不要被 RFK Jr. 对丹麦人的反驳所挫败铝研究

Jess Steier，博士，博士，David Higgins，医学博士，公共卫生硕士，Izzy Brandstetter Figueroa，公共卫生硕士，Aimee Pugh Bernard，博士，Elisabeth Marnik，博士和 Elana Pearl BenJoseph，医学博士，公共卫生硕士

当裁判成为球员时

我们发现自己正处于公共卫生史上的关键时刻。负责监督美国卫生机构（包括负责疫苗安全监测的机构）的人员正在积极努力破坏人们对有史以来最全面的疫苗安全研究之一的信心。卫生部长 RFK Jr. 对发表在《内科医学年鉴》上的一项丹麦研究发起了猛烈攻击，该研究发现疫苗中的铝与包括自闭症在内的 50 种不同健康状况之间没有联系。他甚至呼吁撤回该出版物——这家备受尊敬的医学杂志已明确表示不会采取这一步骤。

他声称他的批评揭示了对含铝疫苗的“毁灭性控诉”，从根本上歪曲了研究的方法和结果。让我们来看看科学表明了什么，以及为什么肯尼迪的解释站不住脚。

重要提示：这项研究的作者已经解决了所有这些批评，公开解释了它们的基本原理，甚至使用批评者要求的方法进行了额外的分析。他们公开报告了这些次要结果，研究结果仍然支持他们最初的结论。这是作者对批评持开放态度并解决问题的回应能力的令人印象深刻的表现。这些回应和新数据（其中一些是今天刚刚发布的）可以在此处获得，如果您滚动到已发表文章的底部，则可以在文章的评论部分找到。

还有一件事： 这篇文章比我们的典型内容更具技术性，但考虑到这些批评的严重性，我们认为细节至关重要。我们在可能的情况下提供了通俗易懂的解释，但在捍卫优秀的科学免受误导性攻击时，一些复杂性是不可避免的。

研究：它做了什么

丹麦有一个国家医疗出生登记处，可以进行全面的数据收集。Andersson等人的这项丹麦研究纳入了1997年至2018年间出生的近120万儿童，并检查了在出生后头两年接种疫苗中的铝暴露是否与50种不同的健康状况有关：

• 36种自身免疫性疾病
• 9 过敏或特应性疾病
• 5种神经发育障碍（包括自闭症谱系障碍和多动症）

研究人员利用丹麦在此期间儿童疫苗接种计划的变化，使他们能够检查铝暴露的自然变化（到 0 岁时从 4.5 毫克到 2 毫克不等）。这种“自然实验”设计特别强大，因为它检查了由于系统层面而不是个人层面的变化而在现实世界中累积铝暴露的影响。

结果很明确：疫苗中铝暴露量每增加 1 毫克，并不会导致几乎所有研究疾病的风险增加。风险比为：

• 自身免疫性疾病：0.98（95% CI：0.94–1.02）
• 特应性和过敏性疾病：0.99（95% CI：0.98–1.01）
• 神经发育状况：0.93（95%CI：0.90–0.97）

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肯尼迪的核心主张

主张1：“该研究排除了高危儿童以隐藏伤害”

肯尼迪的断言：研究人员故意排除了 2 岁之前死亡的儿童、患有早期疾病的儿童以及铝暴露水平高得令人难以置信的儿童（占儿童的 2.8%），以隐藏疫苗伤害。

现实：这些是标准的流行病学实践，而不是纵：

• 排除早逝和 2 岁前诊断的儿童：研究人员对 2 岁后结局的新诊断特别感兴趣，因此他们可以避免 2 岁以下儿童出现任何短期健康差异。根据定义，已经有感兴趣的结果之一或在 2 岁之前死亡的儿童不能在 2 岁后接受该结果的新诊断。从 2 岁开始随访可确保设定 2 岁时铝的总暴露水平，并允许症状出现和诊断这些结果之间的预期延迟。在一项二次分析中，作者评估了从 14 个月开始的随访，并发现了类似的结果。

