流感疫苗：世卫组织立场文件—— 2022年5月

Vaccines against influenza: WHO position paper – May 2022

2022年，第97卷，第185至208页

第19期

疫情周报

2022年5月13日，第97卷

2022年，第97卷，第19期，第185至208页

http://www.who.int/wer

世卫组织根据其就卫生政策事项向会员国提供指导的任务，发布了一系列定期更新的立场文件，内容关于预防对国际公共 卫生产生影响疾病的疫苗和疫苗组合。这些文件主要涉及大规模疫苗接种规划中疫苗的使用，总结了相关疾病和疫苗的基本背 景信息，并最终提出了世卫组织目前对在世界范围内使用疫苗的立场。

这些文件由外部专家和世卫组织工作人员审查，并得到世卫组织免疫战略咨询专家组的认可（www.who.int/groups/strategic– advisory-group-of-experts-on-immunization） 。建议分级的评估、制定和评价方法用于系统评估现有证据的质量。免疫战略咨询 专家组的决策过程体现于“证据到建议”的表格中。编写疫苗立场文件所遵循的程序可在www.who.int/publications/m/item/guid ance-for-the-development-of-evidence-based-vaccine-related-recommendations上查阅。立场文件主要供国家公共卫生官员和免疫规 划管理人员使用。国际供资机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、卫生专业人员、研究人员、科学媒体和公众也可能对立场文件 感兴趣。

本立场文件涉及季节性（流行性）流感疫苗和接种。近年来，流感疫苗领域取得了重要发展，例如， 发展中国家和热带地 区国家出现了关于流感流行病学的新数据，推出了四价流感疫苗， 并开发了新的疫苗技术，包括使用细胞培养、重组蛋白疫苗 以及用于老年人的佐剂疫苗和高剂量疫苗。此外，已经发表了关于某些人群感染流感病毒的后果以及重复接种流感疫苗对疫苗 有效性的影响的综述。本文件取代了2012年世卫组织关于流感疫苗的立场文件¹。

免疫战略咨询专家组在2021年10月的会议上讨论了关于使用流感疫苗的建议。在这些会议上提出的证据可在www.who.int/ news-room/events/detail/2021/10/04/default-calendar/sage_meeting_october_2021上查阅。

本立场文件中的建议仅适用于季节性流感疫苗接种。世卫组织将发布与大流行性流感相关的其它具体建议。

 背景

流行病学

甲型和乙型流感病毒是会造成严重影响的人类呼吸道病原体。它们主要通过由感染者呼吸道分泌物形成的飞沫和气溶胶传 播，偶尔通过接触被病毒污染的污染物传播。 甲型和乙型流感病毒均可引起季节性流感流行、暴发和散发病例。感染结果从无 症状到重症和死亡不等。季节性流感在全球范围内发生，估计每5名未接种疫苗的儿童和每10名未接种疫苗的成人中就有1人感染（有症状或无症状）² 。在温带气候中，季节性流行主要发生在冬季；在亚热带和热带地区，流感可能全年发生，并不定期 暴发³ 。每年估计有10亿流感病例，其中300-500万例为重症，290 000-650 000例为流感相关呼吸道死亡病例（0.1-0.2%的病死 率）^{4, 5} 。热带和亚热带地区的流感发病率和死亡率可能被低估。

甲型流感病毒还可能导致世界范围的大流行， 其特点是甲型流感病毒的新亚型（或亚型毒株）快速传播，这种亚型具有持 续的人际传播能力，并且在抗原性上与最近正在传播的流感病毒有很大差异，足以逃脱人群中毒株特异性免疫的控制。 自18世 纪中叶以来的记录表明，重大流感大流行每隔10到40年发生一次。其中， 1918年由甲型H1N1流感引起的大流行最为严重，导 致全球至少2000万至4000万人死亡。1957年由甲型H2N2流感引起的大流行和1968年由甲型H3N2流感引起的大流行严重程度略 低。2009年，一种被命名为甲型H1N1 pdm09的新型甲型H1N1毒株引发的全球疫情达到了大流行的程度，但远没有以往的大流 行严重，并迅速演变成季节性传播模式。

流感的特定风险群体

流感的风险群体包括患上导致住院或死亡的重症风险特别高的群体，以及接触或传播流感病毒的风险增加的群体。后者包 括卫生工作者⁶ 。患有严重流感或并发症的风险特别高的群体包括：老年人；孕妇和产后2周以内的妇女；59个月以下的儿童； 19岁以下长期服用含阿司匹林或水杨酸盐药物的人； 体重指数大于等于40的人； 以及患有慢性心脏病、哮喘、慢性肺病、慢性肾病、代谢疾病、内分泌疾病（例如糖尿病）、神经系统疾病和神经发育疾病、肝病、血液系统疾病和免疫抑制疾病（如艾滋 病毒/艾滋病）的人⁷。

老年人患严重流感、并发症、住院和死亡的比例很高⁸ 。在美国， 据估计，2013年至2014年，每100 000名老年人中有422.3 人因流感住院， 这一比例是年轻人的4-5倍^9, 10 。在中国香港特别行政区， 65-74岁的成年人中，每100 000人中有83.8人因流感相关的急性呼吸道疾病住院，而在75岁及以上的成年人中，每100 000人中有266人因流感相关的急性呼吸道疾病住院¹¹ 。2017年 全球疾病负担研究的建模数据表明， 70岁以上成年人的流感相关下呼吸道感染死亡率最高， 这些人通常患有基础合并症（每10 0 000人中有16.4人死亡， 95%不确定区间11.6—21.9）¹²。

合并症患者的死亡（比率比2 ，95%置信区间1.7-2.4）、肺炎（比率比1.5 ，95%置信区间1-2.2）、住院（比率比3.4 ，95%置 信区间2.6-4.4）和住进重症监护室（比率比1.74 ，95%置信区间1.3-2.3） 的风险显著增加。免疫缺陷者的死亡风险明显较高（比 率比3.8 ，95%置信区间1.3-11.4）。此外，艾滋病毒感染者的流感相关全因死亡率更高（比率比3.9 ，95%置信区间0.5-29）¹³。

