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马尔堡病毒病的管理：临床识别和支持治疗

背景

马尔堡病毒病（MVD）是一种人畜共患的病毒性出血热，由马尔堡病毒或拉文病毒引起，这两种病毒均属于丝状病毒科，与埃博拉病毒密切相关。该病通常表现为严重的发热性疾病，病死率高达 90% ^[1,2] 。据报道，埃及果蝠 （Rousettus aegyptiacus） 可将病毒传播给人类，之后病毒可通过直接接触体液以及接触受污染的表面或物品在人与人之间传播。MVD 最常见于撒哈拉以南非洲地区 ^{[3] 。}

临床治疗重点在于早期积极的支持治疗；目前尚无针对 MVD 的获批疫苗或抗病毒疗法。 ^[4-6]

MVD 的临床特征有哪些？

• 潜伏期： MVD 通常在接触病毒后 2 至 21 天的潜伏期后突然发作。 ^[6]
• 泛化期：患者出现类似流感的症状，最初表现为高烧（体温约 40°C (104°F)），伴有剧烈头痛、寒战、肌痛和乏力。此阶段可持续至症状出现后 5 天，并以迅速衰弱为特征。[6-8]
  • 值得注意的是，发热并不是所有患者都会出现的特征，有些患者可能不会出现发热。 ^[6]
  • 到第 4 或 5 天，通常会开始出现胃肠道症状，包括食欲不振、严重水样腹泻、呕吐、恶心和腹痛。 ^[6-8]
  • 结膜炎、黏膜炎、吞咽困难和咽喉痛也较为常见。 ^[7,8]
  • 此外，在全身性皮炎的中后期，面部、躯干和四肢可能会出现皮疹，最终发展为斑丘疹，皮疹可能会脱落或剥落。 ^[6,7]
• 早期器官期：症状出现后约 5 至 13 天，MVD 进入更严重的阶段，此时会出现虚弱、呼吸困难、皮疹和异常血管通透性，包括结膜充血和水肿。[7]
  • 发热可能持续高烧，患者可能出现脑炎、意识混乱、谵妄、易怒、攻击性等神经系统症状。 ^[7]
  • 在早期器官期末期 ，可出现明显的出血表现，如瘀点、黏膜出血、静脉穿刺部位出血不止、内脏积液、黑便、血性腹泻、呕血和瘀斑。 ^[6,7]
  • 并非所有患者都会出现出血症状，但出血症状具有较高的特异性，因此是一个重要的症状；出现出血症状应促使临床医生考虑病毒性出血热，例如微血管病，尤其是在适当的流行病学背景下。 ^[6,8]
  • 出血也与更严重的疾病进程相关。 ^[8]
  • 此外，在疾病的这个阶段，胰腺、肝脏和肾脏通常会受到影响。 ^[6,7]
• 晚期器官衰竭期：从第 13 天开始，患者病情可能发展至危重状态，包括多器官衰竭和休克。[6,7]
  • 其他特征包括抽搐、严重的代谢紊乱和弥漫性凝血功能障碍。 ^[7]
  • 危重病人可能会出现躁动不安、意识模糊、精神错乱、痴呆或昏迷等神经系统症状。 ^[7]
  • 怀孕患者可能会发生自然流产。 ^[6,7]
  • 死亡通常发生在症状出现后 6 至 16 天。 ^[6]
• 康复期： 在非致命病例中，发烧可能会持续几天，并在大约 6 天后好转，幸存者通常会经历较长的康复期。 ^[6]

如何诊断？

由于早期症状与疟疾、伤寒和其他地方性病毒性出血热等疾病的症状重叠，因此仅凭临床表现难以确诊 MVD，尤其是在疫情早期或尚未确定流行病学联系的情况下。虽然出血症状应引起重视并立即进行检查，但这些症状通常出现得太晚，无法支持早期诊断。因此，临床医生应高度怀疑出现发热和胃肠道症状的患者可能患有 MVD，尤其是在已知有暴露史或正在传播的情况下。 ^[8]

对于符合疑似微血管疾病病例定义的任何在世或已故人员，以及从治疗中心出院的人员，均应进行检测。 ^[9] 世界卫生组织 (WHO) 建议针对不同情况采集以下样本类型并进行相应的检测。 ^[9]

• 对活体患者进行诊断检测 ——乙二胺四乙酸 (EDTA) 血液/血浆；首选核酸扩增检测 (NAAT)。
• 对已故患者进行诊断检测 ——将口腔或颊拭子置于病毒转运培养基中；首选核酸扩增检测 (NAAT)。
• 对无症状或康复期患者进行既往暴露的识别 ——全血/血清；首选血清学检测。
• 在疾病急性期或出院后 进行随访 ——可根据临床参数和流行病学背景采集 EDTA 血/血浆或血清或其他样本类型；应进行多种检测类型。

