Reducing Risk: MUC1 Vaccines, Tamoxifen, and Denosumab in Breast Cancer Prevention
预防方面的进步解决了高危患者和BRCA突变携带者的癌症风险。
随着新疗法和创新治疗方法的出现，预防仍然是癌症研究的重要组成部分。随着人乳头瘤病毒(HPV)疫苗等著名干预措施的批准，临床医生已经能够预防和治疗多种癌症，标志着肿瘤治疗的关键转变。在过去十年中，人乳头瘤病毒疫苗使宫颈癌死亡率下降了62%。1
针和癌细胞|图片来源:雷德乔-stock.adobe.com
在德克萨斯州圣安东尼奥举行的2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，专家们展示了乳腺癌(BC)预防的最新进展，呼吁关注疫苗的发展，他莫昔芬(SoltamoxMayne Pharma Group Limited)和RANK配体(RANKL)通路作为治疗靶点，预防BRCA1和BRCA2携带者的BC。他们的见解强调了继续推进预防策略作为综合BC护理和管理的基石的关键作用。2
疫苗作为预防性疗法已经被临床证明是安全和有效的，自其最初开发以来显著降低了癌症发病率。在20世纪80年代和90年代，癌症免疫学家在晚期疾病和有限治疗选择的患者中测试了治疗性癌症疫苗的功效。到2000年代和2010年代，研究人员将他们的重点转移到测试原发性肿瘤切除后最小残留疾病的疫苗，旨在通过产生强大的免疫反应来防止复发。然而，这种方法的效果有限。
“在20世纪80年代，癌症免疫学家的整个目标是识别免疫系统感兴趣的癌症分子，以便我们可以使用它们来产生疫苗，增强针对这些分子的免疫反应，并有望改变癌症患者的临床结果，延长生存期，无病生存期，甚至总生存期，”匹兹堡大学免疫学和外科学教授Olivera Finn博士说。
疫苗作为单一疗法在改变患者的临床结果方面没有表现出任何功效，在存活率或无病存活率方面没有显著改善。肿瘤微环境(TME)的高度免疫抑制性质是这些疗法缺乏成功背后的驱动因素。即使疫苗可以产生免疫反应，细胞也无法克服抑制性TME，因此对患者的临床益处很少。
“因此，这也导致了治疗性癌症疫苗的复兴，这些疫苗目前正在基于共享抗原或独特抗原、独特肿瘤突变或个性化抗原进行开发；不是作为单一疗法，而是与其他将击败免疫疗法的药物或其他改变肿瘤微环境的药物联合使用，”Finn说。“所以，如果你在这里看，就治疗而言，我们仍在开发治疗性疫苗，但现在结合了免疫检查点抑制剂或其他免疫调节分子，使这些疫苗发挥作用。”
根据芬恩的说法，该领域已经再次转移了对癌症疫苗的兴趣，而是专注于通过对癌症前期或高危个体进行疫苗接种来预防和拦截疾病。她强调了几个正在进行的试验，这些试验调查了基于抗原的疫苗预防和治疗结肠癌和BCs的有效性和安全性。
在随机、双盲、安慰剂对照的结肠癌预防试验(NCT02134925)中，新诊断的晚期腺瘤患者接种了MUC1抗原，这是一种在上皮细胞上发现的糖基化蛋白。在癌症和癌前转化期间，MUC1变得异常加工并呈现在细胞表面，使其成为癌症疫苗的有希望的靶抗原。3
“因此，这是一种一直存在的分子，但只有在恶性转化时才会出现，”芬恩解释道。”尽管它不是一种突变的分子，但它是一种非常好的肿瘤抗原.”