当感染流感时，孕妇及其胎儿面临不良妊娠结局的风险可能会增加。2017年的一项系统综述¹⁴和2019年的一项荟萃分析¹⁵ 表明，妊娠期流感导致住院风险增加7倍（比率比6.8 ，95%置信区间6-7.7） ，但住进重症监护室的风险较低（比率比0.6 ，95% 置信区间0.5-0.7）；与未怀孕个体相比， 死亡风险没有显著增加（比率比1 ，95%置信区间0.8-1.3） 。哮喘病、艾滋病毒感染、 糖尿病和肥胖等合并症的存在加剧了妊娠期严重感染的风险¹⁶ 。一项涉及200多万参与者的组群研究系统综述表明，妊娠期感 染流感增加了死产的风险（风险比3.62 ，95%置信区间1.60-8.20），但对早产（风险比1.17 ，95%置信区间0.95-1.45）、胎儿死 亡（风险比0.93 ，95%置信区间0.73-1.18） 、胎龄小（风险比1.10 ，95%置信区间0.98-1.24）或低出生体重（风险比1.88 ，95% 置信区间0.46-7.66）的新生儿比例没有显著影响¹⁷。

卫生工作者感染流感的风险增加。 在2009年大流行期间对感染甲型H1N1流感的职业风险的荟萃分析中发现，卫生工作者 的风险明显高于普通人群或其它部门的专业人员¹⁸ 。卫生工作者可能会进一步将流感传播给弱势人群¹⁹。

儿童研究（主要在高收入国家）数据表明，2017年流感相关下呼吸道感染发作次数最多的是10岁以下儿童， 而死亡率最高 的是老年人¹² 。2018年，在全球5岁以下儿童中，估计有1.095亿次流感病毒发作（不确定性范围63.1—190.6） 。流感病毒导致的 5岁以下儿童急性下呼吸道感染病例占7% ，急性下呼吸道感染住院病例占5% ，急性下呼吸道感染死亡病例占4%²⁰ 。一项关于 撒哈拉以南非洲30年来季节性流感流行病学的系统综述发现，平均而言，流感患者占所有门诊患者的约10%（范围1-25%） ， 占儿童急性呼吸道感染住院病例的约6.5%（范围0.6-15.6%）²¹ 。在一项关于18岁以下儿童流感负担的全球系统分析中， 流感与 10%的呼吸道疾病住院治疗有关。发展中国家的流感相关住院率比工业化国家高3倍多（每年每100 000名儿童中有150人和每10 0 000名儿童中有48人）²²。

免疫接种对疾病流行病学的影响

免疫接种是预防流感的一项重要战略，尤其是预防老年人、基础疾病患者和孕妇患重症。婴儿在出生后的前6-9个月可能 会通过母亲获得被动免疫保护²³。

虽然支持卫生工作者接种流感疫苗的证据质量各不相同，但大多数研究表明，接种流感疫苗对卫生工作者、其患者和卫生系统都有好处²⁴。

儿童接种疫苗可以减少患流感或流感样疾病的人数²⁵ ，并可以减少社区传播，包括向弱势群体的传播。来自高收入和中等 收入国家的研究数据表明，对社区传播产生影响最大的是儿童疫苗接种， 尤其是学龄儿童疫苗接种^{26, 27}。

其它预防和控制干预措施

预防和控制流感的其它措施包括治疗、公共卫生和社会措施（如手卫生、呼吸礼仪、戴口罩、保持身体距离和隔离）²⁸。 为控制COVID-19大流行而采取的公共卫生和社会措施使得2020年和2021年全球流感活动显著减少^{29, 30}。

病原体

流感病毒属于正粘液病毒科，其特征是具有分节段的单链核糖核酸（RNA）基因组。根据主要的抗原性差异，流感病毒被 分为4种不同的类型： 甲型、乙型、丙型和丁型。对人类影响最大的两种流感病毒是能感染一系列哺乳类和禽类物种的甲型流 感和乙型流感。

所有流感病毒都会经历抗原漂移，这涉及通过血凝素和神经氨酸酶分子上主要抗原位点的氨基酸序列变化而累积的微小抗 原变化。随着这些变化的积累，新变异株不太可能被因感染先前流行的毒株（或接种疫苗）而产生的抗体中和。因此，需要新 疫苗预防新毒株并每年进行免疫接种。通常， 在特定的流感季节， 只有1种或2种甲型流感病毒亚型在人群中传播。对于乙型流 感病毒， Victoria和Yamagata这两种抗原性不同的谱系与季节性流感疫苗的配方相关。与可引起季节性流感和大流行性流感的 甲型流感病毒不同，乙型流感病毒只会引起季节性流感。一般来说，在某特定国家或区域，任何时候都只有1种或2种流感病毒 株在传播。然而， 在任何一个季节，不同的甲型病毒亚型（H1 、H3）和乙型病毒谱系可能在不同的地理区域成为主流。

甲型流感病毒也可以经历快速的抗原变化，这一过程被称为抗原转变。这种机制被认为是共同感染同一宿主（例如猪或 鸟，也有可能是人）的不同甲型流感病毒株之间的遗传信息交换。这增加了流感病毒导致大流行出现的风险3。

疾病

流感的潜伏期为1至4天，平均为2天。在婴幼儿中，病毒排放期通常在出现症状前不久开始，并可能持续到发展成临床疾 病的第二周，而在成人中， 病毒排放期可能仅持续几天。

