其致病原因是 LRRC8 基因（LRRC8A）和 E2A 基因（TCF3）发生突变。

上述所有基因均负责编码与 B 细胞成熟相关的蛋白质。无论患者因哪个基因发生突变而患病，其临床症状和实验室检查结果都与 BTK 基因突变患者高度相似。

临床表现

所有类型的无 B 细胞性抗体缺陷患者均易发生感染，且感染常发生于黏膜表面或其附近部位，如：

• 中耳（中耳炎）
• 鼻窦（鼻窦炎）
• 肺部（肺炎）
• 胃肠道（感染性腹泻）

部分情况下，感染还可能累及皮肤、血液或内脏器官。对于缺乏抗体的患者而言，上述任何一种感染都可能侵入血液，并扩散至身体深部组织（如骨骼、关节或大脑）。在健康人群中能被抗体有效杀灭或抑制的病原体，却会导致无丙种球蛋白血症患者感染。

最常见的致病细菌包括肺炎链球菌、链球菌、葡萄球菌和流感嗜血杆菌。肠道病毒感染（如埃可病毒、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒等）对无丙种球蛋白血症患者的危害尤为严重，可能引发严重的中枢神经系统感染。

患者出生时即存在抗体生成缺陷，但感染症状可能在任何年龄段出现。不过，由于婴儿在出生前三个月可通过母体获得抗体保护，因此频繁感染通常在 6-18 个月大时才开始出现。

体格检查时，多数无丙种球蛋白血症患者的扁桃体和淋巴结（颈部腺体）极小 —— 这是因为这些组织主要由 B 细胞构成，而 B 细胞缺失会导致组织发育不良。在少数特殊类型的无丙种球蛋白血症（如 LRRC8A 基因突变型）中，患者可能出现特殊面容。

除 B 细胞缺失外，部分 XLA 患者还可能出现中性粒细胞计数降低，并可能并发罕见类型的关节炎。此外，少数无 B 细胞性抗体缺陷患者可能出现自身免疫性疾病或中枢神经系统疾病（尽管这类情况并不常见）。

诊断

对于反复发生严重细菌感染、且扁桃体和淋巴结极小或缺失的患者（无论男女），均应考虑无丙种球蛋白血症的可能。诊断流程如下：

（一）初步筛查：血清免疫球蛋白检测

多数无丙种球蛋白血症患者的各类免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA、IgE）水平均显著降低或完全缺失。但需注意：健康婴儿在出生后前几个月内生成的免疫球蛋白（尤其是 IgA 和 IgE）数量极少，因此难以区分 “免疫球蛋白生成延迟的健康婴儿” 与 “真正患有免疫缺陷的婴儿”。

（二）关键检查：外周血 B 细胞计数

若血清免疫球蛋白水平降低，或医护人员高度怀疑患者为无丙种球蛋白血症，则需检测外周血中 B 细胞的数量。无丙种球蛋白血症最典型且可靠的实验室指标是：外周血中 B 细胞比例极低（占淋巴细胞总数的 1% 或以下）。

（三）高危新生儿的早期检测

若新生儿的父母、兄弟姐妹、母系表亲或母系舅舅患有无丙种球蛋白血症，则该新生儿存在患病风险。家属及医护人员应立即检测新生儿外周血中的 B 细胞比例，以便在患儿出现症状前启动治疗。

（四）明确分型：基因检测

• XLA 确诊：通过检测单核细胞或血小板中是否缺乏 BTK 蛋白，或检测 DNA 中是否存在 BTK 基因突变来确诊。几乎每个家庭的 BTK 基因突变类型都不同，但同一家族成员通常携带相同突变。
• ARA 确诊：通过基因检测明确导致常染色体隐性遗传无丙种球蛋白血症的具体致病基因。

遗传方式

无 B 细胞性抗体缺陷是一组遗传性疾病，了解其遗传方式有助于家属理解患儿的发病原因、后续子女的患病风险，以及疾病对其他家庭成员的影响。

（一）X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA）的遗传

顾名思义，XLA 的致病基因（BTK 基因）位于 X 染色体上。由于 XLA 是 X 连锁遗传病，患者通常为男性 —— 因为男性仅有一条 X 染色体（染色体组成为 XY），若该染色体上的 BTK 基因发生突变，便会发病；而女性有两条 X 染色体（染色体组成为 XX），即使其中一条携带突变的 BTK 基因，另一条正常的 X 染色体仍可维持 BTK 蛋白的正常功能，因此女性通常为携带者而非患者。

