评估新冠肺炎疫苗对死亡率的影响:混杂因素及其在新冠肺炎误传中的作用

介绍

新冠肺炎疫苗在我们抗击疫情和恢复正常生活的过程中发挥了重要作用，因为它们能够减少病例、住院和死亡率。它们对严重新冠肺炎和死亡的有效性在涉及数万人的随机对照试验(RCT)中得到证明^[1,2].

尽管RCT对于我们理解疫苗的功效至关重要，因为它们提供了标准化和控制良好的测试条件，因此被视为临床治疗评估的黄金标准，但它们并没有反映现实世界的多样性和复杂性。

因此，监测新冠肺炎疫苗接种对死亡率的影响，即使在疫苗被批准或授权用于公众后，仍然是疫苗监测的重要组成部分。因此，关于接种疫苗和未接种疫苗人群中新冠肺炎死亡人数的官方统计数据可在几个 国家，让研究人员研究疫苗在现实世界中的有效性。

比较接种疫苗者和未接种疫苗者之间的新冠肺炎死亡率似乎只是比较两者之间的新冠肺炎死亡人数的简单问题。但实际上比这更复杂。正如我们将在下面解释的那样，接种疫苗和未接种疫苗的人群在几个重要方面有所不同。因此，在比较两者死亡率时，考虑这些差异是至关重要的。

新冠肺炎的死亡人数必须根据疫苗覆盖率进行调整

接种疫苗和未接种疫苗人群之间最明显的区别之一是他们的规模。没有考虑到人口规模是一个根本性的错误，它会引入重要的统计偏差，使研究结果无效。

为了说明这一点，我们可以运行一个小型的数学思维实验。让我们想象一下，有1000名司机，一年内死于车祸的风险为10%。因此，我们预计年底会有100人死亡。我们知道系安全带可以显著降低车祸死亡的风险，尽管不是完全降低。让我们假设系上安全带将死亡风险降低了一半，降至5%。如果所有人都戴着一个，我们预计会有50人死亡，而不是100人。

现在，让我们考虑一种混合情况，一些人使用安全带，一些人不使用。如果90%的人口——900人——不系安全带，这个群体的死亡人数将是10%，或90人死亡。剩下的100名使用安全带的人有5%的死亡风险，所以我们预计有5人死亡。在这种情况下，非安全带佩戴者的死亡占总人口的大多数。

现在，让我们颠倒一下情况，考虑90%的人口，900人系安全带，剩下的100人从来不系。没有系安全带的100个人仍然有10%的死亡风险，所以我们预计会有10人死亡。系安全带的900人有5%的死亡风险，相当于45人死亡。在这种情况下，我们会看到更多的安全带佩戴者死亡。我们是否应该因此得出结论，安全带突然失效，或者更糟，增加了死亡的风险？当然不是。这仅仅是安全带佩戴者在总人口中所占比例过高的数学结果。

我们可以将同样的推理应用于疫苗。即使临床前和临床数据论证新冠肺炎疫苗在降低严重疾病风险方面的功效，它们不能提供100%的保护，这是常见的大多数疫苗对抗其他疾病。因此，一小部分接种疫苗的人仍有可能出现新冠肺炎死亡。

随着新冠肺炎疫苗接种运动的进展，我们预计接种疫苗的总人数会增加。换句话说，接种疫苗的人的比例变得大于未接种疫苗的人。图1显示，随着时间的推移，美国的疫苗覆盖率上升到了65%左右。

图1.新冠肺炎疫苗在美国人口中的覆盖率。接种至少两剂疫苗的累计人数为获得来自疾病控制和预防中心，以占美国总人口的百分比表示

随着疫苗覆盖率的增加，接种疫苗人群中的新冠肺炎死亡人数自然会增加。正如我们的安全带例子所示，这种现象与安全干预的有效性无关，特别是在这种情况下的疫苗。相反，这是人口中接种疫苗者比例较高的直接数学结果。

因此，始终有必要确保我们将比例每组的新冠肺炎死亡人数，而不是新冠肺炎死亡的绝对人数。一种方法是用每百万接种疫苗或未接种疫苗者的死亡人数来表示。

比较新冠肺炎死亡率的挑战:混杂因素的风险

除了研究人员需要考虑的疫苗接种状况外，还有许多其他因素影响死亡风险。这些被称为混杂因素研究者需要控制。混杂因素是影响实验结果的变量，但不是实验中正在研究的变量。如果科学家在研究中不考虑混杂因素的影响，他们可能会得出关于因果关系的错误结论。