流感可能没有症状，也可能导致从程度轻微到致命的疾病。症状包括以下任何或所有症状：发热、咳嗽、 咽痛、流涕、头 痛、 中耳炎、鼻窦炎、肌肉和关节痛以及严重不适。 发热和身体疼痛可能持续3-5天，咳嗽可能持续2周或更长时间。在儿童 中，严重疾病的迹象包括呼吸暂停、呼吸急促、呼吸困难、紫绀、喂养困难、脱水、意识改变和极度易怒。可能的严重并发症 包括肺炎、心肌炎、脑炎或肌炎和横纹肌溶解症、败血症和多器官衰竭。通常由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或金黄色葡萄球菌 引起的继发性细菌性肺炎可能是流感所致疾病的并发症。3此外，在发展成流感疾病后的几周内， 中风和心肌梗死的风险会增 加31, 32 。

诊断

确认是否感染流感需要诊断检测，因为流感症状无法与其它几种感染性因子引起的症状区分开来。流感的诊断测试包括病 毒培养、快速抗原检测（例如“现场即时诊断”检测） 、数字免疫测定、逆转录聚合酶链反应和快速核酸扩增检测。近年来， 使用快速抗原检测和核酸扩增检测的流感病毒现场即时诊断检测变得可行。抗原检测的结果周转时间为10至15分钟，特异性大 于90%，灵敏度为40–80%；快速逆转录聚合酶链反应检测的结果周转时间为15-90分钟，特异性>95%，灵敏度>95% 。逆转录 聚合酶链反应仍然是诊断流感的“黄金标准 ”⁷。

治疗和接触后预防

有3类用于治疗流感的抗病毒药物：(i)跨膜离子通道（M2蛋白）抑制剂（金刚烷胺、金刚乙胺） ；(ii)神经氨酸酶抑制剂 （奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉那米韦） ； 以及(iii)干扰病毒RNA转录并阻断病毒复制的cap-依赖型核酸内切酶抑制剂 （巴洛沙韦） 。对于疑似或确诊感染流感病毒者或有患重症风险者，世卫组织建议尽快服用奥司他韦作为一线治疗药物。奥司 他韦的使用广泛，积累的安全数据涵盖对幼儿和孕妇的治疗⁷。

流感疫苗

季节性流感灭活和减毒活疫苗有三价和四价两种剂型³³ 。三价剂型针对2种甲型流感病毒亚型（H1和H3）和1种乙型流感病 毒（Yamagata或Victoria谱系），而四价剂型针对2种甲型流感病毒和2种乙型流感病毒（每个谱系各1种）。

经注册的流感病毒疫苗目前使用基于胚胎、细胞或重组的方法生产；某些人群可使用佐剂剂型和高剂量剂型。灭活的胚 胎疫苗仍然是最常用的。基于胚胎和基于细胞的方法使用的是在胚胎或细胞培养物中产生的候选疫苗病毒，而基于重组的 方法使用的是纯化流感抗原，即使用重组脱氧核糖核酸（DNA）技术产生的血凝素。世卫组织发布了确保流感疫苗质量、 安全性和有效性的建议^34, 35 ，以协助制造商进行开发和生产。国际标准材料可用于流感疫苗的质量控制³⁶。

正在开展工作，开发新型流感通用疫苗，并探索基于核酸（DNA和信使RNA（mRNA） ）的疫苗技术和病毒载体疫苗技 术。

灭活疫苗

基于细胞和胚胎的疫苗很少使用灭活的完整病毒体， 因为不良反应率高，尤其是在儿童中。含有从完整病毒体中纯化的H A和NA抗原的裂解疫苗和亚单位疫苗已被广泛使用。目前用于年龄≥3岁个体的四价和三价灭活流感疫苗剂型每剂含有每种HA 亚型各15微克；对于6-36个月的儿童， HA浓度为每剂7.5微克或15微克。

灭活流感疫苗装于单剂量瓶和多剂量瓶以及预充式注射器；后者含有少量防腐剂。各种流感疫苗中可能残存微量的胚胎抗 原、甲醛或抗生素，但这些都是安全的。国家当局对不同年龄组的建议各不相同，但一般来说，对于第一次接种流感疫苗的儿 童，在当季向其注射2剂半剂疫苗， 而对于以前接种过疫苗的人，向其注射1剂疫苗。

高剂量灭活疫苗

自2019年以来，开发了每株含60微克HA的高剂量灭活疫苗。这种疫苗有四价流感疫苗剂型，主要用于65岁或以上人群³⁷。

佐剂疫苗

已知添加佐剂可改善免疫反应，特别是在免疫功能降低的人群中，并可能节省剂量。截至2022年，4种佐剂已获准用于人 类流感疫苗：明矾盐、AF03（角鲨烯基乳液）、AS03  (α-生育酚、角鲨烯和聚山梨醇酯80的水包油乳液）和MF59（角鲨烯水 包油乳液） 。在一些国家， 以MF59作为佐剂的四价流感疫苗和三价流感疫苗制剂获准用于老年人 (≥65岁）；一些国家还批准 在幼儿中使用佐剂疫苗³⁸。

减毒活疫苗

自1987年以来，俄罗斯联邦一直常规使用减毒活流感疫苗。2003年，基于一种不同的甲型流感病毒亚型减毒供体株的三价 减毒活流感疫苗在美国获得批准，可供2-49岁健康个体经鼻使用。这种减毒活流感疫苗在2012年被改为四价剂型，目前已在美 国（2-49岁）、加拿大（2-59岁）、欧洲联盟和联合王国（2-17岁）获准使用。自2013年以来，它一直是联合王国儿童免疫规 划的一部分。最近，俄罗斯减毒活流感疫苗已在印度（由世卫组织进行预认证）和中国获得批准并进行生产，从而为其在低收 入和中等收入国家的使用提供了可能。减毒活流感疫苗在胚胎中生产，并通过向鼻内喷射带有可复制活病毒的单剂量进行接 种。在这些疫苗中，靶病毒的HA和NA通过使用传统的连续胚胎传代方法（靶毒株和供体株一起）或通过使用反向遗传操作技 术得到重配。这两种方法都能产生可表达靶毒株HA和NA （或至少靶毒株的HA）的减毒、冷适应和对温度敏感的原种病毒。

