Contents
Acute Myocardial Infarction after Laboratory-Confirmed Influenza Infection
摘要
背景
方法
结果
结论
冠心病仍是全球主要的死亡原因之一。1 早在20世纪30年代，就有人提出流感可能引发急性心血管事件和死亡的假设，当时首次发现季节性流感活动与心血管死亡率之间存在关联。2-11 此后，多项病例对照研究和自身对照研究表明，因急性呼吸道感染或流感样疾病就诊与随后发生的急性心血管事件存在关联。12-14 然而，这些研究中对急性呼吸道感染和流感样疾病的临床诊断对流感既不敏感也不特异，而少数以实验室确诊流感作为暴露指标的研究则存在样本量不足、结果不一致的问题，且采用了病例对照设计，这种设计易受选择偏倚和残余混杂因素的影响。15-18
确认流感与急性心肌梗死之间的关联非常重要，因为流感引发的心血管事件有可能通过接种疫苗来预防。若有更充分的证据表明流感会引发心血管事件，或许能改变临床实践，从而提高急性心肌梗死高危人群中目前并不理想的疫苗覆盖率。19-21 鉴于现有数据存在局限性，我们尝试采用自身对照病例系列研究设计，来评估经实验室确认的流感感染与急性心肌梗死之间的关联。
方法
研究背景、人群与支持
安大略省的医疗保险计划为几乎所有居民提供全民性的内科医生服务、住院护理和实验室检测。我们的研究纳入了所有符合以下条件的安大略省居民：已注册省级公共资助医疗保险；在2009年5月1日至2014年5月31日期间接受过一种或多种呼吸道病毒检测；检测时年龄为35岁或以上；且在2008年5月1日至2015年5月31日期间因急性心肌梗死住院。本研究已获得多伦多 Sunnybrook 健康科学中心机构审查委员会的伦理批准。
本研究得到了加拿大卫生研究院的运营资助、安大略省公共卫生部门以及临床评估科学研究所的支持。作者保证数据及所有分析的完整性和准确性。
数据来源与定义
我们获取了来自流感及其他呼吸道病毒研究（FOREVER）队列的呼吸道病毒检测结果（详见《补充附录》，可在NEJM.org查阅本文全文时获取）。简而言之，该队列将11家安大略省公共卫生实验室和8家学术医院实验室的呼吸道病毒检测结果与临床评估科学研究所持有的大量行政数据库进行了个体层面的关联。接受检测的呼吸道标本来自医生办公室、急诊科、医院、长期护理机构和公共卫生部门，用于常规临床护理、疫情调查或研究。这些标本检测了甲型流感（56%的阳性标本可提供亚型信息）和乙型流感，88%的标本还检测了以下一种或多种呼吸道病毒：呼吸道合胞病毒（RSV）、腺病毒、冠状病毒、肠道病毒（包括鼻病毒）、副流感病毒和人类偏肺病毒。检测方法包括逆转录聚合酶链反应（PCR；单重或多重检测）、病毒培养、直接荧光抗体染色和酶免疫检测。本研究中约40%的病例可获得有限的临床症状相关信息（见《补充附录》）。为避免捕捉同一疾病发作的多次暴露情况，我们排除了同一患者在前一次阳性标本采集后14天内获得的阳性标本。
急性心肌梗死住院病例数据来源于加拿大卫生信息研究所的出院摘要数据库，该数据库包含所有急性护理医院入院患者的详细管理、诊断和临床信息。22 我们纳入以急性心肌梗死为主要诊断的入院病例，其定义基于《国际疾病分类》第10版（ICD-10）中的诊断代码I21。在安大略省开展的一项验证研究中，以急性冠脉综合征患者入住心脏监护病房的登记数据作为参考标准，结果显示急性心肌梗死诊断代码的敏感性为89%，特异性为93%，阳性预测值为89%。22 我们将分析限定为一个医疗周期内的首次事件，排除了同一患者在不同医院间的转诊以及前一次因急性心肌梗死出院后30天内的再次入院情况。实验室数据和住院数据通过唯一编码标识符在个体层面进行关联（关联比例为97%），并由临床评估科学研究所进行分析。
统计分析
在主要分析中，我们将“风险区间”定义为索引日期后的前7天，将“对照区间”定义为观察期内的所有其他时间（即索引日期前52周和风险区间结束后51周）（图1）。流感感染、症状出现与随后的流感实验室检测之间通常存在时间差。23因此，如果流感阳性标本是在急性心肌梗死入院期间获得的，我们则排除这些急性心肌梗死病例，因为我们无法确定流感暴露与心脏结局之间的时间关系。
