Contents
Risk of acute myocardial infarction and ischaemic stroke following COVID-19 in Sweden: a self-controlled case series and matched cohort study
引言
研究背景
本研究前的证据
已知感染和炎症会暂时增加中风和急性心肌梗死的风险；因此，导致新冠肺炎的SARS-CoV-2可能会增加急性心肌梗死和缺血性中风的风险。我们检索了PubMed数据库，时间范围从建库至2021年3月10日，查找以英文发表的经同行评审的研究和预印本，检索词为“COVID-19”AND“acute myocardial infarction”AND“stroke”，以及“COVID-19”AND“acute myocardial infarction”的组合，或“COVID-19”AND“stroke”。此外，我们还检索了已确定研究的参考文献，并使用谷歌学术搜索相关手稿和未发表的报告。
我们只确定了一项采用自我对照病例系列法来计算新冠肺炎后急性心肌梗死和缺血性卒中发病率比的研究，该研究发现，在感染新冠肺炎后的最初两周内，急性心肌梗死和缺血性卒中的发病风险均有所增加。此外，我们还确定了两项分别采用回顾性队列研究和回顾性病例对照法来确定新冠肺炎后缺血性卒中风险的研究。其中一项回顾性队列研究将新冠肺炎患者与流感患者进行了比较，结果发现新冠肺炎后的卒中发生几率高于流感后的卒中发生几率。另一项规模较小（样本量为41）的回顾性病例对照研究发现，新冠肺炎患者急性缺血性卒中的发生几率有所增加。目前关于新冠肺炎与心血管并发症之间关联的证据均来自小型研究，且研究对象主要为住院患者（即病情严重者），因此存在较高的偏倚风险。
本研究的附加价值
据我们所知，这是规模最大的一项研究，其纳入了所有确诊COVID-19的患者，通过两种独立的方法（自身对照病例系列法和匹配队列研究，后者对对照组个体的重要心血管危险因素进行了调整）来确定首次急性心肌梗死和首次缺血性卒中的风险。该研究证实，经实验室诊断的COVID-19是急性心肌梗死和缺血性卒中的独立危险因素，即便在对重要混杂因素的影响进行调整后亦是如此。
方法
参与者和数据库
通过每位患者的个人识别号码，将新冠肺炎队列与健康保险和劳动力市场研究纵向综合数据库登记处进行交叉关联，从而获取社会经济数据。所有数据均由瑞典统计局和国家卫生与福利委员会进行了假名化处理。
为确保COVID-19相关并发症不被纳入wCCI，计算在COVID-19发病前2个月停止（详见《流程》中关于COVID-19发病日期的说明）。如果门诊登记、住院登记或癌症登记中没有wCCI诊断代码，则假定该个体在COVID-19发病前2个月计算停止前是健康的，并给予其wCCI值为0。
对照组个体由瑞典统计局确定，其数据已提供给我们。瑞典统计局为每位新冠肺炎患者随机匹配了4名未感染SARS-CoV-2的对照组个体，匹配依据为年龄、性别和居住县，索引日期以SmiNet中的报告日期为准。我们确定了每位新冠肺炎患者和对照组个体的社会经济风险因素，包括收入（年度可支配收入分为五等份）、教育程度（初等、中等和高等）以及出生国家（根据世界银行国民总收入 Atlas 法分为瑞典、高收入国家、中等收入国家和低收入国家）。
步骤
研究期间为2020年2月1日至9月14日。对于SCCS研究和匹配队列研究而言，最佳的COVID-19日期均为感染SARS-CoV-2的日期。然而，数据集中并未包含该日期，而是由接诊医生记录了疾病发作日期、样本采集日期、诊断日期以及向SmiNet报告的日期。为了从登记数据库中确定与SARS-CoV-2感染日期最接近的日期，为每位个体分配了一个COVID-19日期，该日期反映了从SmiNet登记册或门诊、住院登记册中获取的最早可用日期，优先级顺序如下：（1）疾病发作日期；（2）因COVID-19住院、门诊就诊的最早日期或样本采集日期；（3）诊断日期；最后（4）向SmiNet报告的日期。