建议采用以下实验室方法检测 MVD 病例中的病毒成分并确诊 ^[10] ：

• 抗体捕获酶联免疫吸附试验 （ELISA）
• 抗原捕获试验
• 逆转录聚合酶链式反应 （RT-PCR） 检测
• 在最高安全等级实验室中进行病毒分离

处理未经灭活的患者样本会带来极大的生物危害风险，必须在最高级别的生物安全防护条件下进行，运输时需采用三重包装。 ^[9,10]

需要采取哪些隔离和感染控制措施？

一旦怀疑或确诊 MVD ^[5,11,12] ：

• 患者应被隔离（理想情况下，应单独隔离）。
• 医护人员应采取预防措施，防止接触患者的体液、血液和受污染的表面，根据具体开展的活动（例如筛查、分诊以及直接或间接的患者护理）穿戴适当的个人防护装备（PPE）。
  • 根据具体情况，个人防护装备可能包括手术服、防液体渗漏隔离衣、防液体渗漏连体服、一次性或可重复使用的围裙、重型围裙、医用口罩/呼吸器、护目镜、手套、闭趾鞋和防水橡胶靴。
• 医护人员应保持良好的手部卫生和安全注射操作规范。
• 只有经过培训并配备相应设备的实验室人员才能安全处理 MVD 样本。

由于 MVD 的潜伏期可长达 21 天，因此应监测感染者的接触者在接触后 3 周内是否出现发热和其他症状。这有助于及早发现并隔离感染者。 ^[13]

应实施哪些支持性临床管理措施？

虽然目前尚无针对微血管疾病的特效治疗方法，但早期强化支持治疗可显著影响生存率和临床疗效。 ^[14]

MVD 的主要挑战之一是发热、呕吐和腹泻导致的严重体液丢失 。 ^[15] 管理原则包括 ^[14,15] ：

• 静脉输液和电解质补充，以维持血液动力学稳定，防止肾衰竭，并支持器官功能。
  • 建议每天口服或静脉输注 ≥ 5 至 10 升液体，以确保血液动力学稳定并补偿胃肠道液体流失。
• 密切监测体液平衡，以指导治疗并优化康复。
• 同时确保充足的营养支持，特别是对于体重明显下降或营养不良的患者。

支持性护理的其他关键组成部分包括 ^[2,7,14-16] ：

• 密切监测并积极治疗凝血功能障碍 ，对于严重出血的患者，需要输血以补充失血并提高血小板计数。 ^[2]
• 对危重病人使用经验性广谱抗生素预防继发性细菌感染。[15]
  • 文献中推荐使用头孢曲松、环丙沙星和氨苄西林来预防细菌从胃肠道迁移。 ^[14]
• 管理患者的氧气状况和血压。[16]
  • 对于呼吸窘迫或缺氧的患者，可能需要进行氧疗以确保足够的氧合。 ^[2]
• 使用退烧药控制发热 ，并进行其他针对症状的治疗。 ^[7]

是否探索过任何试验性疗法？

研究性疗法已被用于支持暴露后预防和治疗 MVD。瑞德西韦是一种已获批准用于治疗 COVID-19 的抗病毒药物，在埃塞俄比亚爆发 2025 年 MVD 疫情期间，根据丝状病毒的临床前证据，在埃塞俄比亚食品药品管理局的紧急使用授权下使用了该药物。 ^[16,17]

其他针对 MVD 治疗的实验策略包括单克隆抗体疗法，例如 mAb114，旨在阻断病毒进入宿主细胞或在感染后中和病毒。抗病毒药物法匹拉韦和利巴韦林也是已研究用于治疗 MVD 的药物之一。 ^[2]

目前正在研究几种用于治疗 MVD 的候选疫苗，例如 cAd3-MARV。 ^[2,18]

医疗团队的关键要点

• MVD 是一种病毒性出血热，死亡率很高，目前尚无获批的疫苗或抗病毒疗法，因此早期识别和积极的支持治疗对于改善预后至关重要。
• 由于早期症状不具有特异性，且与其他地方性疾病的症状重叠，临床医生必须保持高度警惕，并依靠实验室确诊来确立诊断。
• 严格隔离、适当的个人防护装备、安全处理标本以及监测接触者是预防医疗相关传播和社区传播的关键措施。
• 最佳治疗方案以强化支持治疗为中心，包括补充体液和电解质、血液动力学和氧气支持、凝血功能障碍的治疗、预防继发感染以及症状控制。