一种使用信使RNA技术的药物在解决罕见遗传疾病背后的核心缺陷方面取得了早期成功。这些结果点燃了人们的希望，即该技术首先通过其在COVID-19疫苗中的突破性使用而获得关注，可以实现其期待已久的直接在体内产生治疗性蛋白质的承诺。

今天在《自然》杂志上报道了这一临床进展1，为当前的 mRNA 应用提供了推动力，这些应用仍然仅限于疫苗。

“这是朝着正确方向迈出的第一步，”诺贝尔奖获得者、mRNA技术先驱Katalin Karikó说，他隶属于匈牙利塞格德大学和费城宾夕法尼亚大学。

然而，挑战依然存在，尤其是mRNA的转瞬即逝及其引起的副作用，这使得广泛采用的道路变得复杂。

代谢改造

目前的疗法由马萨诸塞州剑桥市的Moderna公司设计，使用mRNA技术来恢复丙酸血症患者的代谢功能。

这种罕见的遗传性疾病影响全球约100,000人中的一人，由两个基因中的任何一个突变引起，这两个基因共同编码有效分解某些蛋白质成分所必需的酶。没有这种酶，细胞就无法正常处理某些营养物质。

这导致有毒化学物质在血液和组织中积聚，并损害重要器官，包括心脏和大脑。呕吐等症状通常在出生后的头几天内开始。

 

为什么RNA环可能成为下一个重磅药物

人们可以通过特殊饮食等措施来控制病情。但目前还没有直接解决根本原因的治疗方法。

Moderna的药物mRNA-3927旨在解决这一差距。它包含两个mRNA序列，每个mRNA序列都制造了其他有缺陷的酶的一部分。这些 mRNA 被包裹在一个微小的脂肪气泡中——称为脂质纳米颗粒——类似于该公司 COVID-19 疫苗中使用的载体。

治疗性 mRNA 药物每两到三周通过数小时的输注缓慢给药。它的剂量也是 COVID-19 疫苗的数百倍。一旦疗法进入血液，脂质纳米颗粒有助于将mRNA引导到肝脏中的细胞，在那里制造功能酶。

权衡与收益

mRNA-3927 小型试验的初步结果表明，酶活性的恢复是有益的。16名参与者中有8名在开始治疗前的一年中经历了与新陈代谢受损有关的危及生命的事件。对于这八人来说，在接受治疗期间再次发生此类事件的可能性平均下降了70-80%。

基于少数人的这一结果没有达到统计学意义的阈值。尽管如此，“这是非常令人鼓舞的一步”，宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学中心的医学遗传学家杰里·沃克利（Jerry Vockley）说，他帮助设计了这项试验，但没有参与其执行。

Moderna治疗开发主管Kyle Holen表示，该公司现在正在招募更多的试验参与者，因为它正在推进mRNA-3927的上市批准目标。

Moderna还在分析与生活质量指标相关的其他结果指标 – 至少从轶事上看，这些指标似乎对一些治疗接受者来说正在改善。

密歇根州利沃尼亚的 Nassrine Fawaz 目睹了她 4 岁女儿的转变，她在过去 2.5 年中接受了 mRNA-3927。每次输液后，“她都很专注，精力充沛，她起床并为新的一天做好准备——所有这些伟大的事情”。

改进空间

长期以来，mRNA疗法的开发者一直担心重复给药可能会引发针对治疗的免疫反应。然而，随着个人现在已经接受了数月甚至数年的定期 mRNA 输注而没有问题，这种担忧已经得到缓解。

“这是相当大的，”马萨诸塞州剑桥市麻省总医院布莱根基因和细胞治疗研究所的RNA治疗主任Alex Wesselhoeft说。

 

mRNA COVID 疫苗挽救了生命并获得了诺贝尔奖——这项技术的下一步是什么？

但也有权衡：大多数人报告了对治疗的副作用。这些范围从感染到胰腺严重肿胀。然而，正如加拿大多伦多病童医院的代谢疾病专家安德烈亚斯·舒尔茨（Andreas Schulze）所指出的那样，许多反应更有可能“与潜在疾病有关”，而不是与治疗有关。

尽管如此，由于副作用接近Wesselhoeft所描述的“耐受性上限”，并且只有适度的临床收益，他和其他人认为，在mRNA技术能够为遗传疾病提供完全纠正和长期的解决方案之前，还需要进一步改进。

“我只是怀疑这将是一种长期疗法，”马萨诸塞州弗雷明汉的生物技术顾问Romesh Subramanian说，他在以前的工作中与Moderna科学家合作开发罕见疾病的mRNA疗法。“我认为它需要减少使用更好[纳米颗粒]或更有效的mRNA的频率。

与此同时，许多受丙酸血症影响的家庭仍持观望态度。“判决还没有出来，”位于伊利诺伊州迪尔菲尔德的非营利组织丙酸血症基金会的创始人兼总裁吉尔·切尔托说。

“我们只能抱有希望，因为现在，这就是我们所拥有的一切。