Effect of measles, mumps, rubella vaccination on pattern of encephalitis in children
玛贾莱娜・科斯基涅米 安蒂・瓦赫里
芬兰赫尔辛基大学儿童医院、病毒学系，芬兰赫尔辛基，SF-00290
摘要
引言
脑炎的诊断标准
临床诊断标准
微生物学诊断标准
- 采用补体结合试验检测，针对一种或多种筛查抗原的血清抗体滴度升高≥4 倍；筛查抗原包括腺病毒、冠状病毒、柯萨奇 B5 病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、甲型和乙型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、1 型和 3 型副流感病毒、脊髓灰质炎病毒、呼吸道合胞病毒、轮状病毒、水痘病毒抗原，衣原体属抗原，肺炎支原体抗原及弓形虫抗原；
- 血清 / 脑脊液抗体比值＜20（正常参考范围 200-300）；
- 单次血清标本中补体结合抗体滴度≥64；
- 从活检组织、脑脊液、咽喉分泌物、粪便或尿液标本中分离出病毒；
- 采用免疫荧光技术，从活检组织或咽喉分泌物标本中检测到疱疹病毒（单纯疱疹病毒、水痘 – 带状疱疹病毒）或呼吸道病毒（甲型和乙型流感病毒、1 型和 3 型副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒）抗原；
- 其他抗体检测呈阳性（如保罗 – 邦内尔试验、冷凝集试验、单克隆抗体检测）。
- 从脑组织或脑脊液标本中分离出病毒或检测到抗原；
- 脑脊液标本中检测到抗体，且血清 / 脑脊液抗体比值异常；
- 双份血清标本中抗体滴度呈诊断性升高；
- 从颅外标本中分离出病毒或检测到抗原；
- 1 份或 2 份血清标本中抗体滴度显著升高。
研究对象
本研究纳入 1968 年 1 月至 1987 年 12 月的 20 年间，赫尔辛基大学儿童医院收治的所有脑炎患儿，排除白血病或脑肿瘤患儿。因新生儿（0-4 周龄）脑炎的发病特点与大龄儿童存在差异，且常为播散性疾病的并发症，故未纳入本研究。
赫尔辛基大学儿童医院是赫尔辛基地区规模最大的儿科医院，服务人口达 100 万至 200 万，研究期间该地区的年新生儿出生数保持稳定（约 1.5 万）。芬兰南部所有公立医院的重症患儿均会转诊至该院；此前芬兰其他地区的患儿也会转诊至此，直至 20 世纪 70 年代芬兰在全国范围内建立大学医院和中心医院网络后，该转诊模式终止。发病率计算仅纳入赫尔辛基地区（赫尔辛基大学中心医院服务辖区）的患儿，而不同类型脑炎的临床特征分析纳入所有研究对象。
研究结果
发病率
病因学
312 例患儿（68%）检测到明确的微生物学阳性结果，或存在明确的临床疾病关联，且男女患儿无差异。麻疹、腮腺炎、风疹这三种儿童常见传染病，占脑炎病因的 1/3；疱疹病毒属占 1/4；呼吸道病毒占 1/5。腮腺炎病毒、水痘病毒、疱疹病毒及肠道病毒感染在男性患儿中更为常见，而肺炎支原体和腺病毒感染更易累及女性患儿。
20 年研究期间，不同类型脑炎的病例分布发生显著变化：腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒相关脑炎已彻底消失。1982 年 11 月 1 日芬兰启动全国 MPR 联合疫苗接种计划后，未再发现与这三种病毒相关的脑炎病例，也未出现相关感染的临床病例及对应的抗体阳性结果。水痘病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒相关脑炎的发病率保持稳定；肺炎支原体和呼吸道病毒相关脑炎呈流行性发病特点；单纯疱疹病毒引发的脑炎，远少于水痘病毒、肺炎支原体、呼吸道病毒或肠道病毒引发的脑炎。
预后
