早期观察：预防流感的 mRNA 疫苗

汉娜・M・埃尔・萨赫利（医学博士）¹、罗伯特・L・阿特马尔（医学博士）¹

在美国，年度流感疫苗接种活动是降低流感发病率和死亡率的可靠手段。在 2024-2025 年最新流感季期间，该疫苗在预防成人流感相关门诊就诊方面的有效性为 36%-54%，在预防成人流感相关住院方面的有效性为 41%-55%¹。目前，通用流感疫苗（其有效性可覆盖多个流感季及多种流感亚型）的研发尚未成功，在此之前，研发出有效性更高的季节性流感疫苗将是公共卫生领域的一项重要进展。

疫苗研发人员借助信使核糖核酸（mRNA）疫苗平台在抗击新型冠状病毒肺炎（Covid-19）和呼吸道合胞病毒感染方面取得的近期成功，将该平台应用于流感疫苗的研发。mRNA 流感疫苗的早期阶段试验显示，其在安全性和免疫原性方面的数据颇具前景 ²。一项甲型 H1N1 流感病毒的受控人体感染模型研究表明，在预防流感样疾病和减少上呼吸道病毒复制方面，mRNA 疫苗的效力与已获批的四价灭活流感疫苗相当，但该试验存在局限性 —— 未接种疫苗的对照组为历史对照组 ³。

这些初步数据为开展 3 期临床试验提供了支持。该 3 期临床试验评估了一款四价核苷修饰 mRNA（modRNA）流感疫苗的安全性、免疫原性和效力，并将其与已获批的灭活流感疫苗（对照疫苗）在 18-64 岁健康成人中进行对比。菲茨 – 帕特里克（Fitz-Patrick）等人在本期《新英格兰医学杂志》上发表了该试验的结果⁴。在预防病毒学确诊的流感样疾病方面，modRNA 疫苗的效力优于对照疫苗，相对效力达 34.5%。试验中报告的病例几乎均由中报告的病例几乎均由甲型流感病毒引起。与效力相关的研究结果一致，通过血凝抑制（HAI）试验检测发现，modRNA 疫苗接种者针对两种甲型流感疫苗毒株产生的抗体应答更佳 —— 血凝抑制试验是一种经证实但并不完美的保护相关性检测方法。然而，在针对乙型流感病毒的血凝抑制抗体应答方面，modRNA 疫苗接种组低于对照疫苗接种组；另一款 mRNA 流感疫苗的试验中也观察到了这一现象⁵。不过，由于试验中发现的乙型流感病例数量过少，无法评估 modRNA 疫苗对乙型流感病毒谱系的保护效果。尽管甲型流感病毒亚型会引发更严重的流感流行，但在多数年份，乙型流感病毒感染也会导致大量可通过疫苗预防的死亡病例和并发症，在儿童群体中尤为突出⁶。因此，在 modRNA 疫苗的临床研发过程中，提高其对乙型流感病毒的保护效果是亟待实现的目标之一。

该试验显示，modRNA 疫苗在健康年轻成人中的效力有所提升。在多数流感季，老年人及患有基础疾病的人群感染流感后发展为重症的风险最高，而学龄儿童的流感发病率最高⁷ˌ⁸。疫苗在这三类人群中的表现是评估其对公共卫生整体预期影响所需的关键指标。在菲茨 – 帕特里克等人开展的试验中，还对 65 岁及以上的受试者进行了 modRNA 疫苗评估，相关结果可在 ClinicalTrials.gov 网站（临床试验编号：NCT05540522）上查询。尽管 65 岁及以上的 modRNA 疫苗接种者针对甲型流感病毒的血凝抑制抗体应答有所增强，但该疫苗的效力与对照疫苗相比却出人意料地相近。与年轻受试者群体的情况类似，在针对维多利亚系乙型流感病毒的血凝抑制抗体应答方面，modRNA 疫苗接种组低于对照疫苗接种组；而针对山形系乙型流感病毒（该毒株自 2020 年起已未在全球监测系统中被报告）的抗体应答，两组则基本持平。

值得欣慰的是，在年轻成人中未发现 modRNA 疫苗存在安全性问题，其治疗相关不良事件和严重不良事件的发生率与对照疫苗相近。没有受试者报告心肌炎或心包炎（这两种疾病被列为具有临床意义的不良事件）。然而，两组在疫苗反应原性方面的差异较为显著，尤其是在全身性症状上。modRNA 疫苗接种者中报告出现寒战、肌痛或发热症状的比例是对照疫苗接种者的三倍。这一结果与其他评估 mRNA 流感疫苗的研究结论一致。对于像重组带状疱疹疫苗这样只需接种一次的疫苗而言，尽管其反应原性有所增加，但由于效力也相应提高，因此仍值得接种。然而，对于计划每年接种一次的流感疫苗而言，全身性反应原性增强可能会影响公众对该疫苗的接受度。无论是感知到的还是实际存在的疫苗安全性问题，都会对医疗服务提供者产生影响 —— 既会影响他们向患者提出的流感疫苗接种建议，也会影响患者自身的疫苗接种行为⁹ˌ¹⁰。

那么，这些研究结果对科学界而言意味着什么呢？从研究角度来看，目前研究人员正积极探索调整疫苗成分以及将神经氨酸酶作为免疫靶点等方法，以克服 modRNA 疫苗在效力和反应原性方面存在的部分不足。从应用角度来看，mRNA 疫苗在防控季节性流感中的定位和作用，将取决于能否降低其反应原性以及提高其对目标毒株和目标年龄组的效力。虽然 modRNA 疫苗在年轻成人中对甲型流感病毒的保护效果有所增强，这是一个积极的进展，但要将 mRNA 疫苗纳入每年的流感防控工作中，仍有大量工作亟待完成。