重组疫苗

重组疫苗于2013年作为（三价）重组血凝素（rHA）疫苗首次注册使用。血凝素是使用杆状病毒表达系统在昆虫细胞培养 物中产生的，不含防腐剂或胚胎蛋白。 由于制造过程不依赖于选择在胚胎中生长的疫苗病毒， 所以避免了会降低疫苗有效性的 胚胎适应性突变。四价剂型可用，并且同三价疫苗一样，具有可接受的效力和安全性。每株含45克血凝素的重组疫苗已注册用 于18岁以上人群，尽管这些疫苗并未广泛使用。

疫苗接种和储存

流感疫苗应保存在2°C至8 °C。应避免光照。 务必避免冷冻。将用于肌肉注射的流感疫苗注射到三角肌（对于大于1岁的接 种者）或大腿前外侧（对于6-12月龄的接种者） 。减毒活流感疫苗经鼻接种。一些制造商建议只接种一剂减毒活流感疫苗。单 剂疫苗适用于年龄≥9岁的儿童和健康成人。关于各种疫苗剂量表的更多信息可在世卫组织网站39 以及特定制造商和国家监管机 构的网站上查阅。

保护的相关因素

对流感感染的免疫反应包括细胞反应和体液反应。可能有多种保护机制， 并且这些机制因疫苗类型和配方、 接种者年龄和 基础疾病而有所差异。没有确定的保护相关因素。血凝抑制滴度与预防经实验室确认的流感没有直接关系。然而，血凝抑制滴 度≥40被监管机构视为一种替代性保护， 目的是推动在季节性流感疫苗株方面的变化获得年度批准。已经制定了新的指南， 鼓励对各种免疫反应参数进行研究， 以确定新型疫苗的有效性⁴⁰ 。因此， 目前在开发新型季节性流感疫苗时，应生成其在预防 有临床表现的流感方面的数据，而不是生成关于免疫滴度的数据。

流感疫苗在不同人群中的效力和有效性

一般来说，流感疫苗在不同季节和不同人群中的效力和有效性存在相当大的差异。可能存在许多混杂因素， 包括老年人的 免疫衰老、研究设计的变化以及季节或疫苗之间的差异，包括菌株错配或胚胎适应性。直接比较不同疫苗的有效性点估计值可 能无效，除非在同一时期使用可比方案对产品进行评价。

健康成人

对成人灭活流感疫苗的研究普遍表明，这些疫苗具有效力和有效性，尽管报告的效果估计值因季节而异，并受疫苗与当前 正在流行的流感病毒株匹配程度的影响。在随机对照试验中，三价流感疫苗制剂在12个季节中对预防18-65岁成人患临床疾病 的综合效力为59%（95%置信区间：51-67%）⁴¹ 。一项荟萃分析显示了一系列疫苗有效性估计值：对于2009年之前的季节性甲 型H1N1流感， 疫苗有效性为77%（95%置信区间 11-94%）；单价甲型H1N1 pdm09流感疫苗的有效性为76%（95%置信区间 56 -87%）；对甲型H1N1 pdm09病毒的有效性为65%（95%置信区间60-68%）；对甲型H3N2病毒的有效性为38%（95%置信区间 31-44%） ；对乙型流感的有效性为63%（95%置信区间 66-69%）⁴² 。在从未接种疫苗者中，灭活流感疫苗使经实验室确认的 流感风险从2.3%降低至0.9% （风险比0.41 ，95%置信区间 0.36-0.47）⁴³。

一项在18-49岁成年人中比较基于细胞的三价流感疫苗与安慰剂的系统综述发现，疫苗对经实验室确认的流感的总体效力 为：对任何流感亚型为70%（95%置信区间61-77%） ，对甲型H3N2流感为72%（95%置信区间39-87%） ，对乙型流感为52% （95%置信区间30-68%）。与未接种疫苗相比，疫苗有效性的数据有限并具有异质性⁴⁴。

最近对细胞培养流感疫苗与基于胚胎的流感疫苗在预防经实验室确认的流感相关结局方面的调整后相对疫苗有效性进行了 系统综述和荟萃分析，结果发现有适当证据表明细胞培养流感疫苗在匹配度良好的甲型H3N2流行季节具有显著优势⁴⁵。

Cox等人审查了三价血凝素蛋白疫苗的5项临床研究的免疫原性、效力和安全性数据，该疫苗的血凝素抗原含量高于标准 的灭活流感疫苗。疫苗对预防所有分离出的病毒株所致疾病的效力为45%（95%置信区间24-60%）⁴⁶。

对8项关于在健康成人中使用减毒活流感疫苗的研究进行的2018年Cochrane综述报告了减毒活流感疫苗对经实验室确认的流感 效力的总体估计值为53%（95%置信区间 38-65%）⁴³。

老年人

许多观察性研究表明， 在年龄≥65岁的个体中，疫苗有效性普遍较低。研究一致表明，在≥65岁的人群中，疫苗对甲型H3N 2病毒的效力低于对甲型H1N1 pdm09病毒和乙型病毒的效力^{47, 48}。

一项评估流感疫苗在老年人中使用情况的2018年Cochrane综述得出结论，从绝对值角度考虑，无论环境、结果、人群和研 究设计如何，三价流感疫苗在该群体中的有效性都适中。该综述发现，灭活流感疫苗在65岁及以上人群中的有效性为58%（9 5%置信区间34-73%）⁴⁹。

一项回顾性组群研究表明，重组疫苗仅比基于胚胎的四价流感疫苗略微有效，基于细胞的四价流感疫苗并不比基于胚胎的 四价流感疫苗明显有效50 。然而，一项综述发现，在年龄≥65岁的人群中，接种基于细胞疫苗的人与接种基于胚胎疫苗的人相 比，因流感而住院的可能性要低10%⁵¹。

在老年人中，对于经实验室确认的流感样疾病（疫苗有效性=24% ，95%置信区间10-36%）、呼吸相关住院（疫苗有效性= 13% ，95%置信区间2-22%）和肺炎相关住院（疫苗有效性=21% ，95%置信区间5-73%） ，高剂量疫苗比标准剂量疫苗有更高 的防护效力。在所有流感季节，佐剂流感疫苗在该群体中比未接种疫苗更有效（疫苗有效性=45% ，95%置信区间23-61）⁵²。