在住院主要原因和次要原因中确定了国际疾病分类（ICD）第9版和第10版的编码，从而在SCCS研究和匹配队列研究中，确定了2019冠状病毒病（COVID-19）患者自1987年1月1日起首次发生的急性心肌梗死或缺血性卒中，以及匹配队列研究中的对照人群自1997年1月1日起首次发生的上述疾病。缺血性卒中的诊断编码为ICD-9编码433-434和ICD-10编码I63-I64，急性心肌梗死的诊断编码为ICD-9编码410和ICD-10编码I21-I22。急性心肌梗死或缺血性卒中的事件日期，要么是因急性心肌梗死或卒中而住院的日期（来自住院登记的数据），要么是干预日期（干预编码见附录第1-2页）——如果干预日期与住院日期相差超过3天的话。
统计分析
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资金来源的作用
结果
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| 事件数量 | IRR（95%置信区间） | p值 | |
|---|---|---|---|
| 急性心肌梗死分析1（风险期外第0天） | |||
| 对照期 | 1（参考值） | ||
| 缓冲期：第-28至-4天 | 2·04（1·30-3·21） | ||
| 暴露前时期：第-3天至第0天 | 16·20（10·24-25·63） | ||
| 风险期：第1至7天 | 2·89（1·51-5·55） | ||
| 风险期：第8至14天 | 2·53（1·29-4·94） | ||
| 风险期：第15至28天 | 1·60（0·84-3·04） | ||
| 急性心肌梗死分析2（风险期第0天） | |||
| 对照期 | 1（参考值） | ||
| 缓冲期：第-28至-4天 | 2·06（1·31-3·24） | ||
| 暴露前时期：第-3天至第-1天 | 2·52（0·78-8·09） | ||
| 风险期：第0至7天 | 8·44（5·45-13·08） | ||
| 风险期：第8至14天 | 2·56（1·31-5·01） | ||
| 急性心肌梗死 | 单变量模型 | 多变量模型 | ||
|---|---|---|---|---|
| 否（n=424 320） | 是（n=49） | 比值比（95%置信区间；P值） | 比值比（95%置信区间；P值） | |
| COVID-19诊断 | ||||
| 否 | 340 407（99·99%） | 25（0·01%） | 1（参考值） | 1（参考值） |
| 是 | 83 913（99·97%） | 24（0·03%） | 4.06（2.27–7.25；p<0.0001） | 3·41（1·58–7·36；p=0·0017） |
| wCCI | ||||
| 均值 | 1（2·02） | 3·53（2·48） | 1·22 (1·08–1·38; p=0·0012) | 1·41 (1·18–1·68; p=0·0002) |
| 收入五分位数* | ||||
| 82 972（99·99%） | 7（0·01%） | 1（参考值） | 1（参考值） | |
| 83 053（99·99%） | 5（0·01%） | 1·01（0·28–3·60；p=0·98） | 1·14（0·26–5·06；p=0·87） | |
| 82 607（99·99%） | 11（0·01%） | 1·53 (0·48–4·88; p=0·47) | 1·76（0·41–7·55；p=0·45） | |
| 80 249（99·98%） | 14（0·02%） | 1·30 (0·44–3·85; p=0·64) | 0·96（0·23–3·98；p=0·96） | |
| 81 296（99·99%） | 12（0·01%） | 3·05 (0·94–9·88; p=0·064) | 4·17 (0·76–22·8; p=0·10) | |
| 数据缺失 | 14 143（3·33%） | |||
| 教育 | ||||
| 高等教育 | 154 667（99·99%） | 8（0·01%） | 1（参考值） | 1（参考值） |
| 中等教育 | 172 934（99·99%） | 19（0·01%） | 2·11 (0·83–5·34; p=0·12) | 1·51 (0·50–4·53; p=0·46) |