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排除严重的先天性疾病：患有严重免疫缺陷或器官衰竭等疾病的儿童具有根本不同的寻求护理行为和健康轨迹。作者试图确保两岁以下儿童在基线时相似，以便他们的结论可以更普遍地推广到接受铝辅助疫苗后的“平均”儿童健康轨迹。将患有严重先天性疾病儿童纳入其中会使水变得浑浊，并使研究结果不太普遍。

• 删除铝暴露的难以置信的值：这些可能是由于重复记录或编码错误而导致的数据输入错误。正如 Anders Hviid 博士在回复中解释的那样，在数据集中保留明显的错误比完全删除数据点更会扭曲结果的准确性。

迟到 ！在这次批评之后，作者进行了一项新的敏感性分析，今天发布在原始文章的评论部分 （滚动到底部），包括疫苗接种次数高得令人难以置信的儿童，仅限于完全接种疫苗的儿童。即使有这种变化，疫苗中的铝暴露与自身免疫性疾病（HR=1.00;95% CI：0.92–1.08）、特应性或过敏性疾病（HR=1.03;95% CI：1.00–1.07）或神经发育障碍（HR=0.96;95% CI：0.88–1.04）之间也没有联系。

主张 2：“调整就诊会产生’对撞机偏差’”

肯尼迪的断言：通过调整 2 岁之前的全科医生 （GP） 就诊，该研究不适当地控制了疫苗伤害的后果，掩盖了真正的伤害。

迟到！在讨论调整 2 岁前全科医生就诊的科学原理之前，作者今天在原始文章的评论部分发布了另一项敏感性分析（滚动到底部）回应了这一批评 。在不调整 2 岁之前的全科医生就诊情况的情况下，自身免疫性疾病（HR 1.01 [95% 置信区间，0.97 至 1.05]）或神经发育障碍（HR 0.97 [95% 置信区间，0.93 至 1.00]）的发现相同。虽然这表明调整并没有对结果产生有意义的偏差，但解释推理仍然很重要，因为未来关于疫苗安全性的大型观察性研究可能会出现类似的方法论争论。

现实：更频繁地看医生的孩子更有可能得到诊断，仅仅是因为有更多的评估机会。这可能会产生“监视偏差”，即条件可能看起来更常见，仅仅是因为它们被更频繁地寻找。同时，2岁前更频繁地看医生的儿童也更有可能接种更多的疫苗。

考虑两个孩子：一个在 2 岁之前看过 10 次医生，另一个只看过两次。第一个孩子更有可能继续去看医生并被诊断出患有某种疾病——不一定是因为他们病情更重，而是因为他们接受的检查频率更高。对于神经发育问题尤其如此，这些问题会定期在健康就诊时进行筛查，但可能不会像哮喘那样促使紧急去看医生。此外，只看过两次医生的孩子可能获得医疗保健的机会有限，或者所在的家庭不在医生办公室寻求定期护理，他们按时接种疫苗的可能性较小。

如果一项研究没有在 2 岁之前调整医疗保健的利用情况，它可能会发现疫苗中的铝与自闭症等疾病之间存在关联，仅仅是因为就诊次数较多的儿童更有可能接种疫苗并接受自闭症诊断，而不是因为存在真正的因果关系。换句话说，这种明显的联系可能是由医疗保健用途的差异驱动的，而不是由导致自闭症的疫苗中的铝驱动的。

为了解释这一点，请查看下面的有向无环图 （DAG）。DAG 就像科学家绘制的地图，以显示不同事物如何相互联系和影响。每个项目都是一个“节点”，箭头显示影响的方向——总是向前移动，从不循环回来。科学家使用 DAG 仔细思考因果关系，并决定他们需要考虑哪些因素，以便他们的结果不会产生误导。