儿童

尽管有比较含佐剂和不含佐剂（MF-59或AS03）的灭活流感疫苗的数据以及比较灭活流感疫苗和减毒活流感疫苗的数据， 但针对儿童（6个月至17岁） 的随机对照试验很少。这些试验报告的疫苗效力通常在45-91%范围内³。  比较有佐剂和无佐剂灭 活流感疫苗的研究通常发现，有佐剂的疫苗具有更高的效力⁵³ 。一项2018年Cochrane综述报告了2剂灭活流感疫苗对预防2岁以 上健康儿童患流感的综合效力为64%（风险比0.4 ，95%置信区间0.3-0.5） 。25基于细胞的四价流感疫苗已获准用于6个月及以 上的儿童， 并且经证明其效力不弱于目前获准的三价流感疫苗。对于6个月以下的婴儿，接种疫苗提供的保护有限。一项针对2-17岁儿童的基于细胞的四价流感疫苗随机对照试验报告称，该疫苗对经实验室确认的流感的效力为55%（95%置信区间 46-6 2%），对在抗原上相匹配的毒株的效力为64%（95%置信区间 54-72%）⁵⁴。

一项在低收入和中等收入国家针对季节性和大流行性甲型H1N1流感减毒活疫苗的荟萃分析报告称，1年后疫苗对经实验室 确认的流感的效力为72%（95%置信区间 65-77%），2年后为81%（95%置信区间69-89%），并且第二年无需再次接种⁵⁵ 。在2-17岁儿童中对灭活流感疫苗和减毒活流感疫苗进行比较的研究普遍发现， 减毒活流感疫苗更有效⁵⁶。

一项2018年Cochrane综述得出结论，与安慰剂或无干扰相比， 减毒活流感疫苗可能降低3-16岁儿童感染流感的风险， 疫苗 总体效力达78% （风险比0.2 ，95%置信区间 0.1-0.4）²⁵。

孕妇

接种流感疫苗可有效防止孕妇感染，并能通过母体抗体的转移防止其后代感染⁵⁷。

在低收入国家进行的3项随机临床试验（风险比0.5 ，95%置信区间0.3-0.7）和2项病例对照研究（比率比0.4 ，95%置信区间 0.2-0.6）的汇总估计值显示， 季节性流感疫苗可以防止孕妇感染经实验室确认的流感⁵⁸。

合并症和基础疾病患者

系统回顾了在各种疾病患者（包括艾滋病毒感染者、患有癌症的免疫受抑制的成年人、哮喘、心血管疾病、糖尿病、慢性 阻塞性肺病或囊性纤维化患者以及接受化疗的患癌儿童）中使用流感疫苗的情况³ 。最近的证据表明，所有这些群体都受益于 流感疫苗接种，因为这减少了并发症，从而使住院人数减少^59, 60 。数据还表明，含佐剂的流感疫苗对艾滋病毒感染者具有保护作 用⁶¹ 。2021年的一项综述显示，高剂量流感疫苗在艾滋病毒感染者和其他免疫功能低下的患者中产生了强烈的免疫原性反应⁶² 。 在患癌儿童中， 三价流感疫苗对甲型流感病毒株的免疫反应比减毒活流感疫苗更强63 。然而， 没有观察到灭活流感疫苗和减毒 活流感疫苗对乙型流感病毒的免疫反应有任何差异。在接受化疗和抗病毒药物的成人中，流感疫苗在预防流感相关并发症方面 是安全有效的⁶⁴ 。不建议免疫功能低下者使用减毒活流感疫苗。

保护期和重复接种疫苗

为了确保疫苗对北半球和南半球流行毒株的有效性达到最佳程度，流感疫苗的抗原成分每年修订两次，并根据世卫组织全 球流感监测和应对系统所获得的正在传播的流感病毒抗原特征进行调整⁶⁵。

总的来说，与仅在当季接种疫苗者相比，疫苗对在当季和上一季接种者的有效性较低⁶⁶ 。对于甲型H1N1pdm09 ，疫苗对仅 在当季接种疫苗者的总体综合有效性为58%（95%置信区间 48-66%），对在当季和上一季接种疫苗者的有效性为53%（95%置 信区间 44-60%），对仅在上一季接种疫苗者的有效性为33%（95%置信区间21-43%） 。疫苗对前两个接种群体的有效性估计 值之差 (ΔVE）为-9%（95%置信区间 -16至-1%） 。对于甲型H3N2 ，疫苗对仅在当季接种群体的综合有效性为37%（95%置 信区间 29-45%），对在当季和上一季接种群体的综合有效性为20%（95%置信区间 12-27%）(ΔVE =-18% ，95%置信区间-2 5至-11%），对仅在上一季接种群体的综合有效性为8%（95%置信区间：-4%至18%） 。对于乙型流感，相应的综合疫苗有效 性为54%（95%置信区间：49-59%）（仅当季）、47%（95%置信区间： 41-53%）（当季和上一季）(ΔVE =-7% ，95%置信 区间：-14-0%）和22%（95%置信区间： 13-30%）（仅上一季）⁶⁶。

在当季和上一季接种疫苗比不接种疫苗或仅在上一季接种疫苗提供了更好的保护。当季和上一季接种疫苗提供的保护程度 每年都不同，反映了正在传播的流感病毒及其与疫苗制剂的抗原相似性的变化。

疫苗安全性

灭活疫苗

灭活流感疫苗具有极佳的安全性，包括基础疾病患者和孕妇在内的所有年龄的接种者都能很好地耐受^25, 43, 49 。轻度不良反 应常见但有自限性， 持续时间不超过1至2天。在成人和年龄较大的儿童中， 注射部位的轻微疼痛很常见（60-80%的接种 者）；全身症状包括低热（2-10%）、不适、头痛、肌痛和疲劳。与疫苗接种无关的热性惊厥在2-5%的6-60个月的儿童中发 生，当流感疫苗与肺炎球菌结合疫苗或百白破疫苗同时接种时，这种情况似乎更常见³ 。然而，这一发现在不同的研究中并不 一致。

