第 3 章 常见变异型免疫缺陷病表型

夏洛特・坎宁安 – 朗德斯（医学博士、哲学博士），美国纽约西奈山医疗中心

常见变异型免疫缺陷病（CVID）是最常被诊断出的原发性免疫缺陷病（PI）之一。儿童可能患有这种免疫缺陷，但该疾病通常在成人中被确诊。

常见变异型免疫缺陷病的特征是血清免疫球蛋白水平较低，且对疫苗缺乏特异性抗体反应。由于缺乏抗体保护，患者感染的易感性会增加。约 30% 的患者可找到遗传病因，但大多数患者的病因尚不明确。

常见变异型免疫缺陷病是一种相对常见的原发性免疫缺陷病，每 25000 人中约有 1 人患病，这也是其被称为 “常见”（common）的原因。

不同患者的血清免疫球蛋白缺乏程度与类型以及临床病程存在差异，这便是其 “变异型”（variable）一词的由来。

该疾病的另一个特征是免疫球蛋白 A（IgA）和 / 或免疫球蛋白 M（IgM）水平降低，或三种主要类型的免疫球蛋白（免疫球蛋白 G、免疫球蛋白 A、免疫球蛋白 M）水平均降低。部分患者存在 T 细胞缺陷，这也可能导致感染易感性增加，并可能引发自身免疫性疾病、肉芽肿性疾病及癌症。

要确诊常见变异型免疫缺陷病，需满足以下条件：一是有证据表明患者缺乏特异性抗体（通过检测疫苗接种后的抗体水平来确定）；二是需排除导致这些免疫异常的其他可能原因，如免疫球蛋白经胃肠道或尿液丢失。频繁和 / 或异常感染可能在幼儿期、青春期或成年期首次出现。

如前所述，与普通人群相比，部分常见变异型免疫缺陷病患者出现自身免疫性疾病或炎症性疾病、肉芽肿的概率更高，患癌风险也更大。有时，正是这些并发疾病的出现，促使医生对患者进行常见变异型免疫缺陷病的相关评估。

尽管常见变异型免疫缺陷病是一种明确的疾病诊断，但仍有人可能将其与其他抗体缺陷疾病混淆。在医学术语中，血液中免疫球蛋白缺失称为无丙种球蛋白血症，免疫球蛋白水平降低则称为低丙种球蛋白血症。

由于常见变异型免疫缺陷病症状出现较晚、确诊时间较迟，过去曾有获得性无丙种球蛋白血症、成人起病型无丙种球蛋白血症或迟发性低丙种球蛋白血症等名称。需要注意的是，“获得性免疫缺陷” 特指由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的综合征，不应用于描述常见变异型免疫缺陷病患者，因为这两种疾病存在显著差异。

常见变异型免疫缺陷病可发生于男性和女性。许多患者在 30-40 岁（即生命的第三或第四个十年）才被确诊。不过，约 20% 的患者在儿童时期就已出现疾病症状或被发现存在免疫缺陷。由于体液免疫系统（负责产生抗体的免疫防御系统）的成熟过程较为缓慢，常见变异型免疫缺陷病的确诊通常要在患者 4 岁以后。

常见变异型免疫缺陷病最常见的临床表现是反复感染，感染部位主要涉及耳朵、鼻窦、支气管（呼吸管道）和肺部（呼吸道）。当肺部感染严重且反复发作时，可能会导致气道扩张和瘢痕形成，造成永久性损伤，这种情况被称为支气管扩张症。

鼻窦和肺部感染最常见的致病菌是在人群中广泛存在的细菌，即使是健康人也可能因这些细菌感染引发肺炎，如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌。治疗肺部感染的目的在于防止感染复发，避免肺部组织出现慢性进行性损伤。若患者晨起时经常咳嗽，且咳出黄色或绿色痰液（唾液和黏液的混合物），则可能提示存在慢性支气管炎或支气管扩张症。

常见变异型免疫缺陷病患者还可能出现颈部、胸部或腹部淋巴结肿大。淋巴结肿大可能由感染、异常免疫反应单独引起，也可能是两者共同作用的结果。同样，脾脏肿大也较为常见，肠道壁内淋巴细胞聚集形成的派尔集合淋巴结肿大也时有发生。

在部分病例中，肺部、淋巴结、肝脏、皮肤或其他器官中可发现由炎症细胞（包括单核细胞和巨噬细胞等白细胞）聚集形成的肉芽肿。虽然肉芽肿可能是机体对感染的一种反应，但在常见变异型免疫缺陷病患者体内，这些肉芽肿在组织中聚集的具体原因尚不明确。

尽管常见变异型免疫缺陷病患者的抗体反应较弱，血液中免疫球蛋白水平较低，但他们体内产生的部分抗体可能会攻击自身组织，这类抗体被称为自身抗体。自身抗体可能攻击并破坏红细胞、白细胞或血小板等血细胞。