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目前尚不清楚“对撞机偏差”是如何发生的。对撞机偏见是真实存在的，如果存在且未加以解释，肯定会威胁到研究的有效性，但这不是这里发生的事情。如果 2 岁之前的全科医生就诊次数是对撞机，那么它一定是疫苗中铝暴露和 2 岁之后结果诊断的共同结果，除非我们有一台时间机器可以利用来自未来的信息来预测过去，否则这是没有意义的。

RFK Jr. 的论点始于这样一个假设，即疫苗中的铝会导致 2 岁前儿童患病，从而导致更多的医生就诊，通过对此进行调整，您将掩盖这些儿童。每个统计模型都有一些假设;科学家们试图根据现有的最佳证据做出这些假设。使这个假设成为先验的，就是一个没有科学支持的假设。

归根结底，没有一种学习是完美的;方法论的选择总是涉及不同类型偏见之间的权衡。作者为了尽量减少偏见而所做的是标准的流行病学实践，而不是纵。为了表现出令人难以置信的透明度和响应能力，作者在没有调整 2 岁之前的全科医生就诊的情况下进行了额外的分析，发现他们的结果没有差异。

主张 3：“补充数据显示阿斯伯格症风险增加了 67%”

肯尼迪的断言：隐藏的补充数据显示，阿斯伯格综合症的风险增加了 67%，这与研究的结论相矛盾。

现实：这是樱桃采摘的教科书例子。肯尼迪专注于单个子组发现，而忽略了关键背景：

• 这一发现仅基于 2007 年至 2018 年间出生的儿童的 51 例病例。
• 置信区间（1.01-2.77）几乎没有超过统计显著性。这意味着它与 1% 到 177% 之间的风险增加是兼容的，其中风险增加 1% 虽然在技术上具有统计学意义，但通常达不到临床显着性的阈值。
• 这种模式没有出现在早期的出生队列中。
• 当随访延长至 8 岁时，它消失了。
• 总体上，自闭症谱系障碍并不存在。
• 以上几点很重要，因为如果这是一个真正的关联而不是统计噪声，您会期望在这些其他分析组中看到它。

当您运行数十个统计检验时（任何综合研究都必须如此），您期望某些结果仅凭随机机会就超过显着性阈值。这是统计学中众所周知的现象，称为“多重比较问题”。一个亚组中的一个弱显着性发现，在其他组中不一致，是噪声，而不是真实信号。简单来说，如果你抛了足够多的硬币，有些硬币会连续五次落在正面上，因为运气，而不是因为硬币偏向正面。

事实上，作者对此是透明的——这些结果并没有“隐藏”。在他们的主要分析中，他们发现铝暴露量增加 1 毫克与 2 岁后诊断出神经发育疾病的风险降低 7% 相关（HR=0.93;95% CI：0.90–0.97）。同样，尽管在技术上具有统计学意义，但作者将这一发现归咎于多重比较问题和残余混杂，而不是证明铝暴露可以预防神经发育疾病。

权利要求 4.“铝暴露水平最高的孩子有更多的神经发育疾病。”

肯尼迪的断言： 在他们的结论中，作者忽略了补充数据，这些数据表明，与中度铝暴露的儿童相比，最高铝队列中的儿童患有更多的神经发育障碍、自闭症和自闭症谱系障碍病例。

现实： 虽然作者将主要分析的重点放在估计铝“暴露”（如上所述）每增加 1 毫克的风险比上，但他们也进行了二次分析以验证他们的主要分析方法是合理的。为此，他们将铝暴露分为几类：0-1.5 毫克-低;1.5-3.0 毫克-中度，3.0-4.5 毫克-高。然而，由于当时的疫苗配方和时间表建议，1997 年至 2001 年间出生的孩子永远无法被纳入高暴露组。每个出生队列的孩子无法在每个暴露类别中得到代表这一事实违反了积极性——这是做出有效结论所需的假设。虽然不像除以 0 那么严重，但这种违规行为意味着即使他们能够计算出病例的绝对数量，也需要极其谨慎地解释这些病例（及其置信区间）。这些二次分析的目的不是再次检验主要假设;这是为了确保他们的主要分析方法是可靠的。