13 例患儿（3%）死亡，31 例患儿（7%）遗留严重后遗症，需长期住院治疗或专人照料。至少 116 例患儿（25%）遗留中轻度后遗症；96 例患儿在脑炎治疗后，未再至赫尔辛基大学儿童医院复诊；206 例患儿（45%）经即时随访，预后良好。芬兰其他地区转诊的患儿死亡率较低（2%），但严重后遗症发生率更高（14%），预后良好的比例为 39%。
除极罕见的多重感染、巨细胞病毒及风疹病毒感染引发的脑炎外，单纯疱疹病毒、肺炎支原体、腺病毒感染引发的脑炎病情最为严重。年龄＜1 岁对脑炎病情严重程度的影响，比致病病原体更显著：31% 的婴儿脑炎患者死亡或遗留严重后遗症，而全组的该比例仅为 10%。
尽管每年的脑炎总病例数大幅下降，但即便排除 1973-1977 年的高发病阶段，预后不良的病例数仍保持稳定，因此预后不良病例的占比有所上升。
讨论
赫尔辛基大学儿童医院收治的脑炎病例，可代表芬兰儿童脑炎的整体发病情况。本研究中儿童脑炎 8/10 万的平均发病率、1974 年 20/10 万的发病率峰值，与其他研究结果相近，且研究期间发病率呈明显下降趋势。脑炎病例主要集中在 10 岁以下儿童，该年龄段后病例数迅速减少，且本研究中脑炎的高发年龄段比以往研究结果更低。本研究的脑炎发病率为低估值，因轻症病例可能在当地医院和城市医院接受治疗。20 世纪 70 年代后期该院收治的脑炎病例数减少，部分原因是 1977 年当地新建了医院，轻症病例可在该医院就诊，而重症病例仍会转诊至赫尔辛基大学儿童医院。
儿童脑炎的病因比以往研究报道的更为复杂，且发病模式发生了显著变化。目前的发病特点，与伦内特等人在脊髓灰质炎疫苗接种后 30 年的研究描述相似。此前 1/3 的脑炎病例与儿童常见传染病相关，而 1982 年 MPR 联合疫苗接种计划启动后，此类病例彻底消失。原因不明的脑炎病例数也随之减少，这可能也与 MPR 疫苗接种相关 —— 因部分儿童常见传染病在发病初期症状隐匿，却可能进展为临床确诊的脑炎。本研究中，1/3 的腮腺炎病毒性脑炎患儿无腮腺肿大表现。脑炎可能引发远期后遗症，这也凸显了 MPR 疫苗接种的重要意义。
水痘病毒和肠道病毒感染相关脑炎病例数较多，与以往研究结果一致；肺炎支原体感染相关脑炎病例数显著增多，亟需引起重视。尽管已有多项研究报道肺炎支原体相关脑炎，但仍有研究认为，相关抗体滴度升高可能是与脂质抗原发生交叉反应所致。基于核酸杂交技术研发的新型快速特异性抗原检测方法，为肺炎支原体的诊断提供了新的方向。
本研究中脑炎病因的明确率 / 可疑率达 68%，为目前已报道的最高水平之一，这得益于研究中对患儿多种标本开展了全面的微生物和抗体检测。但只有在脑组织标本（如脑活检或尸检标本）中检测到病原体，才能明确其为脑炎的致病菌，单纯疱疹病毒性脑炎的诊断尤为如此，而临床中通常仅能获取颅外标本。
本研究 462 例患儿的 3% 死亡率、6.8% 的严重后遗症发生率，均与其他研究结果相近。单纯疱疹病毒感染和多重感染所致脑炎的预后最差；与其他研究一致，患儿年龄是脑炎预后的重要预测因素。目前，1-11 月龄婴儿脑炎患者的病例数最为稳定，且在所有脑炎病例中的占比呈上升趋势。
赫尔辛基地区的研究证实，MPR 联合疫苗接种能彻底消除相关病毒所致的脑炎，这一结果令人欣慰，扩大疫苗接种计划的相关举措值得支持。遗憾的是，脑炎总病例数的下降并未伴随预后不良病例占比的降低，因此需针对此类患儿加强诊断和治疗干预：通过对脑组织、脑脊液、咽拭子、粪便、血清、尿液等标本开展病原体检测，明确脑炎的致病菌 / 关联病原体，才能推动儿童脑炎诊疗水平的提升。
本研究感谢玛尔塔・唐纳教授和奥西・佩泰教授，二位教授分别在 1977 年和 1982 年前，于 20 世纪 60-70 年代在赫尔辛基大学儿童医院完成了脑炎患儿的诊断和治疗工作。
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- 麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种对儿童脑炎发病模式的影响