我们使用固定效应条件泊松回归模型估算了风险区间与对照区间内急性心肌梗死住院的发病率比。该模型考虑了观察期间每位患者的多次流感暴露和急性心肌梗死住院事件。24 除了将风险区间定义为指数日期后第1至7天的主要分析外，我们还考虑了更窄的风险区间（第1至3天和第4至7天）以及其他风险区间（第8至14天和第15至28天）。
为了检验我们研究结果的稳健性，我们进行了多项敏感性分析。这些分析包括：控制日历月份的分析；将对照区间限定在暴露后观察时间、暴露前观察时间或流感诊断前后2个月的分析；纳入在急性心肌梗死入院期间采集标本的患者的分析；以及应用不同长度诱导期的分析。诱导期是指紧邻索引日期之前、被排除在对照区间之外的那部分观察时间。25 为了考察研究结果的特异性，我们使用流感以外的暴露数据重复了这些分析。这些数据包括呼吸道合胞病毒（RSV）检测阳性结果、除流感或RSV外的其他呼吸道病毒检测阳性结果，以及未检出呼吸道病毒的疾病。最后一组包括非病毒病原体感染病例、患者体内已清除的病毒感染、未进行检测的病毒感染以及假阴性样本。我们还研究了流感感染与糖尿病及其相关并发症（国际疾病分类第10版编码E10、E11、E13和E14）住院之间的关联，预计这一结局不会存在显著关联。
我们根据年龄（≤65岁 vs. >65岁）、性别、流感类型（A型[所有亚型] vs. B型）、A型流感亚型（H1N1 vs. H3N2）、流感疫苗接种状态、研究期间前因急性心肌梗死住院史（有 vs. 无）以及实验室检测方法（聚合酶链反应 vs. 仅非聚合酶链反应方法）定义的亚组进行了分析。我们评估了这些亚组中交互作用的存在情况。
所有统计检验均为双尾检验，P值小于0.05被视为具有统计学意义。分析采用SAS软件9.4版本（SAS研究所）进行。
结果
检测次数及参与者人口统计学特征
流感感染后急性心肌梗死的风险
敏感性和亚组分析
在敏感性分析中，结果具有稳健性。这些分析中，对日历月份进行了调整，以多种方式限制了对照区间，纳入了入院期间获得呼吸道标本的病例，并使用了不同的暴露前诱导期（表2）。我们研究的其他暴露因素（即呼吸道合胞病毒、其他呼吸道病毒以及未检出呼吸道病毒的疾病）也与急性心肌梗死发病率显著升高相关，但发病率比点估计值低于流感的发病率比点估计值。未观察到流感感染与糖尿病及其相关并发症住院之间存在显著关联。
在亚组分析中，65岁以上成年人流感感染后急性心肌梗死的发病率升高，而较年轻的成年人则未出现这种情况。然而，两个年龄组之间的发病率比值差异不显著（交互作用P=0.14）。乙型流感的发病率比值高于甲型流感，但这一差异也不显著（P=0.19）。由于甲型流感H1N1亚型的病例数相对较少，其发病率比值并未显著大于1。无论流感疫苗接种状态如何，也无论研究期间之前是否有急性心肌梗死住院史，急性心肌梗死的发病率均有所升高（表3）。
讨论
我们的研究结果与先前的研究一致。Smeeth等人（发病率比为4.95；95%置信区间为4.43至5.53）12和Warren-Gash等人（发病率比为4.19；95%置信区间为3.18至5.53）14均表明，在因急性呼吸道感染就诊后的1至3天内，急性心肌梗死的发病率会出现类似的上升。我们研究中发病率上升的幅度可能更大（发病率比为6.30；95%置信区间为3.25至12.22），因为流感带来的风险高于其他呼吸道病毒感染。Warren-Gash等人还发现，采用更具体的流感暴露衡量标准（例如，在流感流行高峰期出现急性呼吸道感染，以及医生诊断为流感样疾病）时，发病率比的估计值更高，不过这些方法不如实验室检测特异。在本研究中，我们发现老年患者、首次因急性心肌梗死住院的患者风险可能会增加，且在索引日期后的3天内风险也会上升——这些发现与先前的研究一致。先前使用实验室确诊流感感染的研究结果并不一致，15-18但中国的一项病例对照研究显示，与对照组相比，急性心肌梗死患者检测出甲型和乙型流感抗体的比值比分别为5.5（95%置信区间为1.3至23.0）和20.3（95%置信区间为5.6至40.8）。16然而，血清学检测结果的可靠性不如病毒检测结果。这些先前的研究还受到选择偏倚、样本量或两者兼有的限制。