迟到！ 为了回应这一批评，作者对 2002 年至 2018 年间出生的儿童重新进行了分析，这些儿童假设可能属于三个暴露组中的任何一个。下表总结了作者在原文评论区的新分析结果 （滚动到底部）。所有估计值均为 0（风险差异的零值）（与风险比不同），表明与高暴露组相比，低或中度暴露组发生自身免疫、特应性、过敏或神经发育障碍的风险没有增加。

每 10,000 名儿童的风险差异 （RD） 和 95% 置信区间，均与 2 岁时通过疫苗接种 3-4.5 毫克铝的儿童相比。最初的补充图 11 列出了 1997 年至 2018 年间出生的所有儿童，而修订后的分析排除了 2001 年之前出生的儿童，这些儿童不能属于较高暴露类别。

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主张 5：“他们应该做一个接种疫苗与未接种疫苗的比较”

肯尼迪的断言：该研究因没有直接比较接种疫苗和未接种疫苗的儿童而失败。

现实：该研究确实包括从疫苗中接受零铝的儿童，但在整个暴露范围（0 至 4.5 毫克）中使用了更复杂的剂量反应分析。这种方法比未接种疫苗组和接种疫苗组之间的简单二元比较更能检测效果，因为完全未接种疫苗的儿童在该人群中非常罕见。此外，完全拒绝接种疫苗的家庭与接种疫苗的家庭在许多方面有所不同。例如，他们在寻求医疗保健的行为、生活方式选择和社会经济因素等方面会有所不同。这些差异极难解释。这些问题使得无法在此类登记处准确比较接种疫苗与未接种疫苗的人，也无法相信结果是有效的。本研究中的剂量反应方法使研究人员能够检测铝在整个暴露范围内的任何有害影响。

在补充数据中，作者进行了二次分析，排除了 15,237 名未从疫苗中接种铝的儿童，以确定该群体是否影响了他们的结果。结果没有改变，表明这些孩子没有偏见他们的结论。

所谓的利益冲突

肯尼迪指出，作者与史坦顿血清研究所 （SSI） 的隶属关系是偏见的证据。他没有提到的是：

• SSI 是丹麦的国家公共卫生机构，而不是“疫苗公司”。
• 它于 2017 年出售了其制造能力。
• 这项研究的启动是为了复制美国关于哮喘风险增加的发现——这几乎不是研究人员试图隐藏伤害的行为。
• 肯尼迪批评的新和诺德基金会也资助了他称赞的研究人员，比如彼得·阿比教授。

肯尼迪的新“黄金标准”研究呢？

最近的报道表明，肯尼迪正在考虑审查含铝疫苗的安全性，并计划进行一项政府资助的研究，以找出自闭症的“原因”，其中铝是可能的目标。这引起了严重的担忧：

1. 预先判断结果：好的科学不是从结论开始，然后倒推。好的科学是由问题和假设驱动的。
2. 忽视现有证据：我们已经对自闭症的复杂、多因素起源进行了广泛的研究。
3. 资源分配：花费数百万美元追逐被证实的假设意味着用于实际自闭症支持和研究的资金减少。

我们担心，用于批评丹麦研究的策略可能会被误用于美国的其他大型数据库，试图“找到”自闭症的原因并将其与铝联系起来。尤其令人不安的是，计划进行此类研究的人公开批评这项工作，其批评在科学上不合理，并且滥用了流行病学和统计工具。如果使用得当，这些工具功能强大，能够阐明复杂的问题。但是，如果应用不当，它们可能会产生看似令人信服但具有误导性的结果——或者完全是错误的。