| 主要的 | 76 245（99·98%） | 19（0·02%） | 2·34（0·91–6·04；p=0·079） | 1·25 (0·37–4·23; p=0·72) |
| 数据缺失 | 20 474（4·83%） | 3（6·12%） | ||
| 出生地 | ||||
| 瑞典 | 324 733（99·99%） | 37（0·01%） | 1（参考值） | 1（参考值） |
| 其他高收入国家 | 33 377（99·99%） | 5（0·01%） | 1·09 (0·37–3·20; p=0·88) | 1·30 (0·32–5·24; p=0·71) |
| 中等收入国家 | 45 128（99·99%） | 6（0·01%） | 5·76 (1·54–21·63; p=0·094) | 1·71 (0·23–12·97; p=0·60) |
| 低收入国家 | 20 870（100%） | 1（0%） | 1·30 (0·13–12·58; p=0·82) | 0·98 (0·06–17·32; p=0·99) |
| 事件数量 | IRR（95%置信区间） | p值 | |
|---|---|---|---|
| 缺血性中风分析1（风险期外第0天） | |||
| 对照期 | 1（参考值） | ||
| 缓冲期：第-28至-4天 | 1·95（1·25-3·04） | ||
| 暴露前时期：第-3天至第0天 | 11·28（7·15-17·80） | ||
| 风险期：第1至7天 | 2·97（1·71-5·15） | ||
| 风险期：第8至14天 | 2·80（1·60-4·88） | ||
| 风险期：第15至28天 | 2·10（1·33-3·32） | ||
| 缺血性卒中分析2（风险期第0天） | |||
| 对照期 | 1（参考值） | ||
| 缓冲期：第-28至-4天 | 1·89（1·21-2·96） | ||
| 暴露前时期：第-3天至第-1天 | 3·96（1·85-8·45） | ||
| 风险期：第0至7天 | 6·18（4·06-9·42） | ||
| 风险期：第8至14天 | 2·85（1·64-4·97） | ||
| 风险期：第15至28天 | 2·14（1·36-3·38） | ||
| 中风 | 单变量模型 | 多变量模型 | ||
|---|---|---|---|---|
| 否（n=424 406） | 是（n=62） | 比值比（95%置信区间；P值） | 比值比（95%置信区间；P值） | |
| COVID-19诊断 | ||||
| 否 | 340 920（99·99%） | 32（0·01%） | 1（参考值） | 1（参考值） |
| 是 | 83 486（99·96%） | 30（0·04%） | 4·52（2·65–7·70；p<0·0001） | 3·63 (1·69–7·80; p=0·0009) |
| wCCI | ||||
| 均值 | 1·05（2·06） | 4·85（3·69） | 1·41（1·25–1·59；p<0·0001） | 1·46（1·25–1·71；p<0·0001） |
| 收入五分位数* | ||||
| 83 121（99·99%） | 10（0·01%） | 1（参考值） | 1（参考值） | |
| 83 329（99·99%） | 8（0·01%） | 0·80（0·28–2·29；p=0·68） | 0·40 (0·09–1·75; p=0·23) | |
| 82 626（99·99%） | 5（0·01%） | 0·63 (0·19–2·07; p=0·44) | 0·44 (0·10–1·99; p=0·29) | |
| 80 142（99·97%） | 21（0·03%） | 1·62 (0·65–4·04; p=0·30) | 1·24 (0·37–4·12; p=0·73) | |
| 81 057（99·98%） | 18（0·02%） | 1·59 (0·63–4·00; p=0·32) | 0·48 (0·12–1·94; p=0·30) | |
| 数据缺失 | 14 131（3·33%） | |||
| 教育 | ||||
| 高等教育 | 154 519（99·99%） | 17（0·01%） | 1（参考值） | 1（参考值） |