XLA 携带者一般无临床症状，但她们生育的儿子中有 50% 的概率会遗传该疾病。目前，通过基因检测可明确 XLA 男性患者的女性亲属（如姐妹、母系姨妈）是否为携带者，也可在孕期检测携带者胎儿是否患有 XLA（详见《遗传方式》章节）。

（二）常染色体隐性遗传无丙种球蛋白血症（ARA）的遗传

ARA 的发病需患者从父母双方各继承一个突变基因（即携带两个致病突变）。这种遗传方式在以下人群中更易出现：

• 父母有血缘关系
• 父母来自小型孤立社区或紧密群体

若患者仅从一方继承一个突变基因，而另一方提供正常基因，则不会发病。

（三）常染色体显性遗传无丙种球蛋白血症的遗传

此类患者只需从父母一方继承一个突变基因，即可发病。

治疗

目前，无丙种球蛋白血症的唯一治疗方法是免疫球蛋白（Ig）替代治疗。尽管 XLA 目前尚无根治方法，但基因治疗在 XLA 中的研究已取得一定进展（目前仍处于临床前阶段）。

（一）核心治疗：免疫球蛋白替代治疗

免疫球蛋白替代治疗的目的是补充患者缺失的抗体，所用的免疫球蛋白（又称丙种球蛋白或 IgG）可通过两种方式输注：

• 静脉输注（静脉注射免疫球蛋白，IVIG）
• 皮下输注（皮下注射免疫球蛋白，SCIG）

（详见《免疫球蛋白替代治疗》章节）

免疫球蛋白制剂来源于健康捐献者的血液，经纯化后含有针对多种病原体的抗体，可替代患者自身无法生成的抗体。该治疗能有效预防感染扩散至血液及深部组织 / 器官。部分患者可能还需每日口服抗生素，以预防感染或治疗慢性鼻窦炎、慢性支气管炎。

（二）疫苗接种注意事项

禁忌接种的疫苗：无 B 细胞性抗体缺陷患者严禁接种任何活病毒疫苗，包括：

• • 口服脊髓灰质炎活疫苗
  • 麻疹 – 腮腺炎 – 风疹联合疫苗（MMR）
  • 水痘疫苗
  • 轮状病毒疫苗
  • 黄热病疫苗
  • 口服伤寒活疫苗
  • 带状疱疹活疫苗

原因：活疫苗可能在患者体内引发感染（即疫苗相关疾病），尤其是口服脊髓灰质炎活疫苗的风险较高。

推荐接种的疫苗：患者应每年接种流感疫苗。但需注意：免疫球蛋白替代治疗可能影响疫苗的免疫应答效果，因此患者在接种任何疫苗前均需咨询医护人员。

家属及密切接触者的疫苗接种：为患者提供 “群体免疫保护”，家属及密切接触者应按要求接种疫苗。

预后与生活建议

对于规律接受免疫球蛋白替代治疗的无 B 细胞性抗体缺陷患者而言，多数人可拥有相对正常的生活，无需隔离或限制日常活动：

• 患病儿童可正常就读，并参与所有课外活动，应鼓励其积极参加团队运动。
• 尽管患者可能需在感染期间额外关注健康，但多数人可顺利成年，拥有自己的职业和家庭。

总体而言，应鼓励患者保持积极、充实的生活方式，这也是对患者预后的合理期望。

（本文改编自《原发性免疫缺陷病患者及家属手册（第 5 版）》第 2 章 “无丙种球蛋白血症：X 连锁型与常染色体隐性遗传型”，2013 年出版）

附录：出版信息与联系方式

• 本手册由夏尔公司（现武田制药）资助编写。
• 免疫缺陷基金会地址：美国马里兰州陶森市西路 110 号 300 室（邮编：21204）
• 联系电话：800-296-4433
• 官方网站：www.primaryimmune.org
• 电子邮箱：idf@primaryimmune.org

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