一项系统综述确定了大量证据，证实了严重不良事件是罕见的。接种四价流感疫苗、减毒活流感疫苗和安慰剂的儿童或成 人的严重不良事件发生率没有差异。

许可后监测发现了在流感免疫接种后出现罕见的不良事件。 吉兰－巴雷综合征是一种外周神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾 病，每年的发病率为每百万成人中有10-20例⁶⁷ 。在1976年流感季后，首次发现吉兰－巴雷综合征和接种灭活流感疫苗之间的联 系，其归因率为每100 000名接种疫苗者中有1例吉兰－巴雷综合征。多个流感季的多项研究显示了不同的发病率；一些研究表 明，特异危险度为每100万接种疫苗者中有1-2例吉兰－巴雷综合征^68, 69, 70。数据表明，接种季节性流感疫苗后， 吉兰－巴雷综 合征的相对风险和特异危险度低于患流感相关疾病之后的相对风险和特异危险度⁷¹。

在2009年接种含AS03佐剂的大流行性甲型H1N1 pdm09流感疫苗期间，观察到接种疫苗者与未接种人群相比，发作性睡病 的风险增加^72, 73 。在接种其它含AS03的疫苗后，没有报告发作性睡病病例。几项研究的综合结果表明，AS03佐剂本身不会导 致该疾病。遗传易感性、环境触发因素、特定甲型H1N1抗原的分子模拟和佐剂AS03引起的旁观者免疫激活可能导致对下视丘 分泌素神经元出现自身免疫并发展成发作性睡病⁷⁴ 。世卫组织全球疫苗安全咨询委员会得出结论，提供的数据再次证明，除了 在几个欧洲国家使用的含AS03佐剂的甲型H1N1 pdm09流感疫苗外， 没有发现使用大流行性甲型H1N1 pdm09流感疫苗和发作 性睡病之间有其它实质性联系⁷⁵。

尽管有人担心基于胚胎的灭活流感疫苗可能会在对鸡蛋过敏的人群中引发过敏反应，但这种反应尚未被记录在案。 接种灭活 流感疫苗后的过敏反应发生率在每百万剂有0.2-1.5例的预期范围内，对鸡蛋过敏者发生过敏反应的可能性并不比其他人高^{76, 77}。

在一些国家，许可后监测发现了与季节性流感疫苗生产过程有关的罕见不良事件。加拿大的观察性研究发现，与三价流感 疫苗相关的眼相关呼吸综合征（ORS）风险增加。这种综合征的特点是出现双眼红眼、眼睑水肿和呼吸道症状，在接种疫苗后 24小时内发病并迅速消退。在加拿大，96%的眼相关呼吸综合征病例与1种疫苗(Fluviral S/F Shire Biologics)有关，并被认为是 由疫苗中存在的大量未裂解病毒颗粒聚集引起的78 。在2010-2011年流感季，热性惊厥率增加（每1000剂中有9例热性惊厥）与2 010年澳大利亚和美国CSL生物制药公司生产的南半球三价灭活流感疫苗有关。疫苗的反应原性与细胞因子炎症反应增强有 关，这种炎症反应是由乙型流感病毒不充分裂解后残留的疫苗脂质体和RNA片段引起的，在较小程度上与甲型H1N1流感病毒 成分有关，因为在疫苗生产中使用了较低浓度的去污剂裂解剂。随后对流程进行了调整，以解决这一问题。

对疫苗在高危人群（如艾滋病毒感染者、免疫受抑制患者和慢性基础疾病患者）中的安全性研究有限。然而，许可后监测 没有发现这些群体中出现的不良事件频率或类型有任何差异，也没有发现造成这种差异的任何生物学上的合理原因。

在过去50年中，孕妇一直接种灭活流感疫苗⁷⁹。针对孕妇的临床试验和观察性研究，包括针对胎儿死亡、自然流产和先天 性畸形的研究，未发现任何证据表明对孕妇或其新生儿造成任何与灭活流感疫苗相关的不利影响⁸⁰。

高剂量疫苗、基于细胞的疫苗、佐剂疫苗和重组疫苗

这些疫苗的安全性与传统灭活疫苗相当，并且反应原性略高³⁷。

减毒活流感疫苗

减毒活流感疫苗通常在健康儿童和成人中具有良好的耐受性（尽管研究显示疫苗在成人中效力不佳） 。出现的症状包括自 限性轻度鼻塞或流涕、咽痛和低热。不到1%的减毒活流感疫苗接种者出现高热。在哮喘、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等各 种慢性疾病患者中也对减毒活流感疫苗进行了研究。 疫苗似乎与这些疾病的恶化或其它不良事件无关。在孟加拉国，与安慰剂 组相比，有哮喘或哮鸣治疗或住院史的2岁以上幼儿在接种减毒活流感疫苗后的喘息风险没有增加。在联合王国， 向患有哮喘 和高风险疾病的儿童和青少年接种减毒活流感疫苗没有造成新的安全性问题⁸¹ 。但是，在一些高收入国家^82, 83 ，不建议患有以 下疾病的儿童和青少年接种减毒活流感疫苗： 严重哮喘或近期喘鸣、肺部或心血管系统慢性疾病、长期接受阿司匹林治疗的患 者、免疫功能低下的患者、有吉兰－巴雷综合征病史的患者或孕妇。具体的禁忌症和注意事项因不同的司法管辖区而异。

在经鼻接种后，儿童平均会在7-8天（1-21天范围内） 内排放减毒活流感疫苗病毒。将疫苗病毒传播给未免疫人群似乎很 少见，也没有公共卫生意义。

同时接种

尽管婴儿更有可能出现热性惊厥，但灭活流感疫苗似乎并不妨碍同时接种儿童常规免疫规划中的疫苗。此外， 灭活流感疫 苗似乎不会干扰同时接种目前的COVID-19疫苗⁸⁴ 。减毒活流感疫苗不会干扰在就诊时同时接种的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗或 水痘疫苗的免疫反应⁸⁵。

