类似细菌的疫苗信号可能有助于延长对不断进化的病毒的免疫力

威斯康星大学兽医学院的研究人员发现了一种可能的方法，可以制造出针对流感和导致新冠肺炎的冠状病毒等呼吸道病毒的更持久疫苗。这项研究于 3 月 25 日发表在 《细胞报告》（Cell Reports） 杂志上，重点关注 T 细胞——一种通过杀死病毒感染细胞来帮助控制感染的免疫细胞。与抗体（目前大多数疫苗的基础，但抗体可能会随着病毒变异而失效）不同，T 细胞能够识别病毒更稳定的部分，从而提供更广泛的保护。

然而，围绕 T 细胞设计疫苗的一个难题在于 T 细胞的寿命相对较短。这项新研究揭示了一种令人惊讶的潜在解决方法。“我们发现了一种可以作为靶点的机制——这是生成长寿 T 细胞的新线索，”领导这项研究的病理生物学系教授 M. Suresh 说道。

重新思考疫苗如何触发免疫力

大多数疫苗的设计目的都是为了刺激产生抗体，从而阻断感染。这种方法对许多传染病都有效，但对于快速变异的病毒则可能效果不佳。

“那么，我们该怎么办？我们需要一个备选方案，”苏雷什说道。

对于像 SARS-CoV-2 和季节性流感这样的病毒，备选方案意味着定期更新疫苗以对抗新的病毒变种，并鼓励公众每年接种最新的流感疫苗和新冠疫苗。但这种策略也有其弊端。

“经历了疫情之后，人们对接种疫苗已经感到厌倦了，”苏雷什说。事实上，美国的疫苗接种率多年来一直在下降。

利用 T 细胞的能力可能提供一种更有效的备选方案。T 细胞并非直接阻止感染，而是通过识别和摧毁受感染的细胞来帮助减轻疾病的严重程度并促进早期康复。

“他们逐个搜寻并消灭受感染的细胞，”苏雷什说。

由于 T 细胞识别的是随时间变化不大的内部病毒蛋白，即使病毒发生变异，它们也能保持有效性。然而，一个关键挑战是 T 细胞提供的保护作用的持久性，尤其是在呼吸道感染易发的肺部。

苏雷什的实验室研究一类被称为组织驻留记忆 T 细胞的特殊免疫细胞，它们作为第一道防线驻留在肺部和呼吸道中。这些细胞能够对感染迅速做出反应。“但问题是它们停留的时间并不长，”苏雷什说，“它们会死亡，而我们至今仍不清楚原因。”

不同的早期信号，不同的免疫结果

在这项新研究中，苏雷什和他的同事们观察了接种疫苗后最初几个小时内发生的事情，此时人体的先天免疫系统被激活。

不同类型的病原体会触发不同的早期炎症信号，这些信号会“编程”记忆性 T 细胞，使其识别并攻击受感染的细胞。Suresh 的团队提出，改变这些信号是否可以重塑 T 细胞的发育方式。

研究人员利用小鼠实验性疫苗方法，比较了两种早期免疫信号：一种模拟病毒感染，另一种模拟细菌感染。结果差异显著。

“当出现类似病毒感染的炎症时，记忆性 T 细胞会减少，我们很快就失去了保护作用，”苏雷什说。“但当我们制造类似细菌感染的炎症时，小鼠会产生一种不同的记忆性 T 细胞，这种细胞持续时间更长，保护作用也更持久。”

干细胞样细胞，可根据需要进行适应

苏雷什表示，这些存活时间更长的细胞具有类似干细胞的特性，包括持续存在和再生能力。更令人惊讶的是，这些细胞在面对病毒时能够进行适应。当研究人员让接种过疫苗的小鼠感染病毒时，T 细胞转变为更典型的抗病毒模式。

“他们彻底变了，”苏雷什说。

这种灵活性表明，T 细胞可能兼具持久性和有效对抗病毒感染的能力。

迈向更持久、更广泛的疫苗

这些发现为研发所需加强针数更少、对多种毒株提供更广泛保护的疫苗提供了一条潜在途径。“免疫持续时间真的非常非常重要，”苏雷什说，“我们能否减少接种次数，并且疫苗能否有效预防新毒株的感染？”

这项研究还强调了在感染发生地提供免疫力的重要性。对于呼吸道疾病而言，这可能意味着开发作用于鼻腔和肺部的疫苗，而不是通过注射。

“ 预防所有呼吸道感染的最佳方法是通过正常的感染途径接种疫苗，”苏雷什说。

接下来会发生什么？

目前的研究是在小鼠身上进行的。研究团队计划在非人灵长类动物以及更能反映人类免疫系统多样性的模型中测试该方法。

未来的研究还将探索在传统疫苗接种后引导免疫细胞到达肺部的方法——这种策略可以在不需要新的给药方法的情况下提高保护效果。