大多数常见变异型免疫缺陷病患者最初表现为反复细菌感染，但约 20% 的患者，其免疫缺陷的首次表现为血液中血小板水平极低，少数情况下也可能表现为红细胞被破坏导致的严重贫血。此外，自身抗体还可能引发关节炎、甲状腺疾病等内分泌疾病等其他病症。

常见变异型免疫缺陷病还可能伴随胃肠道症状，如腹痛、腹胀、恶心、呕吐、腹泻和体重下降。约 21% 的患者存在明显的胃肠道问题。对消化器官进行详细检查后，可能会发现患者存在脂肪和某些糖类吸收不良，或患有炎症性肠病。若对肠黏膜（肠道组织）进行小样本活检，可能会观察到特征性改变，这些改变有助于诊断和治疗相关胃肠道问题。对于部分有消化系统问题的患者，检测并清除细菌、寄生虫或病毒等病原体感染，可能有助于缓解胃肠道症状。

部分常见变异型免疫缺陷病患者，尤其是未接受理想免疫球蛋白（Ig）替代治疗的患者，可能会出现一个或多个关节的疼痛性炎症，这种情况被称为多关节炎。在大多数此类病例中，若对关节液进行检测，通常不会发现细菌。为明确关节炎并非由可治疗的感染引起，医生可能会通过针吸法抽取关节液，检测其中是否存在细菌。在某些情况下，支原体（一种细菌）可能是致病原因，但这种情况难以诊断。

常见变异型免疫缺陷病相关的典型关节炎常累及膝关节、踝关节、肘关节和腕关节等大关节，手指关节等小关节受累则较为少见。通过充分的免疫球蛋白替代治疗和合理使用抗生素，关节炎症症状可能会消失。但在部分患者中，即使接受了充分的免疫球蛋白替代治疗，仍可能发生关节炎。

最后需要指出的是，常见变异型免疫缺陷病患者的患癌风险可能会增加，尤其是淋巴系统癌症，胃肠道癌症的风险也可能有所上升。不过，近期针对美国免疫缺陷网络（USIDNET）患者登记处中原发性免疫缺陷病患者癌症发病率的研究显示，在男性和女性最常见的四种恶性肿瘤（肺癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌）中，原发性免疫缺陷病患者的发病率与年龄校正后的普通人群发病率相比，并无显著差异。

对于有耳朵、鼻窦、支气管和肺部反复细菌感染病史的儿童或成人，应怀疑其可能患有常见变异型免疫缺陷病。该疾病典型的实验室检查特征包括血清免疫球蛋白（含免疫球蛋白 G，通常还包括免疫球蛋白 A，有时包括免疫球蛋白 M）水平降低。

确诊常见变异型免疫缺陷病的另一关键步骤是判断患者是否缺乏功能性抗体。具体方法是检测患者血清中针对破伤风 / 白喉疫苗或肺炎球菌多糖疫苗等疫苗抗原的特异性抗体水平。常见变异型免疫缺陷病患者对大多数此类疫苗的抗体水平极低或检测不到。

灭活疫苗接种常用于评估抗体功能，在开始治疗前，这项功能检测至关重要。这些检测还有助于医护人员判断患者是否能从免疫球蛋白替代治疗中获益，且对于获取该治疗的保险授权也往往必不可少。此外，实验室还可检测 B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞的数量，并评估其功能。

近期研究表明，通过观察血液中 B 细胞表面受体（即 B 细胞记忆标志物）来分析 B 细胞的成熟程度，有助于预测免疫缺陷的相对严重程度。

常见变异型免疫缺陷病患者通常拥有正常数量的抗体产生细胞（B 细胞），但这些 B 细胞无法正常成熟为浆细胞 —— 浆细胞是能够产生多种类型免疫球蛋白和抗体，并将其释放到血液和分泌物中的细胞。

常见变异型免疫缺陷病的遗传病因在很大程度上仍不明确，但近期研究发现，越来越多的基因与部分患者的发病相关。这些基因包括调控免疫功能的基因、帮助 B 细胞在识别外来物质时正常传递信号的 B 细胞表面蛋白相关基因，以及对 B 细胞活化至关重要的基因。

直至近期，已发现的导致常见变异型免疫缺陷病的基因大多遵循常染色体隐性遗传方式（详见 “遗传方式” 章节），但常染色体显性遗传的病例也日益增多（即一个异常基因拷贝即可导致疾病，且疾病表现存在差异）。在常染色体显性遗传的病例中，携带相同基因异常的其他家庭成员可能不会出现任何临床症状。

由于这些基因缺陷大多非常罕见，因此对于大多数常见变异型免疫缺陷病患者，并不需要进行基因检测。不过，对于伴有炎症性疾病或自身免疫性疾病并发症的患者，基因检测有助于指导后续个性化治疗方案的制定。