潜在混杂因素的一个例子是获得医疗保健，其中一个群体在获得医院服务方面面临更大的困难。更有可能的是，由于缺乏医疗保健，没有获得医疗保健困难的人口将比其他人经历更高比例的新冠肺炎死亡，而不管疫苗的任何可能影响。在这种情况下，获得医疗保健是一个混杂因素:它将影响感兴趣的结果——来自新冠肺炎的死亡——独立于疫苗的效果，如果不加以考虑，将会使观察者的结论产生偏差。

在接下来的章节中，我们将探讨一些反复出现的混淆因素，这些因素导致了关于疫苗有效性的错误信息。

新冠肺炎的死亡人数必须根据年龄进行调整

我们知道新冠肺炎幸存的几率很大减少随着年龄的增长。截至2022年3月2日，75岁以上的人代表根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据，超过一半的新冠肺炎死亡病例来自新冠肺炎。因此，年龄是一个可能的混杂因素:如果一个群体明显大于另一个群体，它将改变该群体死于新冠肺炎的风险，与疫苗接种状态无关。

许多国家从弱势人群(如医护人员或老年人)开始推广疫苗。例如，疾病预防控制中心的美国免疫实践咨询委员会被推荐的将疫苗首次推广的重点放在养老院和辅助生活设施中的老年人，然后是75岁以上的人，64岁至75岁的人，最终是16岁以上的人。后来，疫苗接种延长给12到15岁的孩子，和最后，5到11岁的孩子。

因此，老年人口的疫苗覆盖率高于年轻人口。因此，与未接种疫苗的人群相比，接种疫苗的人群包括更大比例的老年人。尽管这种差异随着疫苗覆盖面的扩大而缩小，数据从图2所示的疾病控制中心可以看出，这个年龄组的人数仍然过多。

图2.接种疫苗人口和美国总人口的年龄分布据报告的截至2022年3月10日。

暗红色条代表截至2022年3月6日，按年龄组分列的至少接种一剂疫苗的人的百分比。灰色条代表这个年龄组在美国总人口中所占的百分比。如果接种人群的年龄分布与总人口的年龄分布相似，则同一年龄组的灰色和红色柱的长度应该大致相等。当特定年龄组的红色柱较长时，这意味着该年龄组在接种人群中的比例过高。

因此，如果观察到与未接种疫苗的人群相比，接种疫苗的人群中新冠肺炎死亡人数相等(甚至更高)，那么得出疫苗无效的结论将是错误的。这是因为该结论没有考虑到这样一个事实，即无论疫苗的有效性如何，接种疫苗的人平均年龄更大，因此更有可能死于新冠肺炎。

减轻混淆因素的一种方法是年龄调整。这一统计过程通过一个代表该年龄组在全国总人口中所占比例的系数来调整按年龄组划分的死亡人数。这将得出接种疫苗和未接种疫苗人群中经年龄调整的新冠肺炎死亡总人数，使比较更有意义。

数据从疾病预防控制中心清楚地说明了年龄调整的影响(图3)。这些数据收集于2021年4月至2022年1月。

图3.年龄调整对新冠肺炎死亡率发病率比的影响。数据是从CDC对2021年4月至2022年1月新冠肺炎疫苗接种死亡情况的调查中获得的。每周发病率是指一周内接种疫苗或未接种疫苗人群中的新冠肺炎死亡人数，以每100，000人的死亡人数表示。因此，这些数字考虑了每个群体的大小差异。发病率比率(IRR)是未接种疫苗者的平均发病率除以接种疫苗者的平均发病率的比率。IRR高于1表明未接种疫苗者死亡频率更高。粗IRR直接从每周发病率中获得，而年龄调整IRR是在使用2000年美国人口普查对两个人群的年龄分布进行调整后获得的标准人口作为参考。

这发病率比率(IRR)代表未接种疫苗与接种疫苗相比新冠肺炎死亡的超额发生率。如果IRR等于1，两组之间的新冠肺炎死亡率没有差异。如果IRR大于1，则表明在未接种疫苗的个体中，新冠肺炎死亡发生率较高。