大局：数十年的研究，相同的答案

这并不是疫苗批评者第一次尝试在疫苗中寻找自闭症的罪魁祸首——这只是长达数十年的移动球门柱模式的最新篇章：

硫柳汞时代：多年来，含汞硫柳汞一直被认为是自闭症的原因。当它在 2001 年从儿童疫苗中删除时（尽管没有证据表明有害），自闭症发病率继续上升，批评者需要一个新的目标。

假 MMR 恐慌：安德鲁·韦克菲尔德 （Andrew Wakefield） 1998 年的欺诈性研究将责任归咎于 MMR 疫苗。在他的研究被揭露为捏造并且他的行医执照被吊销后，这一假设破灭了。

现在，铝：随着以前的妖怪被揭穿，铝已成为新的焦点——尽管丹麦的这项研究和其他研究没有发现任何联系。

我们对自闭症的了解

基于广泛研究的科学共识告诉我们，自闭症风险在很大程度上是在出生前确定的：

• 遗传学：数百个基因会导致自闭症风险，遗传力估计为 50-90%。
• 产前因素：父母高龄、怀孕期间的某些感染以及产前药物暴露都可能导致自闭症。
• 早期大脑发育：大脑差异在子宫内就已检测到，早在接种任何疫苗之前。

丹麦的研究增加了大量关于疫苗安全性和自闭症的证据，特别是：

• 一项针对 120 万儿童的荟萃分析发现，疫苗与自闭症之间没有联系。
• 对 81,933 名儿童的研究发现，母亲接种 Tdap 疫苗没有自闭症风险。
• 对接受铝基过敏注射的患者进行的研究发现，自身免疫性疾病的风险较低。
• 多项研究表明，疫苗接种史与血液中的铝含量之间没有相关性。

与其他来源相比，疫苗中的铝含量微乎其微。婴儿通过母乳和配方奶粉消耗的铝比他们从整个疫苗接种计划中摄入的铝还要多。一些抗酸剂在单剂中含有的铝比整个儿童疫苗系列的总和还要多。

展望未来：真正的透明度是什么样子

肯尼迪呼吁透明度。真正的科学透明度和完整性意味着：

• 当大型、精心设计的研究与你的信念相矛盾时，承认并愿意重新考虑你的结论。
• 在上下文中呈现所有发现，而不是挑选异常值。
• 如本研究所述，通过二次分析和敏感性分析质疑和测试假设。
• 在声称偏倚之前了解标准流行病学方法和决策点。
• 认识到丹麦和欧盟隐私法合法地保护患者数据。我们希望肯尼迪先生在另一个国家要求时也能保护我们的患者数据。

Hviid 博士主动提出帮助合格的研究人员通过适当的渠道访问数据以复制研究结果，并进行了额外的分析——这是真正的透明度，而不是发布会违反隐私法的原始患者数据。

赌注再高不过了

我们正在看到前所未有的事情发生：美国最高卫生官员使用对可靠科学的误导性解释积极破坏对疫苗的信心。肯尼迪的批评并没有揭示丹麦研究的合理缺陷;它揭示了对流行病学方法的根本误解，或者愿意歪曲它们。

丹麦的研究并不完美——没有一项研究是完美的。美国不是丹麦，所以我们必须承认我们国家之间无法进行测试的差异。但它正是我们确保疫苗安全所需的大规模、基于人群的研究。超过 120 万名儿童被随访长达 24 年，它提供了令人信服的证据，表明通过疫苗获得的剂量的铝佐剂不会推动慢性病的流行。

真正令人担忧的不是疫苗中的铝，而是负责公共卫生的人似乎决心不管证据显示什么都会发现伤害。作为父母、医疗保健提供者和公民，我们应该拥有遵循科学证据而不是意识形态的卫生领导力。

而我们的孩子，他们依靠我们对他们的健康做出明智的决定，他们应该得到更好的待遇。

保持好奇心，

公正的科学