常见变异型免疫缺陷病的治疗方法与其他血清免疫球蛋白水平降低的疾病类似。在不存在明显 T 淋巴细胞缺陷或器官损伤的情况下，免疫球蛋白替代治疗几乎总能改善患者症状。

免疫球蛋白提取自大量人体血浆，其主要成分是免疫球蛋白 G，且包含正常人群体内所有重要的抗体（详见 “免疫球蛋白替代治疗” 章节）。

患有慢性鼻窦炎或慢性肺部疾病的患者可能还需要长期使用广谱抗生素治疗。若怀疑存在支原体或其他慢性感染，则可能需要使用针对这些病原体的特异性抗生素。若患者已出现支气管扩张症，可能需要每日进行肺部护理（包括胸部物理治疗和体位引流），以促进肺部和支气管内分泌物排出，使其更易咳出。

接受免疫球蛋白替代治疗的常见变异型免疫缺陷病患者，通常无需常规接种疫苗，因为免疫球蛋白制剂中已含有针对这些疫苗抗原的保护性抗体。但以下疫苗可能属于例外情况：新型灭活带状疱疹疫苗、人乳头瘤病毒（HPV）疫苗以及年度季节性流感病毒疫苗。

对于有胃肠道症状和吸收不良的患者，应评估其是否感染蓝氏贾第鞭毛虫、轮状病毒、弯曲杆菌、诺如病毒，是否存在细菌过度生长及其他胃肠道感染。在部分病例中，可能会诊断出炎症性肠病。炎症性肠病是一种自身免疫性疾病，可采用与非免疫缺陷患者相同的常规药物治疗，包括新型生物制剂。

在治疗过程中，需在控制自身免疫过程所需的免疫抑制治疗与避免加重潜在原发性免疫缺陷病之间取得平衡，这需要患者与参与治疗的各专科医生密切配合（详见 “原发性免疫缺陷病中的自身免疫性疾病” 章节）。

若患者出现自身免疫性疾病、炎症性疾病、肉芽肿或肿瘤，其治疗方案通常与免疫功能正常的患者相同。然而，当常见变异型免疫缺陷病患者出现这些并发症时，治疗反应往往较差。因此，建议患者定期进行检查，包括肺功能检查。

大多数常见变异型免疫缺陷病患者能够从事大部分甚至全部正常活动，但仍需定期进行细致的随访，因为新的问题可能会随时出现或逐渐发展。一般而言，病情稳定的患者至少每年随访一次；若出现新的问题或其他疾病，则需缩短随访间隔，如每 3-6 个月随访一次。

随访时，除了解答患者的常规疑问、检查血常规、代谢指标和免疫球蛋白水平外，监测体重变化也十分重要，因为体重变化可能需要调整免疫球蛋白的剂量。目前，对于如何监测肺部疾病，尚未达成共识。胸部 X 线检查的细节显示程度不如计算机断层扫描（CT），但胸部 X 线检查的辐射暴露量更低。

对于有慢性咳嗽和 / 或已知肺部损伤的患者，在进行更频繁随访时，全面的肺功能检查（包括一氧化碳弥散功能检查）非常有用，可考虑每 3-4 年进行一次胸部 CT 检查。

自身免疫性疾病的监测通常通过常规血常规检查和常规医疗监测来完成，这些检查和监测可发现自身免疫性疾病的特征性症状。胃肠道疾病也可通过腹泻（通常伴有体重下降）等症状得以识别。一般情况下，无需进行常规内镜检查，但对于有明显胃肠道症状的患者，应进行适当的上消化道内镜检查和 / 或下消化道内镜检查（结肠镜检查），以检测幽门螺杆菌、致病性细菌或病毒，或其他黏膜病变。

身高降低可能提示骨密度降低，此时需关注维生素 D、钙的补充以及其他标准治疗。淋巴结肿大的评估较为复杂，当出现新的淋巴结肿大且持续存在时，可能需要进行活检，但大多数情况下，这些肿大仅反映淋巴结的反应性改变，无临床意义。

免疫球蛋白替代治疗联合抗生素治疗显著改善了常见变异型免疫缺陷病患者的预后。治疗的目标是使患者避免感染，并防止组织出现慢性炎症改变。

常见变异型免疫缺陷病患者的预后取决于以下因素：确诊并开始免疫球蛋白替代治疗前，肺部或其他器官已发生的损伤程度；以及通过这些治疗在未来预防感染的效果。自身免疫性疾病、炎症性疾病、肉芽肿和 / 或恶性肿瘤的发生会对患者的生活质量产生重大影响，这些疾病的治疗通常需要额外的治疗方案。

本文改编自：《原发性免疫缺陷病患者及家属手册》（第 5 版，2013 年）第 3 章 “常见变异型免疫缺陷病”。