这里需要注意的是，数据也根据接种和未接种人群的规模进行了标准化。因此，如前所述，不存在因疫苗覆盖率而产生混杂效应的风险。

灰色栏显示没有年龄调整的IRR是多少。即使没有这种校正，IRR也高于1，表明接种疫苗的人死于新冠肺炎的人数少于未接种疫苗的人。

当应用年龄调整(蓝柱)时，我们可以看到IRR进一步增加。这表明了两件事:首先，一个粗略的观察，没有考虑到接种疫苗的人群往往是老年人，低估了疫苗接种的保护作用。第二，接种疫苗的人死于新冠肺炎病毒的风险比未接种疫苗的人低，实际上低14倍降低2021年12月，相应的去疾控中心。

接种疫苗和未接种疫苗之间的行为差异产生了额外的混杂因素

虽然上述混杂因素，即疫苗覆盖率和年龄分布的大小，在研究中更容易解释，但其他混杂因素的影响可能更难减轻。

例如，接种疫苗的人可能会变得更自满，更不遵守物理距离和卫生措施^[3,4]，因为疫苗接种提供了免疫力，而未接种疫苗的人不会。

这将导致两组人的行为差异，这将直接影响一个人患新冠肺炎病的风险。具体来说，这将导致接种疫苗组的新冠肺炎病例数高于预期，不是因为疫苗无效，而是因为接种疫苗组的风险暴露因其^[5,6]行为。

另一种类型的行为偏见是群体之间寻求医疗保健行为的潜在差异。我们可以假设选择接种疫苗的人和选择不接种疫苗的人对健康有不同的看法和不同的求医行为。这可能会直接影响他们感染或因感染而死亡的风险。

不考虑这种偏见会导致对疫苗缺乏根据的结论，就像以前的健康反馈一样解释。同样，很难完全解决这个混淆因素。然而，某些特定的临床研究设计，如病例阴性设计，有助于减少它们对研究结论的影响^[7,8].

混杂因素如何助长疫苗误传

正如我们之前解释的，由于多种混杂因素的影响，直接比较接种疫苗组和未接种疫苗组之间的绝对新冠肺炎死亡率可能是无意义的。事实上，由于未能理解混杂因素如何导致看似矛盾的数字，反复产生了不准确的说法，即新冠肺炎疫苗在预防新冠肺炎死亡方面无效，作为健康反馈备有证明文件的在几个 场合.

在每一种情况下，索赔表明疫苗失败的基础上，更高或相同数量的住院或死亡的接种疫苗的个人相比，未接种疫苗的个人。然而，声明的作者没有考虑到疫苗在人群中的覆盖范围以及接种疫苗和未接种疫苗人群之间的年龄差异。

截至2022年3月9日，在许多国家，接种疫苗的人占大多数。例如，接种疫苗的人占美国总人口的65%,占英国总人口的85%。因此，如前所述，不管疫苗是否有效，接种疫苗的人都可能导致大量死亡。

2022年3月，另一篇文章犯了同样的错误。它声称，在英国，接种疫苗的人占新冠肺炎死亡人数的十分之九，相应的官方消息来源。

具体来说，英国健康安全局2022年2月24日的一份报告表明未接种疫苗者的死亡仅占新冠肺炎试验阳性60天内死亡总数的10%。事实上，部分和完全接种疫苗的人占了另外90%，这使得作者得出结论，疫苗不起作用。

这个推理也是有缺陷的，因为作者没有考虑我们之前提到的两个混淆因素:年龄和疫苗覆盖率。英国卫生安全局甚至在报告的第37页用粗体字警告说:“这一原始数据不应用于估计疫苗的有效性”，并补充说“接种疫苗和未接种疫苗人群中的病例率是未考虑数据中潜在统计偏差的粗略比率”。

2022年11月，许多 邮件暗示新冠肺炎疫苗在预防死亡方面要么危险要么无效华盛顿邮报，指出“接种疫苗的人现在占冠状病毒肺炎死亡人数的大多数”。《华盛顿邮报》报告称，2022年8月，接种疫苗的人占新冠肺炎死亡人数的58%。事实上，疾病控制中心注册的该月共有6512例新冠肺炎死亡，其中2719例发生在未接种疫苗的人群中，3793例发生在接种疫苗的人群中。