季节性流感疫苗接种的成本效益

在过去20年中， 发布了大量关于流感疫苗和疫苗接种规划的经济评价，包括成本收益、成本效益和成本效用分析。这些评 价主要在高收入国家进行， 少数在阿根廷、巴西、中国、墨西哥、南非和泰国等中等偏上收入国家进行³。

综述发现，流感疫苗要么节约成本，要么具有可接受的成本效益比^86, 87。

从社会和雇主的角度来看，接种流感疫苗对卫生工作者和老年人而言可能具有成本效益⁸⁸ ，特别是在高收入国家。然而， 来自低收入和中等收入国家的证据有限⁸⁹ 。怀孕期间接种流感疫苗已被证明具有成本效益³。

世卫组织立场和建议

流感在世界范围内具有相当高的死亡率和发病率，是一个造成重大社会经济影响的公共卫生问题。流感预防和控制规划可 提供一揽子全面干预措施，包括疫苗、治疗和公共卫生及社会措施。在全球范围内提供的用于控制季节性流感的疫苗是安全有 效的，并有可能预防高发病率和高死亡率。

《2019-2030年全球流感战略》强调了季节性流感疫苗接种在预防和降低流感发病率和死亡率以及加强大流行性流感防范 和应对能力方面的重要性⁹⁰ 。《2030年免疫议程》强调，包括老年人和弱势群体在内的所有人在整个生命过程中都受益于建议 的免疫接种，包括季节性流感疫苗， 而且免疫接种应与其它基本卫生服务有效整合⁹¹。

世卫组织建议所有国家都应考虑实施季节性流感免疫规划。事实证明，制定强有力的流感免疫规划有利于应对流感大流 行。可以利用COVID-19疫苗接种规划向老年人等某些目标群体提供流感疫苗接种。

虽然许多国家可能需要依靠区域数据来评估流行病学情况，但各国关于使用流感疫苗的决定应考虑到国家免疫覆盖率目 标、提供服务的能力和资源可用性。就流感疫苗接种的目标群体而言，各国的决策尤为重要。

目标群体的选择

流感疫苗接种的主要目的是保护高危人群免患流感相关重症和死亡。换言之，流感在世界范围内造成相当高的发病率，甚 至在这些风险群体之外。此外，卫生工作者和儿童等某些人群接种疫苗可能除了有利于个人保护以外，还有利于保护卫生系统 和减少传播等。

对于考虑启动或扩大季节性流感疫苗接种规划的国家，世卫组织建议应考虑对以下目标人群进行疫苗接种（不按优先顺序排 列）：卫生工作者、 并发症和基础疾病患者、老年人⁹²和孕妇⁹³ 。根据国家疾病目标、能力和资源、流行病学、国家政策和优先 事项以及疾病负担，各国可能会考虑对儿童等其他（亚）人群进行疫苗接种⁹³。

需要考虑接种疫苗的其他人群包括生活在监狱、难民营和集体之家等集体环境中的重症流感高风险人群。

规划应特别关注疫苗公平性，考虑到弱势群体和疾病负担高的土著居民。

各国可根据当地情况和规划的可行性优先考虑这些群体。

选择疫苗

在资源有限的情况下，世卫组织建议各国应致力于实现季节性流感疫苗对人群的最大影响； 最公平的做法可能是使用可以 更广泛获得的传统、更廉价的流感疫苗（如三价灭活流感疫苗） 。其它疫苗（如高剂量流感疫苗或佐剂流感疫苗）对某些人群 有一些益处，但这些疫苗的使用可能导致可供其他人群使用的疫苗减少。

产品特定的注意事项

多种疫苗产品和制剂是有效和安全的，并获准用于特定人群。效力和有效性因疫苗类型以及疫苗与正在传播的毒株的抗原 相似性而异。

目前不建议2岁以下的儿童和包括老年人与合并症患者在内的成年人使用减毒活流感疫苗，因为疫苗在这些年龄组中的有 效性尚未得到一致证实。由于减毒活流感疫苗是一种活病毒疫苗， 关于向孕妇接种以及母亲和胎儿相关风险的数据有限， 所以 也不建议在怀孕期间使用减毒活流感疫苗。

高剂量疫苗和佐剂疫苗可用于老年人， 前提是这些疫苗可以提供并便于获得，而且能提供更好的保护。

卫生工作者

目前所有可用的灭活或重组季节性流感疫苗均已证明比不接种疫苗有益，因此不妨考虑为卫生工作者接种疫苗。 合并症和基础疾病患者

目前所有已获授权并适合人群年龄的现有季节性流感疫苗均已证明比不接种疫苗有益，因此应考虑为这些人接种疫苗。 老年人

现有传统流感疫苗对老年人的效果不如年轻人。尽管如此，疫苗接种是目前可用于防止老年人因流感发病和死亡的最有效 的公共卫生工具之一。因此建议老年人每年接种流感疫苗。

目前所有可用的灭活和重组季节性流感疫苗均已证明比不接种疫苗有益，因此应考虑为老年人接种。

尽管数据有限，但高剂量、重组和佐剂疫苗已证明对有症状疾病具有更高的效力或有效性， 与标准灭活疫苗相比，老年人 的反应原性略有增加。如果这些疫苗是各国能够获取和负担得起的，那么只要其使用不损害向其他目标群体接种流感疫苗的能 力，就应当建议使用这些疫苗。为生活在集体环境中的老年人提供这些产品可以为这一特别脆弱的群体提供额外保护。

孕妇

流感疫苗在预防孕妇感染、孕期合并症和婴儿出生后头几个月感染流感方面是安全有效的。可以使用任何目前已有的经批 准适合年龄的灭活或重组季节性流感疫苗，因为事实已证明接种比不接种有益。