| 中等教育 | 173 072（99·99%） | 25（0·01%） | 1·15 (0·58–2·29; p=0·68) | 1·95（0·73–5·23；p=0·19） |
| 主要的 | 76 412（99·98%） | 19（0·02%） | 1·22 (0·58–2·56; p=0·59) | 1.63（0.54–4.92；p=0.39） |
| 数据缺失 | 20 406（4·81%） | 1（1·61%） | ||
| 出生地 | ||||
| 瑞典 | 324 554（99·99%） | 45（0·01%） | 1（参考值） | 1（参考值） |
| 其他高收入国家 | 33 289（99·98%） | 7（0·02%） | 1·34 (0·52–3·44; p=0·55) | 1.44（0.43–4.74；p=0.55） |
| 中等收入国家 | 45 440（99·99%） | 5（0·01%） | 2.00（0.68–5.85；p=0.21） | 1·17（0·25–5·45；p=0·84） |
| 低收入国家 | 20 911（99·98%） | 5（0·02%） | 10·13 (1·90–54·05; p=0·0067) | 11·92（0·78–181·12；p=0·074） |
| 数据缺失 | 212（0·05%） | |||
讨论
我们的缓冲期包括大多数人在感染SARS-CoV-2后出现COVID-19症状的时间段。在第0天前一个月内，急性心肌梗死和缺血性中风病例数的增加可能表明存在院内感染。这一发现凸显了保护患者免受院内COVID-19感染的必要性。
这项匹配队列研究能够与背景人群进行比较，并量化新冠肺炎在多大程度上增加了急性心肌梗死和缺血性中风的风险。多个登记处可追溯至1987年的历史数据（住院登记）使我们能够以高特异性量化加权 Charlson 合并症指数（wCCI）。然而，即使在对这些合并症和社会人口学风险因素进行调整后，我们仍然发现新冠肺炎是急性心肌梗死和缺血性中风的独立风险因素。
其可能在研究人群规模小、研究周期短、仅限于疫情早期阶段，或仅纳入住院患者（即重症患者）等方面存在局限性。我们的研究涵盖了瑞典COVID-19疫情的整个第一波，并且纳入了瑞典所有确诊的COVID-19患者，无论他们是否需要住院治疗。
在疫情初期。这种矛盾可以通过以下两种情况来解释：一是封锁期间生活方式的改变导致心血管事件的总体发病率真正下降，二是由于保持社交距离和对感染的恐惧，患者延迟寻求医疗帮助。
COVID-19对心血管风险的长期影响可能也是一个值得关注的问题，但还需要进一步分析。
但其实际发病率仍不明确。遗憾的是，ICD-10编码系统无法区分I型和II型急性心肌梗死。不过，先前对急性心肌梗死诊断编码有效性的分析显示其准确率为100%，对中风诊断编码的分析显示其准确率为98.6%。
总之，我们的研究结果表明，新冠肺炎是急性心肌梗死和缺血性中风的独立危险因素。我们的结果显示，急性心血管并发症可能是新冠肺炎的一种重要临床表现，其长期影响可能是未来的一个挑战。
IK负责研究设计、数据解读、文献综述、数据呈现与可视化以及原始稿件的撰写。OF-R负责研究设计、数据整理、正式分析、编程与软件开发、计算机程序设计、计算机代码及支持算法的实现、现有代码组件的测试、数据呈现与可视化、数据解读以及原始稿件的撰写。PF负责研究设计、正式分析、编程与软件开发、计算机程序设计、计算机代码及支持算法的实现、现有代码组件的测试、数据呈现与可视化、数据验证、数据解读以及报告的撰写、审阅与编辑。KL负责研究设计、监督、数据解读以及报告的撰写、审阅与编辑。A-MFC负责研究的构思；数据收集、研究设计、调查、资金获取和方法学研究；研究监督；项目管理、文献综述、数据解读以及报告的撰写、审阅与编辑。OF-R、A-MFC和PF已获取并验证了基础数据。IK、OF-R和A-MFC可全面获取所有数据；PF仅能获取经过模糊处理的数据（原因是瑞典国家当局有关数据共享的政策规定）。所有作者对决定投稿发表负有最终责任。
数据共享
利益声明
致谢
补充材料（1）
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