主体

甲型流感病毒在全球水生环境的野生迁徙鸟类中呈地方性流行7。在野生水禽中，已发现甲型流感病毒的表面糖蛋白血凝素（HA）有17个亚型（H1-H16、H19），神经氨酸酶（NA）有9个亚型（N1-N9）8，9。HA是甲型流感病毒的受体结合和融合蛋白，其头部结构域包含抗体靶向的主要表位。禽流感病毒和人流感病毒的宿主细胞受体分别是α2,3-连接的唾液酸和α2,6-连接的唾液酸，受体结合特异性是主要的宿主范围决定因素之一8。 H5亚型和H7亚型甲型流感病毒尤为重要，因为它们可在家禽中演变为高致病性禽流感病毒（HPAIV），引发严重疾病并导致高死亡率。1997年，在香港首次检测到源自A/鹅/广东/1/1996（GsGd）谱系的H5亚型高致病性禽流感病毒10，11，此后该病毒已在全球范围内传播1，12，13。目前，该谱系在许多地区的家禽和野鸟中呈地方性流行1。 H5亚型GsGd高致病性禽流感病毒已感染60多种哺乳动物2，导致海洋哺乳动物大量死亡，并在美国奶牛中引发广泛疫情14，对动物健康和经济造成重大影响。此外，该病毒向人类的溢出已导致严重病例，在1085例确诊病例中，有530例死亡3，4，5，引发了全球对大流行的担忧。 病毒在鸟类中的持续传播导致GsGd高致病性禽流感病毒HA蛋白出现遗传和抗原多样性。目前，属于2.3.2.1和2.3.4.4遗传分支的GsGd高致病性禽流感病毒占主导地位1。这种抗原多样性促使世界卫生组织（WHO）每半年选择多种候选疫苗病毒（CVV）6。自2006年以来，已推荐了48种候选病毒，这凸显了抗原多样性的GsGd高致病性禽流感病毒给疫苗设计和大流行防范带来的挑战。 尽管有必要，但持续更新候选疫苗病毒是一种被动且不可持续的方法，无法应对未来可能出现的H5亚型高致病性禽流感病毒。目前，生产与大流行病毒抗原匹配的灭活疫苗仍是黄金标准，这通常需要长达6个月的时间，使得人群易受感染。这类疫苗的免疫原性通常较低，原因是需要在免疫 naive 人群中诱导初次免疫应答，且禽流感病毒本身免疫原性就较低15。尽管目前正在研究可能具有更高免疫原性的替代疫苗平台，如mRNA和基于载体的方法，但疫苗抗原的选择仍是疫苗有效性的关键组成部分。

目前尚缺乏对全球A（H5）GsGd高致病性禽流感病毒抗原进化及历史分化的综合分析，而这对于设计能诱导针对抗原性不同病毒产生免疫力的疫苗抗原至关重要。我们旨在通过构建高分辨率抗原图谱来描述这种进化，所使用的病毒包括大量历史上的、近期的以及当前流行的A（H5）流感病毒。该图谱被用于设计具有免疫原性且处于抗原中心的疫苗抗原，这些抗原能对不同抗原性的病毒产生广泛反应，并用于可视化抗体介导的免疫反应。以雪貂作为临床前模型，我们提供了高免疫原性、广泛反应性和保护作用的概念验证。

A vaccine central in A(H5) influenza antigenic space confers broad immunity | Nature