数据显示，接种MUC1抗原的新诊断晚期腺瘤患者中，47%的患者在3年时新发息肉减少38%，超过了该试验预定的主要终点，即3年时新发息肉减少25%。此外，该疫苗耐受性良好，无毒性报告。
MUC1疫苗也在芬恩研究所进行的BC试验中进行研究，他们的目的是评估患有导管原位癌的绝经后妇女的免疫激活和抑制机制。在试验中，患者将在接受手术前接受MUC1疫苗，目标是产生免疫反应以消除病变。
肿瘤微环境的概念|图片来源:just right-stock.adobe.com
在另一项BC试验中，宾夕法尼亚大学的研究人员正在评估实验性疫苗INO-5401单独使用或与INO-9012联合使用的安全性和有效性，随后对携带BRCA1或者BRCA2突变，有或没有先前的癌症。他们的目标是确定疫苗是否可以防止高危患者发生乳腺癌。
虽然像INO-5401这样的创新疫苗正在探索新的预防方法，但如主要临床试验所证明的那样，他莫西芬等成熟的治疗方法在BC预防中继续发挥着关键作用。他莫昔芬是一种激素疗法，在1992年具有里程碑意义的NSABP P-1试验中显示可降低高危女性乳腺癌的发病率。根据数据，在5年内，每天20 mg的剂量下，他莫昔芬将BC发病率降低了约50%。5
在TAM-01试验(NCT01357772)中，当治疗减少到每日5 mg，持续3年时，观察到更有利的结果。根据10年随访的数据，在治疗停止后的7年中，减少的剂量显著预防了非侵袭性BC的复发，并且没有长期不良事件。尽管它被证明是有效的，但现实世界的实施仍然有限。6
“所以，很明显，人们对此非常兴奋；但在接下来的几十年里，我们看到实施情况很差，”费恩伯格医学院大学外科肿瘤学教授Seema A. Khan说。“总的来说，尽管女性面临更高的风险，并且知道自己面临更高的风险，但她们的临床医生告诉她们，她们不想服用这种药物。”
尽管他莫昔芬在乳腺癌预防中显示出希望，特别是对于雌激素受体阳性患者，但对于针对乳腺癌携带者中侵袭性疾病的更有效干预仍存在显著未满足的需求BRCA1和BRCA2突变。沃尔特和伊莱扎·霍尔研究所癌症生物学和干细胞部门联合负责人杰夫·林德曼博士(临床科学家)介绍了他的团队的假设，即抑制RANK配体(RANKL)途径可能是一种有效的预防性治疗，其基础是发现BRCA1携带者正常乳腺组织中的RANK阳性管腔祖细胞异常具有高度增殖性，表现出DNA修复缺陷，并对孕酮信号有高反应，这表明靶向该途径可以降低癌症风险。
“许多研究小组已经证明了RANK信号通路在正常乳腺中作为孕酮信号启动者的重要性，”林德曼解释道。“例如，Cathrin Brisken的[医学博士，瑞士洛桑联邦理工学院生命科学副教授]小组显示了通过孕酮受体阳性细胞的旁分泌信号的巨大重要性，这种细胞可以产生[RANKL]并通过[RANKL]打开相邻的激素受体阴性细胞，其他旁分泌因子如Wnt和[原文如此]也参与其中。”
利用小鼠模型，林德曼的团队发现，通过基因删除或药理抑制，RANKL抑制可以延迟或阻止肿瘤的发生，从而启动了随机，双盲，安慰剂对照，多中心，国际，3期BRCA预防研究(NCT04711109)。该试验评估了具有种系的妇女的乳腺癌风险降低(浸润性或导管原位癌[DCIS])BRCA1突变用抑制RANKL的单克隆抗体denosumab(Prolia；Amgen)，与安慰剂相比。7
随着预防策略的不断发展，疫苗、激素疗法和靶向方法的整合为降低癌症发病率和改善患者预后带来了新的希望。这些进展强调了在预防研究中进一步研究的必要性，以解决护理方面的差距，特别是对高危人群。
参考
1.引入HPV疫苗后年轻女性宫颈癌死亡率直线下降。南卡罗来纳医科大学。2024年11月27日。2024年12月13日进入。https://web . musc . edu/about/news-center/2024/11/27/宫颈癌-年轻女性死亡-引入hpv疫苗后直线下降#:~:text = Their % 20 study % 2C % 20 published % 20 in % 20 JAMA，senior % 20 author % 20 a shish % 20 deshmukh % 2C % 20 ph.
2.降低风险和早期检测:乳腺癌预防的新方向。发表于:2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会。2024年12月13日。德克萨斯州圣安东尼奥
3.新诊断晚期结肠息肉患者的疫苗治疗。ClinicalTrials.gov识别号:NCT02134925。2024年9月19日更新。2024年12月13日进入。https://clinicaltrials.gov/study/NCT02134925
4.BRCA1/ 2突变携带者接种INO 5401疫苗。ClinicalTrials.gov识别号:NCT04367675。2024年10月10日更新。2024年12月13日进入。https://clinicaltrials.gov/study/NCT04367675
5.费希尔B，科斯坦蒂诺J，维克汉姆D，等。国家外科辅助乳腺，肠道项目研究者，他莫昔芬预防乳腺癌:国家外科辅助乳腺和肠道项目P-1研究报告。JNCI:美国国家癌症研究所杂志。1998年9月16日。doi:10.1093/jnci/90.18.1371
6.低剂量他莫昔芬在患有乳腺上皮内瘤变的妇女中的试验-长期随访(TAM-01)ClinicalTrials.gov识别号:NCT01357772。2023年7月17日更新。2024年12月13日进入。https://clinicaltrials.gov/study/NCT01357772
7.研究denosumab在具有BRCA1种系突变(BRCA-P)的女性中预防乳腺癌的作用。ClinicalTrials.gov识别号:NCT04711109。2024年10月26日更新。2024年12月13日进入。https://clinicaltrials.gov/study/NCT04711109