疫苗接种可以在怀孕的任何阶段进行，最好是在流感季节开始之前。母亲和胎儿感染流感病毒的风险高于与接种灭活流感 疫苗相关的风险，因为灭活流感疫苗具有良好的安全记录。

儿童

流感疫苗对6个月及以上的儿童是安全有效的。 6个月以下的儿童可以通过母亲在怀孕期间的免疫接种得到保护。儿童可接 种经授权用于该年龄组的灭活流感疫苗（6个月及以上）或减毒活流感疫苗（2岁及以上） 。在当季接种疫苗比不接种有益。

接种和剂量

世卫组织建议在流感季节开始前进行年度季节性流感疫苗接种。对于经历过多次流感活动高峰或全年流感活动的热带和亚 热带地区国家，世卫组织建议在流感活动增加的主要时期开始之前接种季节性流感疫苗。 在确定疫苗接种期时应考虑病毒传播 情况和预期的疾病高峰。应利用世卫组织最新的流感病毒疫苗相关建议，通过地方监测信息来评估国家和国家以下各级的季节 模式，并为关于季节性流感疫苗接种规划时间安排的循证决策提供依据，而不受国家所处半球的影响。

除了以鼻腔喷雾形式接种的减毒活流感疫苗，季节性流感疫苗都是可注射的。从未接种过疫苗的6个月至8岁儿童应接种2 剂疫苗，至少间隔4周。先前至少接种过一次疫苗的人随后应每年接种1剂，9岁或以上儿童和青少年以及健康成人也应如此。

禁忌症

在接种上一剂疫苗之后或对疫苗成分出现严重过敏反应（如严重过敏反应）者禁止接种季节性流感疫苗。已知对鸡蛋过敏 者可以接种基于鸡胚的流感疫苗，条件是他们在适当的医疗护理环境中接受至少15分钟的观察。

在接种时处于哮喘急性发作期的儿童以及患有严重哮喘或高度免疫缺陷的儿童禁用减毒活流感疫苗；这些儿童应接种灭活 疫苗。

关于三价流感疫苗和四价流感疫苗的一般性建议

涵盖两种乙型流感病毒谱系的四价流感疫苗越来越普遍。因此， 国家流感疫苗接种建议不应限于三价流感疫苗。在乙型流 感病毒高度传播的流感季节， 四价流感疫苗可能会比三价流感疫苗提供更大的保护。然而，这取决于三价流感疫苗中的乙型流 感病毒谱系和正在传播的乙型流感病毒之间的匹配度， 以及对乙型流感病毒谱系之间的交叉毒株的防护水平。各国应建立符合 具体情况的决策过程， 同时考虑到国家疾病情况、经济负担数据和不同产品的可用性， 以便确定从三价流感疫苗转向四价流感 疫苗的潜在健康收益是否大于成本。

同时接种

尽管缺乏关于流感疫苗产品与其它常规疫苗的所有可能组合的免疫原性、有效性和安全性的全面数据，但考虑到免疫规 划，同时接种是可以接受的。

世卫组织认为，鉴于已知感染流感病毒或SARS-CoV-2的成年人患重症的风险很大， 同时接种季节性灭活流感疫苗和任何 剂次的COVID-19疫苗合用是可以接受的，并可能提高免疫规划效率。

如有必要，在就诊时所有活病毒疫苗（麻疹、腮腺炎和风疹疫苗、水痘疫苗、黄热病疫苗和口服伤寒疫苗） 均可与季节性 灭活流感疫苗同时接种。

世卫组织建议，当在就诊期间同时接种两种疫苗时，应在对侧肢体进行注射。

监测

世卫组织建议各国建立流感监测平台。这些对于监测和宣传引入季节性流感疫苗接种的影响至关重要。流感监测系统应涵 盖SARS-CoV-2和呼吸道合胞病毒等其它呼吸道病毒，为呼吸道疾病预防和控制工作提供信息。应进行疾病和经济负担研究以 及疫苗接种对风险群体的影响研究，特别是在低收入和中等收入国家。各国应进一步考虑监测疫苗接种率和季节性疫苗的有效 性。

研究重点

应在以下领域开展更多研究。

疫苗开发和制造

•    开发经改进的新型通用流感疫苗，使之具有更广的保护范围和更长的保护期，并对重症更有效，如果需要每年接种疫苗，则缩短从病毒株选择到生产的时间， 同时明确确定保护相关因素。
•     低收入和中等收入国家现有流感疫苗制造商进行研发，包括向增强型和下一代流感疫苗技术过渡。
•     研究疫苗接种平台或进行演示，使在资源匮乏环境中的生产更容易、成本更低。

免疫学证据

•     研究在出生后最初几年接种不同疫苗如何影响免疫印记94和未来对流感的易感性，特别是对重症的易感性。疫苗在目标群体中的效力和有效性
•    在世卫组织建议接种的目标群体中针对严重终点（如住院）进行流感疫苗效力和有效性研究，尤其是在低收入和中等收入国家。这些研究应涵盖数年时间，并包括多种疫苗类型（如佐剂疫苗、高剂量疫苗）、不同平台（如基于细胞的疫 苗、重组疫苗、减毒活疫苗）和不同剂型（如三价疫苗和四价疫苗）。
•    研究儿童接种疫苗对疾病负担、预防流感传播和流感相关并发症（如中耳炎或社区获得性肺炎）发病率的有效性和影响，包括在低收入和中等收入国家。

疫苗影响模型

•     研究流感疫苗在世卫组织建议接种的目标群体中的影响和成本效益，尤其是在低收入和中等收入国家。

实施研究

•     研究在制定和实施国家流感疫苗接种政策方面的障碍、挑战和机遇。
•    开展研究以了解流感疫苗犹豫、对流感疫苗的接受、需求和接种的驱动因素，包括在世卫组织建议接种的目标群体中和低收入和中等收入国家。
•     研究热带地区流感的季节性，以确定流感预防和控制战略的优先次序。

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