我们的研究发现，尽管接种了疫苗，经实验室确认的流感感染后急性心肌梗死的发病率仍有所增加，但这不应被解读为疫苗有效性不足的证据，因为本研究并非旨在评估流感疫苗的有效性。相反，由于成人接种疫苗在预防经实验室确认的流感感染方面的有效性仅约为40%至60%，26,27 这项研究表明，如果接种过疫苗的患者感染的流感严重到需要进行检测的程度，那么他们患急性心肌梗死的风险会升高到与未接种疫苗患者相似的水平。
我们的研究结果，结合先前关于流感疫苗接种可减少心血管事件和死亡率的证据，支持国际指南中关于为65岁以上人群接种流感疫苗以预防缺血性冠状动脉事件的主张。减轻与呼吸道感染相关的心血管风险的其他策略包括：提高针对其他呼吸道病原体的现有疫苗的接种率，研发更有效的流感疫苗以及针对其他负担较重的呼吸道病原体（如呼吸道合胞病毒）的疫苗，以及推广已有的感染预防措施，如手部卫生、呼吸道礼仪和社交距离。
在慢性动脉粥样硬化性血管疾病的背景下，感染性疾病可能通过急性炎症、生物力学应激和血管收缩引发急性冠状动脉综合征。13 感染会通过血小板活化和内皮功能障碍造成血栓形成环境。此外，感染会增加代谢需求，并可能导致低氧血症、低血压或对血管系统的其他应激，进而可能引发闭塞性血栓的形成，随后导致急性冠状动脉综合征。13 我们的数据表明，多种急性呼吸道感染可能与急性心肌梗死风险增加相关；这一观察结果与先前显示肺炎是心血管事件危险因素的数据一致。29
本研究的一个局限性在于流感感染和急性心肌梗死发病时间的不确定性。由于感染日期和症状出现日期无法获取，我们将标本采集日期作为基准日期。标本采集日期是基准日期的合理近似值，原因如下：甲型流感的中位潜伏期仅为1.4天，乙型流感为0.6天，30全身性和呼吸道症状评分在症状出现当天或次日达到峰值，31且从症状出现到就诊的中位间隔为2天。32我们纳入2天、4天和7天诱导间隔的敏感性分析证实，标本采集日期是基准日期的合理近似值。对于急性心肌梗死的发病时间，我们采用主要诊断代码为急性心肌梗死的住院患者的入院日期，并排除医院间转诊病例，以将分析限定在不同的诊疗阶段。在主要分析中，为消除反向因果偏倚，我们仅纳入了住院前接受过流感检测的患者。
本研究的第二个局限性是，可能存在因时变因素导致的混杂（例如，由于急性心肌梗死和流感均呈现季节性模式，另一种随季节变化的因素可能成为混杂因素）。然而，我们的分析中所采用的严格限定的风险期，降低了我们观察到的流感与急性心肌梗死之间的强相关性完全由这类季节性变量解释的可能性。此外，在控制了日历月份并纳入大幅缩短的对照区间的分析中，我们的结果依然稳健。尽管如此，我们仍无法完全排除因时变因素导致混杂的可能性。
第三个局限性是，这些结果可能仅适用于严重程度足以需要进行实验室检测的呼吸道感染。由于大多数症状较轻的患者不会接受呼吸道病毒检测，因此这些发现可能无法推广到较轻的感染病例。同样，由于许多其他因素（如年龄、护理环境和并存疾病）可能会影响急性心肌梗死的风险以及进行检测的可能性，不同人群中的绝对风险和由此产生的临床效果可能存在很大差异。
注释
本文所报告的观点、结果和结论均为作者本人的看法，与资助方无关。本材料的部分内容基于加拿大卫生信息研究所（CIHI）和安大略省癌症护理中心（CCO）收集并提供的数据和信息。然而，本文中所表达的分析、结论、观点和陈述均为作者本人的见解，不一定代表CIHI或CCO的观点。临床评估科学研究所、安大略省公共卫生部门、安大略省卫生与长期护理部、CIHI或CCO均不对此表示认可，也不应被推断为认可。
本研究得到加拿大卫生研究院运营基金（CIHR MOP 130568）、安大略省公共卫生部门以及临床评估科学研究所的支持，其中临床评估科学研究所由安大略省卫生与长期护理部提供年度资助。
作者提供的披露表可在NEJM.org上查阅本文全文时获取。
我们感谢IMS Brogan允许我们使用其药物信息数据库，也感谢Donald Redelmeier就手稿的早期版本进行的有益讨论。
补充材料
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