然而，这些数据并没有对我们之前详述的许多混杂因素进行校正。主要是，它们没有根据年龄和已接种和未接种人群的规模进行修正。事实上，疾病控制中心据报告的一旦将这些混杂因素考虑在内，接种疫苗的人不太可能在2022年8月死于新冠肺炎。《华盛顿邮报》的文章实际上澄清了“当数据经过年龄调整后，接种疫苗的群体死于新冠肺炎病毒感染的风险低于未接种疫苗的群体”。但这一细节在许多社交媒体帖子中明显缺失。

因此，与某些社交媒体帖子给人的印象相反，华盛顿邮报的文章实际上并不与疾病预防控制中心相矛盾。

评估疫苗效力

正如我们解释的那样，接种疫苗组和未接种疫苗组之间的新冠肺炎死亡绝对人数会受到几个偏倚的影响，科学家们不是直接比较这两个组之间的死亡绝对人数，而是计算疫苗效力(VE)，它衡量与未接种疫苗的个体相比，对给定结果(如死亡)的保护水平。与未接种疫苗的个体相比，60%的VE表明接种疫苗的个体的新冠肺炎死亡风险降低了60%。

根据数据的可用性和调整混杂因素的需要，有许多方法可以计算VE。简单的方法使用图3所示的内部收益率。其他技术使用回归模型^[9]估计疫苗接种对疾病死亡可能性的影响。

科学文献报道，新冠肺炎疫苗对死亡非常有效，尽管该数字因病毒变体和接种后经过的时间而异^[10-13]。这报告前面引用的英国健康安全机构的研究表明，VE从59%到95%防止因Omicron变异体感染而死亡，并且90%防止α和δ变异体。

结论

比较接种疫苗和未接种疫苗人群的新冠肺炎死亡率为我们提供了指导公共卫生决策的重要信息。然而，对死亡人数的粗略比较可能导致毫无根据的结论，因为许多混杂因素可能会使分析产生偏差。其中，疫苗覆盖水平以及接种和未接种人群的年龄分布是最常见的混杂因素，但也很容易解释。

忽视这些混杂因素的有缺陷的分析被用来建立错误的叙述，即新冠肺炎疫苗对预防新冠肺炎病毒引起的死亡无效。这些分析通常比较粗略的死亡人数，而不考虑疫苗在人群中的覆盖范围。相比之下，考虑到混杂因素影响的更严格的科学分析显示，与未接种疫苗的人相比，新冠肺炎疫苗显著降低了接种疫苗的人死于该疾病的几率。

参考

• 1–Polack等人(2020年)BNT162b2 mRNA新冠肺炎疫苗的安全性和有效性。新英格兰医学杂志。
• 2–巴登等人(2021年)mRNA-1273新型冠状病毒疫苗的有效性和安全性。新英格兰医学杂志
• 3–Si等人(2021年)调查新冠肺炎疫苗接种和公众对防护对策的态度之间的联系:对公共健康的影响。公共卫生前沿。
• 4-安德森等人(2021年)对新冠肺炎疫苗的期待降低了社交距离的意愿。健康经济学杂志。
• 5–Makhoul等人(2020年)新型冠状病毒疫苗接种的流行病学影响:数学模型分析。疫苗。
• 6–乌舍伍德等人(2021年)考虑人口行为和疫苗接种的新冠肺炎模型及预测。科学报告。
• 7–小仓和福岛(2019年)评论:在病例对照研究中，试验阴性设计减少了求医态度的混淆。流行病学杂志。
• 8–De Serres等人(2013年)试验阴性设计:与随机安慰剂对照临床试验的黄金标准相比，疫苗效力估计的有效性、准确性和精确度。欧洲监控。
• 9–文马尼(2019)抗麻风疫苗接种试验中疫苗效力估计的回归模型比较——一项大型前瞻性疫苗接种试验。AIP会议录。
• 10-郑等(2022)新冠肺炎疫苗的实际效果:文献综述和荟萃分析。国际传染病杂志。
• 11–安德鲁斯等人(2022年)新冠肺炎加强疫苗对英国新冠肺炎相关症状、住院和死亡的有效性。自然医学。
• 12–若安努等人(2021年)美国国家医疗保健系统中新冠肺炎疫苗预防感染或死亡的有效性。内科学年鉴。
• 13-谢赫等人(2021年)BNT162b2和ChAdOx1 nCoV-19疫苗对Delta变异体致死的有效性。新英格兰医学杂志。